CN104302176A - 可注射布洛芬制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物，所述布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在100mg/mL至5mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相变的有效量。本发明还提供治疗选自疼痛、炎症、发热和/或动脉导管未闭的病况的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液(所述布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在100mg/mL至5mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相变的有效量)，以及制备所述组合物的方法。

Description

可注射布洛芬制剂
发明背景
本发明涉及用于口服或注射(肠胃外)使用的包含2-(4-异丁基苯基)丙酸的药物组合物。
2-(4-异丁基苯基)丙酸(国际非专有药名为布洛芬)是熟知的消炎药，其分子量为206.28。(Merck Index 12th ed.,n4925,page 839)。布洛芬最初在二十世纪60年代授予专利，目前作为非专利药物销售，以及以 和的商品名称销售，其用于治疗疼痛、炎症和发热以及动脉导管未闭。
容易得到两种对映异构体((R)-布洛芬和(S)-布洛芬)的外消旋混合物((RS)-布洛芬)形式的布洛芬。尽管(S)对映异构体为生物活性形式，但由于(R)对映异构体在体内转化为活性的(S)形式，大部分制剂包含外消旋混合物。为简单起见，下文中的术语“布洛芬”用于指代(R)对映异构体、(S)对映异构体或消旋体中的任意一个。
尽管布洛芬与其他镇痛药(如阿司匹林和对乙酰氨基酚)相比有很多优点，但它的水溶性很差。因此布洛芬的某些剂型(特别是口服液或注射液)的研发困难。数个美国专利已提出该问题。
例如，第4,309,421号美国专利似乎描述了适用于胃肠外给药的布洛芬和磷脂的水溶性络合物。第4,859,704号和第4,861,797号美国专利似乎描述了用于制备液体布洛芬制剂的布洛芬的碱金属盐的合成。
其他美国专利似乎通过用碱性氨基酸制备布洛芬盐作为活性药物成分，然后将所述盐溶解以制备液体剂型来处理该问题。
例如，第5,200,558号美国专利似乎描述了在包括可注射溶液剂在内的多种剂型中，作为L和D氨基酸(包括精氨酸)的盐的S(+)布洛芬的镇痛作用增强。第4,279,926号美国专利似乎描述了丙酸类的碱性氨基酸盐用于缓解疼痛和治疗炎症性病况的用途。类似地，第5,463,117号美国专利似乎描述了布洛芬和碱性氨基酸的盐的制备。最后，第6,005,005号美国专利似乎描述了包含布洛芬和精氨酸的口服使用的液体组合物。
然而，上文讨论的专利中描述的方法的缺点都包括在增溶之前需要形成盐，其中在制备剂型前必须将所述盐分离并测试。另外，通过那些方法得到的布洛芬制剂的氨基酸或碱与布洛芬的摩尔比为至少1:1。从成本和研发的角度，在制备剂型前不需要形成盐并进行分离和测试是有益的。在大多数情况中，减少治疗产品中的非活性组分(包括盐)的量以减小潜在的副作用也是有益的。此外，对于可注射产品而言，制备pH与血液(pH 7.4)相似的布洛芬液体剂型是有益的。最后，可注射产品和口服产品具有相似的药物代谢动力学以减少剂量调节的需要是有益的。
第6,727,286号美国专利提供了包含精氨酸和布洛芬的水溶液的药物组合物(其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1:1)，以及制备其的方法。所述‘286专利的一实施方案为包含精氨酸和布洛芬的水溶液的药物组合物，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1:1，并且其中所述溶液的pH小于约7.8。所述‘286专利的另一实施方案为制备包含精氨酸和布洛芬的水溶液的药物组合物的方法，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1:1，并且其中所述溶液的pH小于约7.8。所述‘286专利的另外实施方案涉及治疗疼痛、炎症、发热和/或其他通过布洛芬缓解的病况的方法，其包括给药包含精氨酸和布洛芬的水溶液的药物组合物，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1:1，并且其中所述溶液的pH小于约7.8。
所述‘286专利涵盖了受让人目前市售的用于静脉使用的布洛芬注射制剂，其以的商品名销售。表明用于成年人的轻度到中度疼痛的管理，以及作为阿片样物质镇痛药的附加药物用于中度到重度疼痛的管理，并且其市售可得400mg/4mL单次剂量小瓶(100mg/mL)和800mg/8mL单次剂量小瓶(100mg/mL)的形式。在静脉内输注前必须将Caldolor稀释到4mg/mL或更低的终浓度。
适合的稀释剂包括0.9％氯化钠注射液USP(生理盐水)、5％葡萄糖注射液USP(D5W)或乳酸盐林格溶液。对于稀释两种浓度，推荐在250mL稀释剂中稀释。
发明目的与概述
本发明的目的是在制备适合用于注射的布洛芬溶液期间溶解布洛芬，其中在约100mg/mL至约5mg/mL，优选至约4mg/mL的浓度下溶液中的布洛芬保持溶解而不发生相变，例如不变浑浊和/或产生沉淀。
本发明的另一目的是在制备药品期间利用布洛芬增溶剂而不是使用布洛芬的盐形式来溶解布洛芬，所述布洛芬增溶剂提供布洛芬溶液，其中在约100mg/mL的浓度至约5mg/mL，优选至约4mg/mL的浓度下布洛芬在溶液中溶解，在100mg/mL至5mg/mL的中间浓度下不变浑浊或产生沉淀。
本发明的另一目的是提供包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物，其中所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比小于或等于约1:1，所述布洛芬增溶剂提供布洛芬溶液，其中在约100mg/mL的浓度至约5mg/mL，优选至约4mg/mL的浓度下布洛芬在溶液中溶解，在100mg/mL至5mg/mL的中间浓度下不发生相变(例如变浑浊和/或产生沉淀)。
本发明的另一目的是提供包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物，其在更小体积(例如40-50mL(400mg剂量)和80mL-100mL(800mg剂量))的溶液中提供有效剂量(例如约400mg至约800mg)的布洛芬。
根据上述目的等，本发明部分涉及包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物，所述布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在100mg/mL至5mg/mL，优选至约4mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相变(例如变浑浊和/或产生沉淀)的有效量。在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比小于或等于约1:1。
在优选实施方案中，所述药物组合物被无菌过滤或最终灭菌。
在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂为磷酸钠或磷酸钾，并且所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约0.7至约0.9:1。磷酸钠或磷酸钾与布洛芬的摩尔比优选为约0.9:1。
