CN111494308A - 一种稳定的氟比洛芬注射液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种稳定的氟比洛芬注射液，包含氟比洛芬、氨基多元醇和注射用水。其中，氨基多元醇与氟比洛芬的摩尔比为0.1:1‑10:1，优选为0.25:1‑5:1，更优选为0.5:1‑2:1。本发明提供的氟比洛芬注射液在40℃下能够保持6个月稳定；产生降解杂质的含量明显较低；且配伍稳定性好。

Description

一种稳定的氟比洛芬注射液
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种稳定的氟比洛芬注射液。
背景技术
氟比洛芬，化学名称为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸，是一种非甾体类解热、消炎、镇痛药物，其作用机制为抑制前列腺素环氧酶，阻断前列腺素的生物合成，从而发挥疗效，其消炎镇痛能力强于阿司匹林和氟比洛芬，并且副作用较小，具有良好的耐受性，广泛用于治疗类风湿性关节炎和其他风湿性疾病。
由于氟比洛芬几乎不溶于水的特性，目前尚无氟比洛芬静脉给药制剂上市。氟比洛芬的前药氟比洛芬酯被制备为脂肪乳注射液用于静脉注射，临床上用于术后及癌症的镇痛。
Haresh(Formulation and evaluation of flurbiprofen aqueousinjection.Open access Journal of Science.2017；1(2):37-42)使用多种助溶剂例如苯甲酸钠、乙酸钠、丙二醇、PEG和乙醇等单独或者以各种比例组合来得到氟比洛芬水性注射液。在使用丙二醇25％+PEG10％+S5％以及苯甲酸钠5％+PEG25％+S5％(S是指包含相同浓度的PEG200、PEG400、甘油和丙二醇的溶剂系统)作为助溶剂组合时可以提高氟比洛芬在水中的溶解度和产品的稳定性，但是上述处方中添加了大量的各种添加剂作为增溶剂，用于临床使用时会产生很高的安全隐患。
有必要提供一种安全性和稳定性更高的氟比洛芬静脉注射制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的氟比洛芬注射液，在40℃下能够保持6个月稳定；并且令人惊奇的是本发明获得的氟比洛芬注射液产生降解杂质的含量明显较低；并且配伍稳定性好。
本文所述术语“氟比洛芬”是指R-氟比洛芬或其盐、S-氟比洛芬或其盐、其外消旋体或者任意比例的R-氟比洛芬及S-氟比洛芬或其盐的组合物。
根据本发明的第一方面，本发明提供一种稳定的氟比洛芬注射液，包含氟比洛芬、氨基多元醇和注射用水。氟比洛芬注射液在长期储存过程中或遇到剧烈条件时会产生降解杂质2-氟联苯基-4-羧酸。本发明通过加入氨基多元醇作为稳定剂，所获得的氟比洛芬注射液能够在40℃条件下保持6个月稳定，降解杂质含量较低，具有更高的稳定性。
Figure BDA0001963906060000021
上述氟比洛芬注射液中，氨基多元醇与氟比洛芬的摩尔比的范围为0.1-10:1，其中0.1-10包含0.1-10之间的任一数值，比如0.1:1、0.25:1、0.5:1、1:1、2:1、5:1、10:1等。所述的氨基多元醇与氟比洛芬的摩尔比范围可以为0.1-10:1，0.1-5:1，0.1-4:1，0.1-3:1，0.1-2:1，0.1-1.5:1，0.1-1:1，0.1-0.9:1，0.1-0.8:1，0.1-0.7:1，0.1-0.6:1，0.1-0.5:1，0.25-10:1，0.25-5:1，0.25-4:1，0.25-3:1，0.25-2:1，0.25-1.5:1，0.25-1:1，0.25-0.9:1，0.25-0.8:1，0.25-0.7:1，0.25-0.6:1，0.25-0.5:1，0.5-10:1，0.5-5:1，0.5-4:1，0.5-3:1，0.5-2:1，0.5-1.5:1，0.5-1:1，0.5-0.9:1，0.5-0.8:1，0.6-10:1，0.6-5:1，0.6-4:1，0.6-3:1，0.6-2:1，0.6-1.5:1，0.6-1:1，0.6-0.9:1，0.6-0.8:1，0.8-10:1，0.8-5:1，0.8-4:1，0.8-3:1，0.8-2:1，0.8-1.5:1，0.8-1:1，0.8-0.9:1，1-10:1，1-5:1，1-4:1，1-3:1，1-2:1，1-1.5:1，1.5-10:1，1.5-5:1，1.5-4:1，1.5-3:1，1.5-2:1等。
所述氨基多元醇是指氨丁三醇、葡甲胺、甲醇胺、单乙醇胺、二乙醇胺、丙醇胺、亚烷基二胺或其组合；优选为氨丁三醇和/或葡甲胺。
上述稳定的氟比洛芬注射液中，氟比洛芬的浓度可以为0.025％w/v到5％w/v之间的任一数值。氟比洛芬的浓度范围可以为0.025％w/v到5％w/v，0.025％w/v到4％w/v，0.025％w/v到3％w/v，0.025％w/v到2.5％w/v，0.025％w/v到2％w/v，0.025％w/v到1.5％w/v，0.025％w/v到1％w/v，0.025％w/v到0.75％w/v，0.025％w/v到0.5％w/v，0.025％w/v到0.35％w/v，0.025％w/v到0.25％w/v，0.025％w/v到0.035％w/v，0.035％w/v到5％w/v，0.035％w/v到4％w/v，0.035％w/v到3％w/v，0.035％w/v到2％w/v，0.035％w/v到1.5％w/v，0.035％w/v到1％w/v，0.035％w/v到0.75％w/v，0.035％w/v到0.5％w/v，0.035％w/v到0.35％w/v，0.035％w/v到0.25％w/v，0.25％w/v到4％w/v，0.25％w/v到3％w/v，0.25％w/v到2％w/v，0.25％w/v到1.5％w/v，0.25％w/v到1％w/v，0.25％w/v到0.75％w/v，0.25％w/v到0.5％w/v，0.25％w/v到0.35％w/v，0.35％w/v到2％w/v，0.35％w/v到1.5％w/v，0.35％w/v到1％w/v，0.35％w/v到0.75％w/v，0.35％w/v到0.5％w/v，0.5％w/v到1％w/v，0.5％w/v到0.9％w/v，0.5％w/v到0.75％w/v，0.75％w/v到4％w/v，0.75％w/v到3％w/v，0.75％w/v到2.5％w/v，0.75％w/v到2％w/v，0.75％w/v到1.5％w/v，0.75％w/v到1％w/v，优选为0.25％w/v，0.5％w/v，0.75％w/v，1％w/v，1.5％w/v。
