CN103037848A - 氟吡汀的可注射剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含氟吡汀的冻干物，该冻干物用于制备肠胃外施用的药物组合物的应用，制备肠胃外施用的含氟吡汀的药物组合物的方法，和制备含氟吡汀的冻干物的方法，以及使用冻干物制备的含氟吡汀的药物组合物。为此目的，提供包含活性成分生理学耐受的盐形式的氟吡汀并包含一种或多种环糊精或环糊精衍生物的冻干物，所述生理学耐受的盐形式的氟吡汀在水中的溶解度为至少2.5mg/ml，优选至少5mg/ml，特别优选至少10mg/ml，并且所述冻干物可用于制备肠胃外施用的药物组合物。
Description
本发明涉及含氟吡汀的冻干物，该冻干物用于制备肠胃外施用的药物组合物的应用，制备肠胃外施用的含氟吡汀的药物组合物的方法，和制备含氟吡汀的冻干物的方法，以及使用冻干物制备的含氟吡汀的药物组合物。
氟吡汀(Katadolon
；2-氨基-3-乙氧羰基氨基-6-(4-氟苄基氨基)-吡啶＝2-氨基-3-乙氧基羰基氨基-6-(对氟苄基氨基)-吡啶)是中枢作用的非阿片类镇痛剂。多年来，氟吡汀分别以其生理学耐受的盐被成功地用于治疗例如神经痛、由于关节变性疾病引起的疼痛、头痛和术后疼痛。根据DE 41 22 166 A1，氟吡汀也可以被用作治疗由于肌肉紧张引起的或由这样的肌肉紧张导致的疾病或疾病症状的药物。在DE 4327 516中，进一步描述了氟吡汀在治疗脑缺血和神经变性疾病中的应用。根据DE 195 41 405 A1知道了氟吡汀在预防和治疗伴有受损的造血细胞系统的疾病中的应用。此外，DE 100 48 969 A1描述了氟吡汀在治疗耳鸣中的应用。氟吡汀及其生理学可用盐的制备被描述在DE 1795 858 C2、DE 31 33 519 C2和DE 34 16 609 A1中。
氟吡汀主要是口服施用的。因此，DE 93 21 574 U1描述了例如含有氟吡汀马来酸盐作为活性成分的片剂、颗粒剂或丸剂形式的药物制剂。根据DE 43 19 649 A1知道了具有受控释放的活性成分的含氟吡汀的固体口服剂型。
由于氟吡汀的良好的镇痛效果，因此希望肠胃外施用氟吡汀以获得快速的效果。与此相反的事实是，氟吡汀及其生理学耐受的盐不溶于或几乎不溶于水性溶液和大多数生理学耐受的有机溶剂。
专利申请DE 34 16 609 A1描述了使用合适的溶剂制备的可注射的氟吡汀葡萄糖酸盐溶液形式的药物制剂。特别使用聚乙二醇与水的混合物或者葡糠醇(glycofurol)与水的混合物作为溶剂。然而，所描述的注射液具有许多严重的缺点，因为到目前为止，用聚乙二醇与水的混合物或者葡糠醇与水的混合物制备的氟吡汀葡萄糖酸盐溶液是非常高渗的并因此仅适用于肌内施用。由于非常酸的溶液和所使用的赋形剂例如亚硫酸氢钠和丙二醇，注射剂往往在施用部位产生刺激。另外，所描述的氟吡汀葡萄糖酸盐溶液不具有足够的物理稳定性。它们仅在有限的时间内是稳定的，因此仅仅在几周之后，沉淀过程就可能会开始，这显然限制了制剂的储存期。发现氟吡汀溶液的物理稳定性还在很大程度上取决于储存温度。因为在较低的温度下，沉淀开始得明显更早，所以对于氟吡汀溶液的储存而言，有必要保持20℃的最低温度，以改善它们的稳定性。理想地，应该将包含这样的注射液的安瓿储存在25℃至30℃的温度下，然而，这在实践中几乎是不可能实现的。