在其他实施方案中，所述布洛芬增溶剂为碳酸钠或碳酸钾，并且所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约0.6:1至约0.9:1。
在其他优选实施方案中，本发明涉及包含注射用水、布洛芬和布洛芬增溶剂的水溶液的药物组合物，所述布洛芬增溶剂选自：(i)磷酸钠、磷酸钾或磷酸钠与磷酸钾的组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比大于0.65:1至1.1:1；或者(ii)磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合，以及适于提供溶解的布洛芬溶液的量的碱化剂，当将布洛芬以0.8至1.1:1的布洛芬增溶剂与布洛芬的比率加入到布洛芬增溶剂/碱化剂混合物中时，使得所得的布洛芬水溶液的pH为6.5-9；(iii)碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.6:1至1:1；或者(iv)上述的任意组合，当将布洛芬的浓度由100mg/ml稀释到1mg/ml时，所述水溶液保持澄清且无色。在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂为磷酸钠、磷酸钾或磷酸钠与磷酸钾的组合，优选磷酸钠，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.7:1至1.1:1。在其他优选实施方案中，布洛芬增溶剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合，优选磷酸氢二钠，以及适于提供溶解的布洛芬溶液的量的碱化剂，当将布洛芬以0.8至1.1:1的布洛芬增溶剂与布洛芬的比率加入到布洛芬增溶剂/碱化剂混合物中时，使得所得的布洛芬水溶液的pH为6.5-9。优选地，在所述布洛芬增溶剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合的实施方案中，在加入布洛芬之前，所述溶液的pH为约pH 11.5至约12.5，或优选约pH 12。在其他优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其组合，布洛芬增溶剂比布洛芬的摩尔比为0.6:1至1:1。上述实施方案的任意药物组合物优选被无菌过滤或最终灭菌。
当将本文中(例如在上段中)描述的药物组合物在25℃下贮藏至少约12周时，其优选保持澄清且无色。
本文中描述的药物组合物(布洛芬水溶液)的pH优选为约7至约9。在优选实施方案中，所述水溶液包含浓度为5mg/mL至15mg/mL的布洛芬。在优选实施方案中，所述药物组合物(水溶液)包含在体积为40mL至100mL的药学上可接受的容器中。包含在袋中的所述水溶液可含有浓度为约5mg/mL至约10mg/mL，或者约8mg/mL至约10mg/mL的布洛芬，并且所述水溶液的体积可以为例如40mL、50mL、80mL或100mL。药学上可接受的容器优选为用于静脉注射用途可接受的，并且可以包括例如由药学上可接受的聚合物材料制成的预填充袋(pre-filled bag)、玻璃瓶或塑料瓶。在特定实施方案中，所述水溶液包含在由选自聚丙烯、聚烯烃和聚氯乙烯的材料制成的袋中。所述药物优选包含剂量为400mg至800mg的布洛芬。例如，所述水溶液可包含在用于静脉注射给药的袋中，布洛芬浓度为5mg/mL至15mg/mL，并且布洛芬剂量为400mg至800mg。
在其他实施方案中，所述布洛芬增溶剂为氢氧化钠，并且所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约1.05:1。
在其他实施方案中，所述布洛芬增溶剂为L-赖氨酸，并且所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约1:1。
在特定实施方案中，本发明涉及包含布洛芬和与布洛芬的摩尔比为约1.05:1或更高的氢氧化钠、L-赖氨酸、L-精氨酸、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾的水溶液的药物组合物，所述布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在100mg/mL至5mg/mL，优选至约4mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相变(例如变浑浊和/或产生沉淀)的有效量。
所述药物组合物可以贮藏在预填充袋中，例如聚烯烃或聚氯乙烯(PVC)袋中。所述药物组合物也可贮藏在选自袋、小瓶或瓶的容器中。在特定实施方案中，所述容器由柔性材料(如塑料、聚丙烯、聚烯烃或PVC)或者其他药学上可接受的聚合物材料或玻璃制成。
本发明的组合物和方法中使用的布洛芬可以是(RS)-布洛芬或(S)-布洛芬。
在优选实施方案中，本发明的药物组合物的pH为约6.8至约10.0，并且在特定优选实施方案中，其为约7.0至约7.8。在特定实施方案中，布洛芬水溶液的pH为约6.8、7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.7、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0。
在其他实施方案中，本发明涉及治疗选自疼痛、炎症、发热和/或动脉导管未闭的病况的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液，所述布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在100mg/mL至5mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相变(例如变浑浊和/或产生沉淀)的有效量。在优选实施方案中，本发明的药物组合物的pH为约6.8至约10.0。在特定优选实施方案中，布洛芬水溶液的pH为约7.0至约7.8。优选通过静脉注射用药，但是也可以通过肌内注射或口服给药。
在特定优选实施方案中，向患者给药的布洛芬的剂量包含约100mg至约800mg的布洛芬。在特定实施方案中，所述有效量为约400mg的布洛芬。在特定优选实施方案中，所述有效量的水溶液包含约800mg的布洛芬。在其他实施方案中，所述有效量为约7.5mg/kg的布洛芬。
在本发明的特定实施方案中，患者中被治疗的病况为疼痛。在其他实施方案中，所述病况为炎症。在其他实施方案中，所述病况为发热。在其他实施方案中，所述病况为动脉导管未闭。在其他实施方案中，所述患者是接受选自血管加压支持(vasopressor support)和机械通气中的至少一种治疗的危重病患者。在其中患者患危重病的特定实施方案中，所述患者还被以下的一种或多种治疗：患者被给药大体积的血液制品；进行透析；接受多种抗生素；和/或患者有肺动脉导管或动脉血压导管插入。
在特定优选实施方案中，所述治疗方法包括静脉给药在由柔性材料(如塑料、聚丙烯、聚烯烃和PVC)或其他药学上可接受的聚合物材料制成的袋中的布洛芬水溶液。在其他实施方案中，所述布洛芬水溶液包含在由例如塑料或玻璃制成的例如瓶或小瓶中。
在其他优选实施方案中，本发明涉及治疗选自疼痛、炎症、发热和动脉导管未闭中的一种或多种病况的方法，其包括向需要其的患者给药包含有效剂量的布洛芬和有效量的布洛芬增溶剂的水溶液，所述布洛芬增溶剂选自磷酸钠和磷酸钾，其中布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约0.65:1至约0.9:1，优选约0.7:1至约0.9:1。
在其他实施方案中，本发明涉及治疗选自疼痛、炎症、发热和动脉导管未闭中的一种或多种病况的方法，其包括向需要其的患者给药包含有效剂量的布洛芬和有效量的布洛芬增溶剂的水溶液，所述布洛芬增溶剂选自碳酸钠和碳酸钾，其中布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约0.6:1至约0.9:1。