本发明所制备的稳定的氟比洛芬注射液的pH范围为5.0-9.0，在具体的实施方式中，pH范围可以为6.0-8.5，6.0-8.0，6.0-7.5，6.0-7.0，6.5-8.5，6.5-8.0，6.5-7.5，6.5-7.0，7.0-8.5，7.0-9.0，7.5-8.0，7.5-8.5，7.5-9.0，8.0-9.0。优选的pH值范围为6.5-8.5之间，包含其中任一的具体pH值如7.5。
在本发明的一些实施方案中，可以通过添加一种或者多种pH调节剂来得到上述pH值。可选的pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸等。
根据本发明的具体实施方案，本发明所制备的稳定的氟比洛芬注射液具有100～310mOsmol/kg范围内的渗透压，优选为285～310mOsmol/kg范围内的渗透压。可选的渗透压调节剂包含氯化钠、甘油、葡萄糖、山梨糖醇、右旋糖、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、乳糖或其组合。
根据本发明的第二方面，本发明所提供的稳定的氟比洛芬注射液与临床常用的麻醉药物丙泊酚脂肪乳注射液配伍稳定。
本发明还提供了一种上述氟比洛芬注射液的制备方法，包含以下步骤：
(1)将氟比洛芬、氨基多元醇、等渗调节剂加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用pH调节剂调节pH值；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)除菌，即得。
上述步骤(4)中的除菌可通过几种除菌技术中的任一种进行，包括过滤除菌和高压除菌技术，将本发明的氟比洛芬注射液进行除菌。在具体的实施方案中，可通过高温高压灭菌或使用孔径为约0.01-0.45μm过滤器过滤进行。
具体实施方式
实施例1
成分 用量
氟比洛芬 5g
氨丁三醇 0.25g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、氨丁三醇、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例2
成分 用量
氟比洛芬 5g
氨丁三醇 0.62g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、氨丁三醇、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例3
Figure BDA0001963906060000041
Figure BDA0001963906060000051
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、氨丁三醇、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例4
成分 用量
氟比洛芬 5g
氨丁三醇 4.96g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、氨丁三醇、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例5
成分 用量
氟比洛芬 5g
氨丁三醇 12.4g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、氨丁三醇、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例6
成分 用量
氟比洛芬 7g
葡甲胺 0.56g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、葡甲胺、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例7
成分 用量
氟比洛芬 7g
葡甲胺 1.4g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、葡甲胺、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例8
成分 用量
氟比洛芬 7g
葡甲胺 2.8g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、葡甲胺、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例9
成分 用量
氟比洛芬 7g
葡甲胺 11.2g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、葡甲胺、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例10
成分 用量
氟比洛芬 7g
葡甲胺 28g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、葡甲胺、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
对比例1
采用(Formulation and evaluation of flurbiprofen aqueousinjection.Open access Journal of Science.2017；1(2):37-42)的方法制备使用丙二醇25％+PEG10％+S5％作为增溶剂的氟比洛芬注射液样品(氟比洛芬浓度为5mg/ml)。