WO 2004/112754A1公开了一种包含碱形式或生理学耐受的盐形式的活性成分氟吡汀的冻干物，其可用于制备肠胃外施用的药物组合物。作为唯一的示例性实施方案，氟吡汀葡萄糖酸盐被冻干。与其中不可能使用纯水性介质而只能使用包含高比例有机溶剂例如丙二醇的溶剂体系的常见氟吡汀注射液相反，所公开的氟吡汀冻干物充分溶于水性体系中。另外，氟吡汀冻干物具有下面这个优点：因为所公开的氟吡汀冻干物甚至在室温下也能够快速溶解，因此当溶解该冻干物时，加热不是必需的。将氟吡汀冻干物复溶在纯水性介质中得到了澄清的氟吡汀溶液，其能稳定几个小时且不显示出沉淀过程。然而，所描述的冻干物在室温下的储存期是有限的。在室温下仅几周或几月之后，该冻干物就凝固。这可以被目测观察到，且导致溶解度受损。确定的原因是伴随着水的释放，葡萄糖酸重排成其内酯形式。
本发明潜在的任务在于提供制备含氟吡汀的药物组合物的手段和方法，所述药物组合物适合于肠胃外施用并且不会显示出本领域已知的肠胃外药物组合物的缺点：即，尤其当注射时，它们没有任何副作用例如刺激，另外，它们显示出改善的物理和化学稳定性，使得它们可以长期储存在室温下。
本发明通过提供冻干物而解决了其潜在的技术问题，所述冻干物包含活性成分生理学耐受的盐形式的氟吡汀并包含一种或多种环糊精或环糊精衍生物，并且所述冻干物可用于制备肠胃外施用的药物组合物，所述生理学耐受的盐形式的氟吡汀在水中的溶解度为至少2.5mg/ml、优选至少5mg/ml、更优选至少10mg/ml。
将本发明的氟吡汀冻干物复溶得到了非常澄清的氟吡汀溶液，其能稳定几个小时且不显示出任何沉淀过程。由于它们的稳定性，使用本发明的氟吡汀冻干物制备的氟吡汀溶液显著地适合于注射，尤其是以注射液或输注液的形式。为了从本发明的氟吡汀冻干物制备液体剂型，纯水性介质是合适的。另外，本发明的氟吡汀冻干物具有下面这个优点：因为本发明的氟吡汀冻干物在室温下已能快速溶解，因此当溶解该冻干物时，不必将冻干物加热。
此外并令人惊奇地，据发现，通过使用本发明的冻干物，可以完全解决本领域已知的在处理和储存计划用于制备注射用液体制剂的氟吡汀冻干物方面的缺点和问题。本发明的氟吡汀冻干物具有保持稳定数月而不丧失其复溶在水性介质中的能力的优点。而且，与已知的制剂相比，在本发明的冻干物中，通过使用环糊精或环糊精衍生物可以有利地省去使用抗氧剂和洗涤剂两者，而不会损害冻干物或由其制备的注射液的稳定性或储存期。
当以未稀释的溶液快速施用，例如通过注射施用时，高渗溶液可导致溶血。然而，本发明的组合物具有下面这个优点：即使当复溶在相对小体积的液体中时，它们也产生几乎等渗的溶液。加上它们的更加耐受的pH值3.0至3.7，结果是由本发明的氟吡汀冻干物制备的溶液不仅可以肌内注射，而且可以静脉内注射。用仅3ml的水可以有利地将100mg氟吡汀(以氟吡汀碱计给出的量)的常见剂量单位以该制剂形式复溶。
根据需要，可以将本发明的冻干物复溶和/或稀释。因此，本发明的氟吡汀冻干物可以任选地用于制备肌内或静脉内注射液，并且也可以用于制备输注液。复溶的水性制剂也可以作为掺混物用于常用的输注液。首先，该使用形式对于那些需要与其它治疗措施组合治疗全身疼痛的患者而言是有利的。因为本发明的冻干物的特点是溶解得非常迅速，因此可以在施用前将其直接复溶。
在本发明的上下文中，“冻干物”是指在真空下通过将其溶剂升华而通过干燥以其冷冻形式获得的材料。以这种方式获得的冷冻干燥的材料是非常多孔的，并保持了其初始体积。在本发明的上下文中，“药物组合物”或“药物制剂”是指用于诊断、治疗和/或预防目的的混合物，即促进或恢复人类或动物身体健康的混合物，并且所述混合物包含至少一种天然或合成制备的产生治疗效果的活性成分。
药物组合物可以包括本专业领域中常用的添加剂，例如稳定剂、基质形成剂或用于制备药物组合物特别是用于制备液体剂型的其它物质。