在其他实施方案中，本发明涉及治疗选自疼痛、炎症、发热和动脉导管未闭中的一种或多种病况的方法，其包括向需要其的患者给药包含有效剂量的布洛芬和L-赖氨酸的水溶液，L-赖氨酸与布洛芬的摩尔比为约1:1。
在其他实施方案中，本发明涉及治疗选自疼痛、炎症、发热和动脉导管未闭中的一种或多种病况的方法，其包括向需要其的患者给药包含有效剂量的布洛芬和氢氧化钠的水溶液，氢氧化钠与布洛芬的摩尔比为约1.05:1。
本发明还部分涉及包含有效剂量的布洛芬和有效量的布洛芬增溶剂的药物组合物，所述布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在100mg/mL至5mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相变(例如不变浑浊和/或产生沉淀)的有效量，并且水溶液中布洛芬的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL，所述水溶液包含在袋或者玻璃或塑料的小瓶或瓶中。在特定实施方案中，布洛芬的水溶液的pH为约6.8至约10.0。在特定优选实施方案中，布洛芬的水溶液的pH为约7.0至约7.8。在其他优选实施方案中，所述水溶液的浓度为10mg/mL，并且其包含在体积为80mL或40mL的袋中。在其他实施方案中，包含在袋中的水溶液的布洛芬浓度为8mg/mL，并且其包含在体积为100mL或50mL的袋中。
在其他实施方案中，本发明涉及包含布洛芬和布洛芬增溶剂的水溶液的药物组合物，所述布洛芬增溶剂选自碳酸钠和碳酸钾，其中布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约0.6:1至约0.9:1。
在其他实施方案中，所述药物组合物可包含布洛芬和L-赖氨酸的水溶液，L-赖氨酸与布洛芬的摩尔比为约1:1。
在其他实施方案中，所述药物组合物可包含布洛芬和氢氧化钠的水溶液，氢氧化钠与布洛芬的摩尔比为约1.05:1。
在特定优选实施方案中，本发明涉及包含布洛芬和布洛芬增溶剂的水溶液的药物组合物，所述布洛芬增溶剂选自磷酸钠和磷酸钾，其中布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约0.65:1至约0.9:1，优选约0.7:1至约0.9:1。在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂为磷酸钠，其与布洛芬的摩尔比为约0.9:1。在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂为磷酸钾，其与布洛芬的摩尔比为约0.9:1。
在上述的任一个中，所述药物组合物可包含有效剂量的布洛芬，例如选自400mg和800mg的剂量。
对于本发明的药物组合物，这些组合物优选是稳定的。在特定优选实施方案中，本发明的药物组合物在40℃下孵育一个月后没有显示可检测的化学降解。此外，或者，所述药物组合物可在预填充聚烯烃袋中于环境条件下贮藏，并且其保持澄清且无色持续至少约12周。此外，或者，所述药物组合物可在由药学上可接受的聚合物制成的袋中贮藏，在4℃下持续至少约12周。此外，或者，所述药物组合物可在由药学上可接受的聚合物材料制成的袋中贮藏，在25℃下持续至少约12周。优选地，当将所述药物组合物贮藏在由药学上可接受的聚合物制成的袋中并接受至少一次冻融循环时，其保持澄清且无色。
在特定优选实施方案中，所述水溶液包含浓度为约1mg/mL至约100mg/mL的布洛芬。在特定优选实施方案中，所述水溶液包含浓度为约10mg/mL的布洛芬。在特定优选实施方案中，包含在袋中的水溶液为80mL，布洛芬浓度为10mg/mL。在其他优选实施方案中，包含在袋中的水溶液为40mL，布洛芬浓度为10mg/mL。在特定优选实施方案中，包含在袋中的水溶液的布洛芬浓度为8mg/mL，并且体积选自100mL或50mL。
在特定优选实施方案中，本发明涉及治疗选自疼痛、炎症、发热和动脉导管未闭中的一种或多种病况的方法，其包括向需要其的患者给药包含有效剂量的布洛芬和有效量的布洛芬增溶剂的水溶液，所述布洛芬增溶剂选自磷酸钠和磷酸钾，其中布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约0.65:1至约0.9:1，优选约0.7:1至约0.9:1，并且所述水溶液中的布洛芬浓度为约1mg/mL至约100mg/mL。在特定实施方案中，所述方法还包括向患者给药800mg剂量的布洛芬。在其他实施方案中，所述方法还包括向患者给药400mg剂量的布洛芬。在特定实施方案中，所述布洛芬增溶剂为磷酸钠。在特定实施方案中，所述布洛芬增溶剂为磷酸钾。在特定优选实施方案中，所述布洛芬水溶液的pH为约7.0至约7.8。在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约0.9:1。
本发明还部分涉及包含有效剂量的布洛芬和有效量的三碱基磷酸盐(例如磷酸钠、磷酸钾或其混合物)作为布洛芬增溶剂的药物组合物。其中布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约0.65:1至约0.9:1，优选约0.7:1至约0.9:1，并且水溶液中布洛芬的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL，所述水溶液包含在由选自聚丙烯、聚烯烃和聚氯乙烯的材料制成的袋中。在特定优选实施方案中，所述布洛芬水溶液的pH为约7.0至约7.8。在其他优选实施方案中，所述水溶液的浓度为约5mg/mL至约15mg/mL，优选约5mg/mL至约10mg/mL，并且其包含在体积为例如80mL或40mL的袋中(例如包含浓度为10mg/mL的布洛芬的布洛芬水溶液)。在其它实施方案中，包含在袋中的水溶液的布洛芬浓度为8mg/mL，并且其包含在体积为100mL或50mL的袋中。
本发明的特定优选实施方案涉及用于静脉注射给药的预填充袋，其包含药学上有效剂量(例如400mg或800mg)的布洛芬和布洛芬增溶剂，所述布洛芬增溶剂选自磷酸钠、磷酸钾及其混合物，所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约0.7:1至约0.9:1，并且所述水溶液中的布洛芬浓度为约5mg/mL至约15mg/mL。所述布洛芬水溶液在所述用于静脉注射给药的预填充袋中保持物理上和化学上稳定，持续适于提供有用的产品贮藏期(例如12个月、24个月、36个月、48个月、60个月)的时期。
本发明还部分涉及制备适合用于静脉注射的布洛芬水溶液的方法，其包括向水中加入所述布洛芬增溶剂，混合直到所述布洛芬增溶剂溶解形成布洛芬增溶剂的水溶液，向所述溶液中加入布洛芬，并混合直到布洛芬溶解形成所述布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液，使得所述布洛芬增溶剂维持布洛芬在100mg/mL至5mg/mL的浓度下在水溶液中溶解而不发生相变，例如不变浑浊和/或产生沉淀。在特定实施方案中，所述方法还包括任选地加入足量的水以得到期望的布洛芬浓度。在特定优选实施方案中，所述方法还包括过滤以移除任何可能的不溶性微粒并移除可能的微生物污染，以使其无菌。所述产品也可通过最终灭菌(加热/照射)的方式灭菌。或者，所述方法还可包括冻干布洛芬/布洛芬增溶剂以形成冻干粉末。在其他特定实施方案中，所述方法还包括使用例如本文中描述的任意方法将所述水溶液的pH调节至约6.8至约10.0的pH，并且在特定实施方案中，其为约7.0至约7.8。
对于本发明的目的，短语“不发生相变”意指所述布洛芬和布洛芬增溶剂的水溶液不变浑浊和/或溶液中基本上没有沉淀。