在本发明的冻干物中，氟吡汀以在水中的溶解度为至少2.5mg/ml的生理学耐受的盐形式存在。优选地，本发明的冻干物中所使用的氟吡汀盐的溶解度为至少5mg/ml，更优选至少10mg/ml。
通过在25℃的完全脱盐的水中，于密闭容器中搅拌限定量的相应盐的悬浮液30分钟来测定所使用的盐的溶解度。滤出不溶部分的盐，将滤液稀释至合适的浓度范围，并使用HPLC-UV(具有UV检测的高效液相色谱)测定溶液的氟吡汀浓度。
在本发明的一个优选的实施方案中，一个剂量单位的冻干物包含50至250mg的氟吡汀；该量是以氟吡汀碱计的。更优选地，冻干物包含以游离氟吡汀碱计80至120mg的氟吡汀，最优选100mg的氟吡汀。
适合的是，所使用的氟吡汀盐是足够稳定的，以确保冻干物的令人满意的储存期。例如，可以通过其HPLC纯度来测定计划使用的氟吡汀盐的稳定性，其中在25℃和60％相对湿度下100天后，氟吡汀含量的减少应当低于0.05％(合适的HPLC方法被描述在PCT/US2009/046775)中。进一步适合的是，所使用的氟吡汀盐对本发明的冻干物中所使用的环糊精和/或环糊精衍生物应当是惰性的，并且如果可行，对冻干物的其它组分是惰性的。
在本发明的优选实施方案中，冻干物中包含的氟吡汀盐选自氟吡汀甲磺酸盐、氟吡汀苯磺酸盐和/或氟吡汀磷酸盐。表1显示了这些氟吡汀盐中的每一种各自在25℃水中的溶解度。如上所述测定溶解度。
表1
最优选地，本发明的冻干物包含氟吡汀甲磺酸盐作为其生理学耐受的氟吡汀盐。根据本发明，进一步计划的是，冻干物包含氟吡汀甲磺酸盐的酸性组分，即甲磺酸，所述甲磺酸的量为相对于100mg的游离氟吡汀碱10mg至100mg，优选20mg至50mg，更优选30至40mg。最优选地，使用等摩尔量的游离氟吡汀碱和酸性组分甲磺酸根。
另外，本发明的氟吡汀冻干物包含充当基质形成剂的一种或多种环糊精或环糊精衍生物。“基质形成剂”或“骨架前体(frameworkformer)”是指在给定材料的冻干期间和/或之后，支持形成具有非常大的内部表面积的多孔块状物的物质。环糊精的羟烷基衍生物进一步充当氟吡汀的增溶剂。在其优选的实施方案中，本发明的冻干物包含羟丙基环糊精作为基质形成剂。更优选地，羟丙基环糊精选自羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精和/或羟丙基-γ-环糊精。最优选地，其为羟丙基-β-环糊精。
特别计划的是，环糊精和/或环糊精衍生物在本发明的冻干物中的含量为相对于100mg的游离氟吡汀碱10mg至1000mg，优选30mg至300mg。
在本发明的进一步优选的实施方案中，计划的是，本发明的氟吡汀冻干物基本上不含抗氧剂。
在本发明的上下文中，溶液“基本上不含抗氧剂”是指其包含少于1％、优选少于0.5％、更优选少于0.1％的抗氧剂，且最优选根本不含抗氧剂。“抗氧剂”是指可以抑制、延迟或防止物质氧化特别是活性成分氧化的赋形剂。
在本发明的进一步优选的实施方案中，本发明的氟吡汀冻干物基本上不含洗涤剂。在本发明的上下文中，溶液“基本上不含洗涤剂”是指其包含少于1％、优选少于0.5％、更优选少于0.1％的洗涤剂，且最优选根本不含洗涤剂。洗涤剂在此处是指阴离子或阳离子型表面活性剂或具有两亲性溶解行为的聚合的化合物，例如聚乙烯吡咯烷酮，加入所述洗涤剂是为了降低水的表面张力。
在本发明的优选实施方案中，待制备的药物组合物为肠胃外施用的液体药物组合物。
“肠胃外”施用的剂型或药物组合物是指绕过胃肠道施用的无菌药物组合物。特别是与口服施用相比，肠胃外施用的优点主要在于快速开始作用、避免胃肠刺激、可计算所施用的活性成分的血液水平、并避免了所谓的首过效应。