发明详述
尽管第6,727,286号专利中描述的水性制剂提供了布洛芬的药学上可接受的水溶液，但已发现该产品具有数个缺陷。一个此类缺陷是包含在水性布洛芬制剂(其包含摩尔比为0.92:1的精氨酸和布洛芬)中的布洛芬在100mg/mL至约20或25mg/mL的浓度下溶解，但是之后发生相变，其中布洛芬不溶解并且从溶液中沉淀析出，直到将溶液进一步稀释到大约4-5mg布洛芬/mL的浓度。近期也已发现该产品可在聚烯烃IV袋中沉淀。
本发明克服了包含精氨酸作为布洛芬增溶剂和布洛芬的布洛芬水溶液的缺陷。从而，本发明部分涉及包含布洛芬和有效量的布洛芬增溶剂的水溶液的药物组合物，所述有效量的布洛芬增溶剂使得溶液中的布洛芬在100mg/mL至5mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相变(例如不变浑浊和/或产生沉淀)。适合的布洛芬增溶剂包括但不限于磷酸钠和磷酸钾、碳酸钠和碳酸钾、氢氧化钠以及L-赖氨酸，其相对于布洛芬的摩尔浓度使得所得的布洛芬水溶液在100mg/mL至5mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相变。其他适合的布洛芬增溶剂为L-精氨酸，其与布洛芬的摩尔比大于约1.05:1。
在优选实施方案中，所述药物组合物中布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比小于1:1。本发明的其他特定实施方案涉及包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物，其中布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比大于1:1，条件是在100mg/mL至约5mg/mL，优选至约4mg/mL的浓度下，所述溶液中的布洛芬保持溶解而不发生相变(例如变浑浊和/或产生沉淀)。在优选实施方案中，所述布洛芬水溶液的pH为约7.0至约7.8。
包含布洛芬和布洛芬增溶剂(选自碳酸钠和碳酸钾)的水溶液的药物组合物的布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比优选为约0.6:1至约0.9:1。包含布洛芬和L-赖氨酸的水溶液的药物组合物的L-赖氨酸与布洛芬的摩尔比优选为约1:1。包含布洛芬和氢氧化钠的水溶液的药物组合物的氢氧化钠与布洛芬的摩尔比优选为约1.05:1。包含布洛芬和L-精氨酸的水溶液的药物组合物的L-精氨酸与布洛芬的摩尔比优选为约1.05:1或更高。包含布洛芬和布洛芬增溶剂(选自磷酸钠和磷酸钾)的水溶液的药物组合物的布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比优选为约0.7:1至约0.9:1。
发明人还发现可通过以减少溶解布洛芬所需的一种或多种布洛芬增溶剂的量的摩尔比合并布洛芬和本发明的布洛芬增溶剂来制备布洛芬的液体组合物，并得到pH适合用于注射的组合物。因此，本发明的另一实施方案为包含布洛芬的水溶液的药物组合物，其中pH为约6.8至约10.0。在本发明的另一实施方案中为包含布洛芬的水溶液的药物组合物，其中pH为约7.0至约7.8。本发明的其他实施方案为包含布洛芬的水溶液的药物组合物，其中pH为约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8.0、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9、约9.0、约9.1、约9.2、约9.3、约9.4、约9.5、约9.6、约9.7、约9.8、约9.9或约10.0。
发明人还发现制备包含布洛芬和布洛芬增溶剂的水溶液的药物组合物的方法，其使布洛芬在100mg/mL至5mg/mL的浓度下在所述水溶液中保持溶解而不发生相变(例如不变浑浊和/或产生沉淀)，其中所述方法包括以下：向水中加入所述布洛芬增溶剂，混合直到所述布洛芬增溶剂溶解形成布洛芬增溶剂的水溶液，向所述溶液中加入布洛芬，并混合直到布洛芬溶解形成布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液，任选地加入足量的水以得到期望的布洛芬浓度。所得溶液的pH可以使用本领域已知的技术来调节，以达到期望的pH，例如与血液的pH相似的pH。所得的产品为澄清、无色的溶液，其可容易地通过0.2微米的滤器。最后，所得的溶液可被最终灭菌或冻干。
或者，布洛芬可在布洛芬增溶剂之前加入，或者布洛芬增溶剂与布洛芬可以同时加入。此外，溶液的pH可以通过加入另外的布洛芬增溶剂或布洛芬来调节，以达到期望的pH。例如，在本发明的一个实施方案中，制备布洛芬增溶剂与布洛芬的水溶液，得到的摩尔比小于1:1，然后加入另外的布洛芬增溶剂，以达到约6.8至约10.0的pH，在特定实施方案中，优选达到约7.0至约7.8的pH。
发明人还发现治疗选自疼痛、炎症、发热的病况和/或其他通过布洛芬缓解的病况的方法，其包括向需要其的患者给药如本文中描述的有效量的包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物。另外，发明人发现治疗选自疼痛、炎症、发热的病况和/或其他通过布洛芬缓解的病况的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物，其中所述水溶液的pH为约6.8至约10.0。其他通过布洛芬缓解的病况包括但不限于动脉导管未闭和某些癌症形式。在特定实施方案中，所述患者是接受选自血管加压支持和机械通气中的至少一种治疗的危重病患者。在特定实施方案中，所述患者是选自下列的危重病患者：患者被给药大体积的血液制品；进行透析；接受多种抗生素；有肺动脉导管或动脉血压导管插入；以及上述的任意组合。
所述药物组合物可以通过注射(静脉注射或肌内注射)或口服给药。药物组合物的剂量为约5mg至约1000mg范围的药物组合物中的布洛芬，并且其可由本领域普通技术人员确定。在一个实施方案中，所述剂量为约100mg至约800mg的药物组合物中的布洛芬。在其他实施方案中，所述剂量为约400mg的药物组合物中的布洛芬。在其他实施方案中，所述药物组合物的剂量为约5mg/kg至约10mg/kg，并且在其他实施方案中，所述药物组合物的剂量为约7.5mg/kg。
在特定优选实施方案中，所述药物组合物(例如布洛芬的水溶液)可包含浓度为约1mg/mL至约100mg/mL的布洛芬，并且在特定优选实施方案中，其为约10mg/mL。所述布洛芬水溶液可补至(filled)，例如对于800mg布洛芬剂量80mL(10mg/mL)，以及对于800mg布洛芬剂量40mL。或者，对于800mg的布洛芬剂量和400mg的布洛芬剂量，考虑用8mg/mL的布洛芬浓度分别补至100mL或50mL。本领域普通技术人员会想到提供布洛芬的药学上可接受的剂量的布洛芬的浓度和体积的明显变型，并且其被本说明书和所附权利要求书所涵盖。
本发明的特定实施方案涉及在药学上可接受的容器中的布洛芬水溶液，其在贴标签和二次包装前可被灭菌。所述产品可被无菌过滤或最终灭菌。如果需要减少通过塑料的水损失，所述容器可有或可没有外包装。所述产品可以贮藏在环境条件下并以预填充袋的形式运至医院。所述容器优选为由聚丙烯、聚烯烃、PVC或其他药学上可接受的聚合物材料制成的袋。所述产品也可装入玻璃或塑料瓶中，并向患者输注。
在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂为三碱基磷酸盐，最优选为磷酸钠或磷酸钾。三碱基磷酸盐在小于1:1的摩尔比下使布洛芬溶解。相反，二碱基磷酸盐和一碱基磷酸盐单独不能使布洛芬溶解。与精氨酸相比，三碱基磷酸盐具有独特的有益性质，包括以下事实：如本文所述的利用三碱基磷酸盐作为布洛芬增溶剂的布洛芬水溶液在例如100mg/mL至5mg/mL(或更小)的布洛芬浓度下不发生相变和沉淀，并且在最大溶解度到低于4mg/mL的所有范围下溶解。所述产品还与所有IV袋材料相容，无明显沉淀，包括强制冻融。对于包含在预填充袋中的如本文中所述的布洛芬的水溶液，这些是非常重要的性质，所述布洛芬的水溶液例如布洛芬浓度为5mg/mL至约15mg/mL，或约5mg/mL至10mg/mL。预填充袋的溶液中更高的布洛芬浓度(例如8-10mg/mL，与市售可得的产品通常使用的3.24mg/mL相比)使得体积显著减小(更好的患者安全性，儿童、液体限制(fluid restricted)的患者等)，并使得这样的预填充袋产品构成小体积的肠胃外产品。
在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合，优选磷酸氢二钠，以及适于提供溶解的布洛芬溶液的量的碱化剂，当将布洛芬以0.8至1.1:1的布洛芬增溶剂与布洛芬的比率加入到布洛芬增溶剂/碱化剂混合物中时，使得所得的布洛芬水溶液的pH为6.5-9。优选地，在其中布洛芬增溶剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合的实施方案中，加入布洛芬前溶液的pH为至少pH 12。
所述碱化剂可以选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐、硼酸钠以及有机酸的碱性盐(例如：柠檬酸钠)。
示例性碱化剂可包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、四硼酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、乙酸钠、葡萄糖酸钾、亚硫酸钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢盐(hydrogen orthophosphate)、铝酸钠、铝酸镁、磷酸氢二铵、氧化镁、氢氧化镁、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、二乙醇胺、亚烷基二胺(例如甲二胺(methylene diamine)、乙二胺或丙二胺或其组合)、氨基醇(例如甲醇胺(methanolamine)、单乙醇胺或丙醇胺或其组合)、葡甲胺、精氨酸、赖氨酸、乙烷，以及上述任意的混合物。
优选实施方案的详细说明
以下实施例代表上述发现的具体实施方案，但不表示本发明的全部范围。实施例中使用的布洛芬和布洛芬增溶剂为美国药典级，但也可使用其他药学上可接受的布洛芬增溶剂。
实施例1-布洛芬/Na3PO4溶液的制备
包含磷酸钠(Na3PO4)(磷酸盐与布洛芬的摩尔比为0.9:1)的布洛芬制剂如下制备：
1.将7.15kg Na3PO4加入、混合并溶解于125kg注射用水中。
2.将10kg布洛芬加入、混合并溶解于步骤1的磷酸钠溶液中。
3.将3.5kg氯化钠加入、混合并溶解于步骤2的布洛芬/磷酸盐溶液中。
4.加入注射用水，以达到1000kg的最终重量。
5.使溶液通过0.2微米滤器，并将其装入适合的容器中。
6.在贴标签和二次包装前可将容器进行最终灭菌。
实施例2-布洛芬/K3PO4溶液的制备
包含磷酸钾(K3PO4)(磷酸盐与布洛芬的摩尔比为0.9:1)的布洛芬制剂如下制备：
1.将9.26kg K3PO4加入、混合并溶解于125kg注射用水中。
2.将10kg布洛芬加入、混合并溶解于步骤1的磷酸钾溶液中。
3.将2.5kg氯化钠加入、混合并溶解于步骤2的布洛芬/磷酸盐溶液中。
4.加入注射用水，以达到1000kg的最终重量。
5.使溶液通过0.2微米滤器，并将其装入适合的容器中。
6.在贴标签和二次包装前可将容器进行最终灭菌。
实施例3-含磷酸钠和磷酸钾的布洛芬的溶解度
当使用磷酸钠(Na3PO4)时，布洛芬(IBU)在70mg/mL下完全溶解(表1)，当使用磷酸钾(K3PO4)时，布洛芬(IBU)在100mg/mL下完全溶解(表2)。对于Na3PO4:IBU，PO4与IBU的摩尔比为0.6:1、0.7:1.0、0.8:1.0和0.9:1.0，对于K3PO4:IBU，其为0.7:1.0至0.9:1.0。除了Na3PO4:IBU为0.6:1的比率外，在含Na3PO4和K3PO4的各测试浓度下IBU溶液均为澄清且无色(表1和2)。Na3PO4:IBU为0.6:1的比率时产生了可见沉淀。可注射制剂不应有包含于其中的不溶解的不溶性微粒，因此该布洛芬制剂不是可接受的产品。实施例3中的各其他IBU制剂是可接受的产品。
表1：含Na3PO4的IBU的溶解度
表2.含K3PO4的IBU的溶解度
实施例4：包含磷酸钠和磷酸钾的布洛芬制剂的物理稳定性
进一步测试包含Na3PO4和K3PO4的布洛芬(“IBU”)制剂的物理和化学稳定性。首先测试得自Baxter的IV袋中的布洛芬/磷酸盐制剂(“IBU:PO4)在不同的布洛芬浓度(4mg/mL、8mg/mL和16mg/mL)和布洛芬:磷酸盐的摩尔比为1.0:0.85下的物理稳定性。结果如下表3中所示：
表3：4、8和16mg/mL的IBU:PO4制剂的物理稳定性
结果显示在各测试条件(即1-3个冻融循环、在4℃下贮藏12周以及在25℃下贮藏12周)下各制剂保持澄清且无色。
还测试了在不同种类的IV袋：(Baxter)、(Technoflex)、(Braun)和(Grifols)中，布洛芬浓度为10mg/mL且布洛芬:磷酸盐的摩尔比为1.0:0.9的包含Na3PO4的布洛芬(“IBU”)制剂的物理和化学稳定性。结果在表4中显示。
表4：在不同种类的IV袋中的物理和化学稳定性
在室温和冷藏条件下孵育的不同IV袋中所制备的样品的分析。
*2周时间点
*2周时间点
*2周时间点
τ一个样品有一些可见沉淀。
高压灭菌后不同IV袋中所制备的样品的分析。
化学稳定性
在50℃下孵育1个月后，样品完全蒸发。
结果显示在测试的各不同的IV袋中所述制剂保持澄清且无色。
实施例5：包含磷酸钾的布洛芬制剂的化学稳定性
测定含有摩尔比为0.82:1.0(K3PO4:IBU)的K3PO4的10mg/mL IBU的制剂的化学稳定性。将样品装入3mL的玻璃小瓶中，用橡胶隔片盖住，并加盖，然后高压灭菌，或者于40℃和50℃下贮藏1个月。结果如下表5中所示。
表5：溶解于K3PO4中的10mg/mL IBU的化学稳定性
从表5中所示的结果可见，该制剂在这些条件下没有可检测的化学降解。
测定玻璃小瓶中高压灭菌样品后IBU制剂(4、8和16mg/mL，包含摩尔比为0.8:1.0(Na3PO4:IBU)的Na3PO4)的化学稳定性。结果如下表6中所示。
表6：4、8和16mg/mL的包含Na3PO4的IBU制剂的化学稳定性、含量和pH
由表6中所示的结果可见，这些制剂在这些条件下没有可检测的化学降解。
实施例6：布洛芬:氢氧化钠制剂的溶解度
氢氧化钠(NaOH)的摩尔比为0.95:1.0、1.0:1.0和1.05:1.0(NaOH:IBU)时布洛芬在高达100mg/mL下可溶解。在0.95:1.0和1.0:1.0摩尔比下，当将样品稀释时，溶液变成不透明的白色沉淀(表7)。当将1.05:1.0(NaOH:IBU)摩尔比的IBU样品稀释至较低浓度时，在各浓度下溶液为澄清且无色(表2)。
表7：含NaOH的IBU的溶解度
实施例7：布洛芬:L-赖氨酸制剂的溶解度
制备含L-赖氨酸(Lys)碱的布洛芬溶液，浓度为3.2、4.0和8.0mg/mL。只有在摩尔比为～1.0:1.0(Lys:IBU)下，布洛芬才能在这些浓度下溶解(表8)。
表8：含Lys的IBU的溶解度
实施例8：含碳酸钠和碳酸钾的布洛芬的溶解度
在碳酸钾和碳酸钠的摩尔比为0.5:1.0至0.9:1.0(Na2CO3/K2CO3:IBU)下，布洛芬在100mg/mL下溶解。当使用Na2CO3(表9)或K2CO3(表10)的摩尔比为0.6:1.0至0.9:1.0时，在所有浓度下溶液为澄清且无色。