具体地，肠胃外施用的药物组合物为注射液和输注液。“注射剂”或“注射液”是作为溶液、悬浮液或乳液施用的小体积制剂，特别是包含1至20ml的制剂。在“输注剂”或“输注液”的情况下，施用大于100ml的体积。
静脉内施用使得能够迅速供应和施用在使用其它肠胃外施用途径施用的情况下刺激组织的活性成分。特别是就肌内和皮下注射来说，需要考虑到体液平衡(isohydria)和等渗性，因为否则可能导致局部不相容性。因此，根据本发明，计划的是，使用冻干物制备的肠胃外施用的药物组合物为注射液或输注液。
本发明还涉及本发明的含氟吡汀的冻干物用于制备肠胃外施用的药物组合物的应用。根据本发明，本文所计划的是，通过将冻干物溶解在水性介质和/或有机溶剂中，得到肠胃外施用的药物组合物，所述冻干物被用于制备肠胃外施用的药物组合物。
作为本发明的水性介质，优选使用水，更优选使用注射用水。在本发明的不同的实施方案中，计划的是，使用合适的等渗溶液、优选等渗氯化钠溶液作为水性介质。
本发明还涉及制备肠胃外施用的含氟吡汀的药物组合物的方法，其中将本发明的含氟吡汀的冻干物溶解在水性介质和/或有机溶剂中，得到即用型液体药物组合物。
优选地，在室温下溶解本发明的氟吡汀冻干物。在本发明的特别优选的实施方案中，将本发明的氟吡汀冻干物溶解在水、特别是注射用水中。然而，也可以将氟吡汀冻干物溶解在缓冲溶液、等渗氯化钠溶液、或水与溶剂的混合物中。
可以通过用于溶解冻干物的水性介质的体积来调节所得到的溶液的等渗性。在施用肠胃外施用的药物组合物之前，可以确定如何将冻干物复溶，以及如果有必要的话，确定是否可以将其稀释。因此，本发明的冻干物允许制备肌内和静脉内注射剂两种。复溶的水性制剂也可以作为掺混物用在目前的输注液中。
因此，根据本发明，计划的是，使用所述方法制备的肠胃外施用的药物组合物为注射液。如果待制备的注射液是静脉内施用的，则根据本发明，计划的是，将优选包含50至250mg的氟吡汀的本发明的冻干物溶解在1至20ml、优选3至5ml的注射用水、缓冲溶液或水与溶剂的混合物中。
如果待制备的注射液是肌内施用的，则根据本发明，计划的是，将优选包含50至250mg的氟吡汀、更优选80至120mg的氟吡汀的本发明的冻干物溶解在3ml的注射用水、缓冲溶液或水与溶剂的混合物中。在本发明的进一步优选的实施方案中，计划的是，肠胃外施用的药物组合物为注射液。
本发明还涉及制备本发明的含氟吡汀的冻干物的方法，其包括：
a)将至少一种环糊精和/或环糊精衍生物溶解在水性溶液和/或有机溶剂中，
b)将与氟吡汀碱形成生理学耐受的盐的酸分别引入到环糊精溶液或环糊精衍生物溶液中，
c)加入氟吡汀碱，
d)加热并冷却该溶液，
e)如有必要，稀释该溶液，
f)如有必要，调节其pH值及其渗涨度，
g)冷冻干燥所得到的氟吡汀溶液。
因此，根据本发明，计划的是，在第一个步骤中，将环糊精和/或环糊精衍生物溶解在水性溶液中。然后，将酸加入到所得到的溶液中，并混合；在下一个步骤中，加入氟吡汀，并且所述酸与该氟吡汀形成生理学耐受的氟吡汀盐。
优选地，该氟吡汀盐为在水中的溶解度为至少2.5mg/ml的氟吡汀盐。优选地，其在水中的溶解度为至少5mg/ml，更优选至少10mg/ml。
在特别优选的实施方案中，所述酸选自甲磺酸和苯磺酸。最优选地，所述酸为甲磺酸。
然后，将氟吡汀碱，优选以固体形式并分批地，在搅拌的同时引入到溶液中。将该混合物加热，优选加热至在70和90℃之间、优选在75和85℃之间的温度，并且在达到该温度之后，将其再冷却至25℃。