表9：含Na2CO3的IBU的溶解度
表10：含K2CO3的IBU的溶解度
尽管Na2CO3表现出作为布洛芬的增溶剂的有用性质，在稳定性测试中，含有Na2CO3的10mg/mL IBU制剂变得混浊，并表现出不期望的pH变化。
比较例A
在比较例A中，葡甲胺(Megulmine)被用作布洛芬的增溶剂。当摩尔比为0.9:1.0(Meg:IBU)时，含葡甲胺(Meg)的布洛芬在100mg/mL下溶解。当将样品稀释到较低浓度时，澄清且无色的溶液变浑浊，然后形成不透明的白色沉淀(表11)。
表11：含Meg的IBU的溶解度
比较例B-E
在比较例B-E中，使用其他可能的布洛芬增溶剂以形成布洛芬的水溶液，增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.90比1.0。在比较例B中，使用碳酸氢钠作为布洛芬增溶剂。在比较例C中，使用二水合柠檬酸钠。在比较例D中，使用磷酸氢二钾作为布洛芬增溶剂。使用碱/缓冲剂与IBU的摩尔比为0.9比1.0时，碳酸氢钠、二水合柠檬酸钠和磷酸氢二钾不能使100mg/mL的布洛芬溶解。在比较例E中，柠檬酸三钠被用作布洛芬增溶剂。在0.9:1.0的柠檬酸三钠:IBU下，柠檬酸三钠不能使50mg/mL IBU的布洛芬溶解。，所述样品包含大量的沉淀，即使当比率升至1:1时，沉淀仍保持。
比较例F
在比较例F中，二乙醇胺被用作布洛芬增溶剂以形成布洛芬的水溶液。在布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.95比1.0(pH＝7.00)下，布洛芬在100mg/mL下溶解。之后将布洛芬稀释。结果在下表12中提供：
表12
在摩尔比为大约1:1下，三乙醇胺能够溶解布洛芬，但是稀释下，它也像二乙醇胺那样沉淀。推测单乙醇胺可相似地表现。
比较例G
制备包含摩尔比为如Zhang的参考文献中所述范围的上限和下限(即0.43:1.0和1.19:1.0 NaH2PO4.H2O:IBU)的磷酸二氢钠:布洛芬的制剂(布洛芬(IBU)的浓度为100mg/mL)，测试，然后将其稀释到低至5mg/mL IBU的浓度。如下所述进行目视分析和pH分析：
材料：
IBU＝206.30g/mol
NaH2PO4.H2O＝37.99g/mol
WFI
250mL不锈钢容器，磁力搅拌棒
步骤：
1.在100mg/mL下，尝试制备0.43:1.0(NaH2PO4.H2O:IBU)。加入1.439g NaH2PO4.H2O和5.00g IBU，用WFI定容至50mL。
2.在100mg/mL下，尝试制备1.18:1.0(NaH2PO4.H2O:IBU)。加入3.947g NaH2PO4.H2O和5.00g IBU，用WFI定容至50mL。
("IBU"意指布洛芬；"WFI"意指注射用水)。
结果如下表13中所示：
表13
从表13可见，以磷酸二氢钠:布洛芬的摩尔比为如Zhang的参考文献中所述的下限(0.43:1)以及磷酸二氢钠:布洛芬的摩尔比为上限(1.18:1)制备的水性布洛芬产品得到的溶液含有大的白色沉淀。可注射制剂不应有包含于其中的不溶解的不溶性微粒，因此，这些布洛芬制剂未提供可接受的产品。
实施例9
实施例9的目的是评估当将使用磷酸钠和磷酸钾作为布洛芬增溶剂的布洛芬的水溶液向兔静脉注射时，其的急性刺激性。
用于该研究的检品如下：
·检品1：(布洛芬)注射剂
·检品2：布洛芬(5mg/mL)含Na3PO4
·检品3：布洛芬(10mg/mL)含Na3PO4
·检品4：布洛芬(80mg/mL)含Na3PO4
·检品5：布洛芬(10mg/mL)含K3PO4。
将兔分入组1-6，向其耳静脉在大约60秒内通过慢速推注静脉注射给药一次。动物以1mL/kg(媒介物)、4mg/mL(检品1)、5mg/mL(检品2)、10mg/mL(检品3和5)和80mg/mL(检品4)的浓度给药。该研究中Na3PO4和K3PO4与布洛芬的摩尔比为0.9:1，并且其还包含氯化钠以制备等渗溶液。在最终皮肤/真皮分级后，将动物通过静脉注射过量巴比妥酸盐进行安乐死。
下表14反映了研究设计，其与该研究的病理方面有关。
表14
*剂量体积1mL/kg在大约60秒内给药。
生命活动(in-life)终止时未进行肉眼尸检。动物被实施安乐死后，对双耳耳廓进行全层厚度组织切片(大约6×6cm)，其包含动脉和注射部位，并将其在10％中性缓冲的福尔马林中固定，用于组织病理学评估。
下表15提供了注射后1小时(组1、3和5)以及注射后1小时和24小时(组2和4)含红斑和水肿分数的draize评分。
表15-注射部位评分(Draize)
结果
注射媒介物(组5和6，右耳)
在一小时，注射媒介物的动物出现出血、血管坏死和水肿。在24小时，注射媒介物的动物基本上正常，只有一只表现中度水肿。在一小时的损伤与注射的操作方面有关。
检品1- (布洛芬)注射剂(组1和2，左耳)
在一小时，只有一只动物表现微小变化，其为血管坏死和出血。在24小时，所有动物微观上正常，表明在一小时的变化很可能与注射的操作方面有关。
检品2：布洛芬(5mg/mL)含Na 3 PO 4 (组1和2，右耳)
在一小时，所有动物表现水肿。一只还表现极轻的血管坏死，同时另一只表现极轻的由100％单核细胞组成的混合细胞炎症。在24小时，三只动物中的两只仅表现轻度到极轻的出血，而第三只为中度血管坏死和轻度出血以及极轻的由80％嗜中性粒细胞组成的炎症反应。
检品3：布洛芬(10mg/mL)含Na 3 PO 4 (组3和4，右耳)
在一小时，只有一只动物表现轻度水肿的微小变化。在24小时，一只动物表现轻度水肿，另一只表现轻度出血。
检品4：布洛芬(80mg/mL)含Na 3 PO 4 (组5和6，左耳)
在一小时，一只动物表现轻度水肿、轻度血管坏死和轻度出血。在24小时，所有三只动物均表现轻度血管坏死和轻度至中度由90％或100％嗜中性粒细胞组成的炎症。在所有动物注意到中度出血。
检品5：布洛芬(10mg/mL)含K 3 PO 4 (组3和4，左耳)
在一小时，两只动物表现轻度到中度血管坏死以及相应的轻度到中度出血。该组中第三只动物表现轻度水肿。在24小时，一只动物正常，一只仅表现极轻的血管坏死，而第三只有轻度水肿、轻度血管坏死、轻度出血以及极轻的由80％嗜中性粒细胞组成的炎症浸润。
结果总结
表14的结果表明，在1小时和24小时，目前市售可得的产品()稀释至4mg/mL(如当将产品输注入患者时所进行的)与磷酸钠(Na3PO4)5mg/mL和10mg/mL的制剂相似。10mg/mL的磷酸钾(K3PO4)制剂(检品5)在24小时表现更大量的红斑。80mg/mL的未稀释的磷酸钠制剂在1和24小时表现更多的红斑和水肿。4mg/mL的目前制剂()、5mg/mL和10mg/mL的磷酸钠制剂以及媒介物都提供相似的结果。10mg/mL的磷酸钾制剂更有刺激性。未稀释的80mg/mL磷酸钠制剂最有刺激性。
实施例10
实施例10的目的是制备含磷酸氢二钠和氢氧化钠(NaOH)的组合的布洛芬溶液，并测试在摩尔比为0.7:1.0、0.8:1.0和0.9:1.0(磷酸氢二钠[Na2HPO4]:IBU)下是否可制备10mg/mL布洛芬(IBU)的澄清且无色的溶液。
材料：
IBU＝206.30g/mol
Na2HPO4＝141.96g/mol
WFI(注射用水)
1N NaOH溶液
250mL不锈钢容器，磁力搅拌棒
步骤：
1.制备摩尔比为0.5:1.0、0.70:1.0、0.8:1.0和0.9:1.0(Na2HPO4:IBU)的10mg/mL IBU的溶液样品。通过以不同顺序加入的NaOH来调节这些溶液的pH。
A.200mL 0.5:1.0(Na2HPO4:IBU)。加入0.688g Na2HPO4，用1N NaOH调节到pH 12.0。加入2.0克IBU。混合，然后用WFI定容至体积。