在本发明方法的一个实施方案中，前述的步骤b)和c)被替换为下面这个步骤：将相应的氟吡汀盐、优选氟吡汀甲磺酸盐引入到由步骤a)获得的溶液中。
优选用水性溶液将所获得的澄清溶液调节至期望的最终体积。
可以使用合适的碱，优选NaOH、KOH、氨水以及可溶性碳酸盐，将pH值调节至期望的pH值。可以将本发明的组合物调节至在3.0和3.9之间、优选在3.5和3.7之间的pH值，而不会损害该组合物的稳定性。
另外，如有必要，可以通过加入NaCl来提高该溶液的渗涨度。等渗溶液具有与血浆大致相同的克分子渗透压浓度(300mosm/L)，如果溶解的物质不能自由地渗透过细胞壁的话。
在进一步优选的实施方案中，将溶液在冷冻干燥之前过滤。然后，将包含氟吡汀盐的优选过滤后的溶液注入到冷冻干燥烧瓶中，然后塞上冷冻干燥瓶塞。为了冷冻包含氟吡汀盐的溶液，将冷冻干燥烧瓶储存在-50℃至-40℃下。
根据本发明，计划的是，实际的冷冻干燥由主要干燥和次级干燥构成。在优选的实施方案中，主要干燥发生在-50℃至-15℃的温度以及0.050至0.150mbar的压力下。在优选的实施方案中，然后次级干燥发生在15℃至45℃的温度以及0.001至0.010mbar的压力下。然后，优选在氮气氛下，将包含氟吡汀冻干物的烧瓶无菌密封。
本发明还涉及肠胃外施用的液体药物组合物，所述组合物可以通过将本发明的氟吡汀冻干物复溶而获得。
通过下面的实施例更详细地阐述本发明。
实施例1：含氟吡汀的冻干物-1的制备
在包含850ml注射用水的容器中，在搅拌的同时加入83.3g的羟丙基-β-环糊精，并在其溶解之后，加入10.5g的甲磺酸。在搅拌的同时分批加入33.33g的氟吡汀碱。起初，这得到了澄清溶液，然后其中很快形成了沉淀。将该混合物加热至80℃，并在50℃下再次形成了澄清溶液。在达到80℃之后，将其冷却至25℃。使用10％NaOH将澄清溶液调节至pH 3.5，并注入注射用水至最终体积为1000ml。通过0.2μm的过滤器过滤该溶液。对于冷冻干燥而言，每次将3.0ml注入到10R小瓶中。冷冻干燥发生在-30℃的温度和0.140mbar下，最后的干燥发生在+30℃和0.007mbar下。这得到了目视非常良好的冻干物，其在加入3.0ml的注射用水之后迅速溶解。复溶的溶液在12小时内是物理和化学稳定的。
组成
一个小瓶包含：
100.00mg 氟吡汀
250.00mg 羟丙基-β-环糊精
31.58mg 甲磺酸
约0.4mg 氢氧化钠
实施例2：含氟吡汀的冻干物-1的制备
将包含850ml注射用水的容器加热至50℃。在搅拌的同时加入83.3g的羟丙基-β-环糊精。在其溶解之后，在50℃的温度下并在搅拌该溶液的同时分小批加入41.87g的氟吡汀甲磺酸盐。将形成的澄清溶液加热至80℃。在达到80℃的温度之后，将溶液冷却至25℃。使用10％NaOH将澄清溶液调节至pH 3.5，并注入注射用水至最终体积为1000ml。通过0.2μm过滤器过滤该溶液。对于冷冻干燥而言，每次将3.0ml注入到10R小瓶中。冷冻干燥发生在-30℃的温度和0.140mbar下，最后的干燥发生在+30℃和0.007mbar下。这得到了目视非常良好的冻干物，其在加入3.0ml的注射用水之后迅速溶解。复溶的溶液在12小时内是物理和化学稳定的。
组成
一个小瓶包含：
125.63mg 氟吡汀甲磺酸盐(相当于100.00mg氟吡汀)
250.00mg 羟丙基-β-环糊精
约0.4mg 氢氧化钠
实施例3：含氟吡汀的冻干物-2的制备