B.200mL 0.7:1.0(Na2HPO4:IBU)。加入0.963g Na2HPO4，用1N NaOH调节到pH 11.0。加入2.0克IBU。混合，然后用WFI定容至体积。
C.200mL 0.8:1.0(Na2HPO4:IBU)。加入1.101g Na2HPO4，加入2.0克IBU。用NaOH调节pH。混合，然后用WFI定容至体积。
D.200mL 0:7:1.0(Na2HPO4:IBU)。加入0.936Na2HPO4，用1 N NaOH调节到pH 12.0。加入2.0克IBU。混合，然后用WFI定容至体积。
E.200mL 0.8:1.0(Na2HPO4:IBU)。加1.101g Na2HPO4，用1N NaOH调节到pH 12.0。加入2.0克IBU。混合，并用WFI定容至体积。
F.200mL 0.9:1.0(Na2HPO4:IBU)。加入1.238g Na2HPO4，用1N NaOH调节到pH 12.0。加入2.0克IBU。混合，并用WFI定容至体积。
2.记录各溶液在室温下的pH和目视外观。
结果：
当将IBU溶解于包含Na2HPO4，用NaOH调节到pH 12.0的溶液中，得到IBU的澄清且无色的溶液(表16，样品E和F)。当Na2HPO4与IBU的最终摩尔比为0.8:1.0或0.9:1.0时，IBU在10mg/mL下完全溶解。使用0.5:1.0或0.7:1.0的Na2HPO4与IBU的摩尔比时，得到包含大量白色沉淀的悬浮液(表16，样品A、B和D)。此外，如果最初将Na2HPO4和IBU共同加入，然后用NaOH调节pH，溶液不会变澄清且无色(表16，样品C)。0.8:1.0和0.9:1.0的Na2HPO4:IBU溶液(样品E和F)的pH分别为7.07和7.43。这些值与用摩尔比为0.8:1.0和0.9:1.0(Na3PO4:IBU)的Na3PO4制备的10mg/mLIBU溶液类似，其pH分别为7.23和7.61。0.9:1.0的Na2HPO4:IBU溶液的渗量与0.9:1.0的Na3PO4:IBU的10mg/mL的IBU溶液类似。其值分别为200和215mOsm。
表16.含Na2HPO4和NaOH的IBU混合物
实施例11
如下制备另外的摩尔比为1:1和1.1:1的磷酸钠:布洛芬制剂：
材料：
IBU＝206.30g/mol
Na3PO4＝163.94g/mol，N
WFI
250mL不锈钢容器，磁力搅拌棒
步骤：
1.尝试制备100mg/mL的1.0:1.0(Na3PO4:IBU)。3.974g Na3PO4和5.00克IBU，定容到50mL。
2.尝试制备100mg/mL的1.1:1.0(Na3PO4:IBU)IBU。4.371g Na3PO4和5.00克IBU，定容到50mL。
1.结果如下表17中所示：
表17
从表17可见，以磷酸钠:布洛芬的摩尔比为1:1和1.1:1制备的布洛芬水溶液产品在布洛芬浓度为100mg/mL时产生可见絮状物，此时为或超过磷酸钠的溶解度。
结论
相关领域的普通技术人员会容易明确对本文中描述的方法和应用的其它适合的修饰和改进是适合的，并且可在不偏离本发明或其任意实施方案的范围下进行。尽管已就特定实施方案对本发明进行描述，但不意图限制本发明至所示的具体形式，而相反，意图覆盖可包含在如所附权利要求所限定的本发明的精神和范围内的此类变型、修饰和等同物。

Claims (18)

1.药物组合物，其包含注射用水、布洛芬和布洛芬增溶剂的水溶液，所述布洛芬增溶剂选自：
(i)磷酸钠、磷酸钾或磷酸钠与磷酸钾的组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比大于0.65:1至1.1:1；或者
(ii)磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合，以及适于提供溶解的布洛芬溶液的量的碱化剂，当将布洛芬以0.8至1.1:1的布洛芬增溶剂与布洛芬的比率加入到所述布洛芬增溶剂/碱化剂混合物中时，使得所得的布洛芬水溶液的pH为6.5-9；
(iii)碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.6:1至1:1；或者
(iv)上述的任意组合，当将布洛芬的浓度由100mg/ml稀释到1mg/ml时，所述水溶液保持澄清且无色。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述布洛芬增溶剂为磷酸钠、磷酸钾或磷酸钠与磷酸钾的组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.7:1至0.9:1。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述布洛芬增溶剂为磷酸钠。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述布洛芬增溶剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合，以及适于提供溶解的布洛芬溶液的量的碱化剂，当将布洛芬以0.8至0.9:1的布洛芬增溶剂与布洛芬的比率加入到所述布洛芬增溶剂/碱化剂混合物中时，使得所得的布洛芬水溶液的pH为6.5-9。
5.权利要求4的药物组合物，其中在加入布洛芬之前，所述溶液的pH为pH 11.5-12.5，或为至少pH 12。
6.权利要求4或5的药物组合物，其中所述布洛芬增溶剂为磷酸氢二钠，并且所述碱化剂为氢氧化钠。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述布洛芬增溶剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.6:1至1:1。
8.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其被无菌过滤或最终灭菌。
9.权利要求1-7中任一项的药物组合物，当将其在25℃下贮藏至少约12周时，其保持澄清且无色。
10.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述布洛芬水溶液的pH为约7.2至约9.0。
11.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述水溶液包含浓度为5mg/mL至15mg/mL的布洛芬。
12.权利要求11的药物组合物，其中包含在袋中的所述水溶液为40mL至100mL。
13.权利要求11的药物组合物，其中包含在袋中的所述水溶液含有浓度为8mg/mL至10mg/mL的布洛芬，并且所述水溶液的体积为40mL、50mL、80mL或100mL。
14.权利要求11-13中任一项的药物组合物，其包含在用于静脉注射用途的药物容器中，所述药物容器选自由药学上可接受的聚合物材料制成的预填充袋、玻璃瓶或塑料瓶。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述水溶液包含在由选自聚丙烯、聚烯烃和聚氯乙烯的材料制成的袋中。
16.权利要求1-7和12-13中任一项的药物组合物，其包含剂量为400mg至800mg的布洛芬。
17.权利要求1的药物组合物，其中所述水溶液包含在用于静脉注射给药的袋中，布洛芬浓度为5mg/mL至15mg/mL，并且布洛芬剂量为400mg至800mg。
18.权利要求1、4或5的药物组合物，其中所述碱化剂选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐、硼酸钠、有机酸的碱性盐，优选氢氧化钠。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105796489A (zh) * 2016-03-30 2016-07-27 北京蓝丹医药科技有限公司 一种布洛芬注射液