向如实施例1或2中制备的注入至高达1000ml的溶液中，加入3g的氯化钠。通过0.2μm过滤器过滤该溶液。对于冷冻干燥而言，每次将3.0ml注入到10R小瓶中。冷冻干燥发生在-30℃和0.140mbar下，最后的干燥发生在+30℃和0.007mbar下。这得到了目视非常良好的冻干物，其在加入3.0ml的注射用水之后迅速溶解。复溶的溶液在至少12小时内是物理和化学稳定的。
组成
如实施例1中制备的一个小瓶包含：
如实施例2中制备的一个小瓶包含：
125.63mg 氟吡汀甲磺酸盐(相当于100.00mg氟吡汀)
250.00mg 羟丙基-β-环糊精
约0.4mg 氢氧化钠
9.0mg 氯化钠
实施例4：液体药物组合物的制备
将3ml的注射用水加入到一瓶如实施例1所描述的冻干物中。在不定期的涡旋后，在约1分钟之后获得了澄清溶液。该略微低渗的溶液可以被直接静脉内施用。
实施例5：液体药物组合物的制备
将3ml的等渗氯化钠溶液加入到一瓶如实施例1所描述的冻干物中。在不定期的涡旋后，在约1分钟之后获得了澄清溶液。该略微高渗的溶液可以被直接肌内施用。
Claims (15)
1.冻干物，所述冻干物包含作为其活性成分的在水中的溶解度为至少2.5mg/ml的生理学耐受的氟吡汀盐和至少一种环糊精和/或环糊精衍生物，并且所述冻干物可以用于制备肠胃外施用的药物组合物。
2.权利要求1的冻干物，其包含以游离氟吡汀碱计50至250mg的氟吡汀。
3.权利要求1或2的冻干物，其中氟吡汀盐选自氟吡汀甲磺酸盐、氟吡汀苯磺酸盐和/或氟吡汀磷酸盐。
4.权利要求1至3之一的冻干物，其中氟吡汀盐为氟吡汀甲磺酸盐。
5.权利要求4的冻干物，其中冻干物包含相对于100mg的游离氟吡汀碱10mg至100mg、优选20mg至50mg、特别优选30mg至40mg的量的甲磺酸。
6.权利要求1至5之一的冻干物，其中环糊精衍生物选自羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精和/或羟丙基-γ-环糊精。
7.权利要求1至6之一的冻干物，其中环糊精和/或环糊精衍生物的总含量为相对于100mg的游离氟吡汀碱10mg至1000mg、优选30mg至300mg。
8.权利要求1至7之一的冻干物，其中肠胃外施用的药物组合物为注射液和/或输注液。
9.权利要求1至8之一的冻干物在制备肠胃外施用的药物组合物中的应用。
10.权利要求9的应用，其中将冻干物溶解在水性介质和/或有机溶剂中，从而获得肠胃外施用的药物组合物。
11.制备权利要求1至8之一的含氟吡汀的冻干物的方法，其包括以下步骤：
a)将一种或多种环糊精和/或环糊精衍生物溶解在水性溶液和/或有机溶剂中，
b)将与氟吡汀碱形成生理学耐受的盐的酸分别引入到环糊精溶液或环糊精衍生物溶液中，
c)加入氟吡汀碱，
d)加热并冷却该溶液，
e)如有必要，稀释该溶液，
f)如有必要，调节其pH值及其渗涨度，
g)冷冻干燥所得到的氟吡汀溶液。
12.权利要求11的方法，其中加入氟吡汀碱，然后将用于溶解氟吡汀碱的水性介质加热至高于室温的温度，接着再冷却至室温。
13.制备肠胃外施用的含氟吡汀的药物组合物的方法，其中将权利要求1至8之一的含氟吡汀的冻干物溶解在水性介质和/或有机溶剂中，并获得即用型液体药物组合物。
14.权利要求13的方法，其中肠胃外施用的药物组合物为可以静脉内和/或肌内施用的注射液。
15.肠胃外施用的含氟吡汀的液体药物组合物，其可通过溶解权利要求1至8之一的含氟吡汀的冻干物而制得。
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