CN107233307A (zh) * 2017-07-03 2017-10-10 华润双鹤利民药业（济南）有限公司 一种布洛芬注射液及其制备方法
CN111494307A (zh) * 2019-01-30 2020-08-07 北京普德康利医药科技发展有限公司 一种氟比洛芬注射液
CN113056261A (zh) * 2018-12-14 2021-06-29 费森尤斯卡比奥地利有限公司 包含布洛芬和磷酸盐缓冲剂的用于肠胃外施用的药物组合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016008546A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Everbright Pharmaceuticals S.A.R.L. Aqueous formulation comprising paracetamol and ibuprofen
WO2018192664A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Hyloris Developments Sa METHOD FOR PREPARING A COMPOSITION WITH A LOW DISSOLVED OXYGEN CONTENT, COMPRISING ACETAMINOPHEN, AND OPTIONALLY ONE OR MORE NSAIDs, AND A COMPOSITION OBTAINED THEREOF
CN111494308A (zh) * 2019-01-30 2020-08-07 北京蓝丹医药科技有限公司 一种稳定的氟比洛芬注射液
US11793748B1 (en) * 2019-04-05 2023-10-24 Good Health, Llc Pharmaceutical compositions of aspirin for parenteral administration
CN112957323B (zh) * 2021-03-29 2022-08-16 北京佳诚医药有限公司 一种右旋布洛芬注射液

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1448184A (zh) * 2002-04-01 2003-10-15 永信药品工业股份有限公司 包含非－类固醇消炎药剂的可注射医药组合物及其制备方法
US20040132823A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-08 Leo Pavliv Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
CN101175485A (zh) * 2005-03-22 2008-05-07 洛桑药物有限公司 增溶的布洛芬
CN102008461A (zh) * 2010-10-25 2011-04-13 北京世纪博康医药科技有限公司 一种注射用布洛芬药物组合物
CN102085179A (zh) * 2011-01-20 2011-06-08 罗军 一种布洛芬注射液及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1497044A (en) 1974-03-07 1978-01-05 Prodotti Antibiotici Spa Salts of phenyl-alkanoic acids
DE2914788A1 (de) 1979-04-11 1980-10-16 Nattermann A & Cie Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung
US4861797A (en) 1987-10-15 1989-08-29 Oratech Pharmaceutical Development Corporation Liquid ibuprofen compositions and methods of making them
US4859704A (en) 1987-10-15 1989-08-22 Oratech Pharmaceutical Development Corporation Water soluble ibuprofen compositions and methods of making them
US5200558A (en) 1989-10-17 1993-04-06 Merck & Co., Inc. S(+)-ibuprofen-L-amino acid and S(+)-ibuprofen-D-amino acid as onset-hastened enhanced analgesics
IT1264857B1 (it) 1993-06-21 1996-10-17 Zambon Spa Composizione farmaceutica liquida per uso orale contenente acido 2-(4-isobutilfenil) propionico
IT1266583B1 (it) 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Processo per la preparazione di sali dell'acido 2-(4-isobutilfenil)- propionico
US6727286B2 (en) * 2001-11-02 2004-04-27 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
AU2006226293B2 (en) * 2005-03-22 2011-04-07 Losan Pharma Gmbh Solubilized ibuprofen

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040132823A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-08 Leo Pavliv Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
CN1448184A (zh) * 2002-04-01 2003-10-15 永信药品工业股份有限公司 包含非－类固醇消炎药剂的可注射医药组合物及其制备方法
CN101175485A (zh) * 2005-03-22 2008-05-07 洛桑药物有限公司 增溶的布洛芬
CN102008461A (zh) * 2010-10-25 2011-04-13 北京世纪博康医药科技有限公司 一种注射用布洛芬药物组合物
CN102085179A (zh) * 2011-01-20 2011-06-08 罗军 一种布洛芬注射液及其制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105796489A (zh) * 2016-03-30 2016-07-27 北京蓝丹医药科技有限公司 一种布洛芬注射液
CN107233307A (zh) * 2017-07-03 2017-10-10 华润双鹤利民药业（济南）有限公司 一种布洛芬注射液及其制备方法
CN113056261A (zh) * 2018-12-14 2021-06-29 费森尤斯卡比奥地利有限公司 包含布洛芬和磷酸盐缓冲剂的用于肠胃外施用的药物组合物
CN111494307A (zh) * 2019-01-30 2020-08-07 北京普德康利医药科技发展有限公司 一种氟比洛芬注射液

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