对比例2
采用(Formulation and evaluation of flurbiprofen aqueousinjection.Open access Journal of Science.2017；1(2):37-42)的方法制备使用苯甲酸钠5％+PEG25％+S5％作为增溶剂的氟比洛芬注射液样品(氟比洛芬浓度为5mg/ml)。
对比例3
成分 用量
氟比洛芬 5g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
测试例1 40℃稳定性试验
将实施例1-10和对比例1-3的样品在40℃，4500lx±500lx条件下放置，分别于0个月，3个月，6个月取样，使用高效液相色谱法检测降解杂质2-氟联苯基-4-羧酸的含量。
Figure BDA0001963906060000091
根据上述检测结果可以发现，在40℃条件下储存6个月后，本发明实施例1-10所制备的氟比洛芬注射液中降解杂质2-氟联苯基-4-羧酸的含量处于较低水平(低于0.1％)，而现有技术中公开的对比例1-2的氟比洛芬注射液降解杂质增长明显，在6个月时均超过0.15％，对比例3不含本发明稳定剂的氟比洛芬注射液降解杂质增长尤为显著，在6个月时超过0.2％。本发明制备的氟比洛芬注射液储存中更加稳定，降解杂质含量更低。
测试例2配伍稳定性实验
本发明提供的稳定的氟比洛芬注射液可在临床上用于缓解轻至中度疼痛，或者作为阿片类药物的辅助药物缓解中至重度疼痛。因此其在临床应用时经常会与其他药物配伍使用，比如与丙泊酚脂肪乳注射剂配伍使用用于缓解丙泊酚造成的注射疼痛问题。将实施例2-4、7-9和对比例1-2样品与丙泊酚脂肪乳注射液进行配伍实验，室温放置，并于0、1、3、6小时进行观察测定。
结果如下：
Figure BDA0001963906060000101
Figure BDA0001963906060000111
根据上述结果可以发现，实施例2-4及实施例7-9的样品与丙泊酚注射液进行配伍时，pH值稳定，外观乳白色，并且对丙泊酚脂肪乳的平均粒径没有影响。而对比例1-2的样品与丙泊酚注射液配伍时，明显导致平均粒径的增大，不能用于患者使用。
实施例11
成分 用量
氟比洛芬 0.25g
氨丁三醇 1.24g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、氨丁三醇、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例12
成分 用量
氟比洛芬 0.375g
葡甲胺 3.0g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、葡甲胺、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例13
成分 用量
氟比洛芬 7.5g
葡甲胺 3.0g
氨丁三醇 1.86g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、葡甲胺、氨丁三醇、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例14
成分 用量
S-氟比洛芬 10g
葡甲胺 24g
氢氧化钾/盐酸 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量S-氟比洛芬、葡甲胺加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钾/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)过滤除菌，即得。
实施例15
成分 用量
S-氟比洛芬 25g
氨丁三醇 12.4g
葡甲胺 20g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量S-氟比洛芬、氨丁三醇、葡甲胺、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)过滤除菌，即得。
实施例16
成分 用量
氟比洛芬 50g
氨丁三醇 50g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、氨丁三醇、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)过滤除菌，即得。
实施例17
成分 用量
氟比洛芬钠 8.2g
氨丁三醇 5.6g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬钠、氨丁三醇、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)过滤除菌，即得。
实施例18
成分 用量
氟比洛芬钠 15g
葡甲胺 24g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬钠、葡甲胺、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)过滤除菌，即得。
实施例11-18的样品均能够在40℃下储存6个月保持稳定，降解杂质含量较低，且配伍稳定性较好。
以上详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种稳定的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氟比洛芬注射液包含氟比洛芬、氨基多元醇和注射用水。
2.根据权利要求1所述的稳定的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氨基多元醇与氟比洛芬的摩尔比为0.1:1-10:1。
3.根据权利要求2所述的稳定的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氨基多元醇与氟比洛芬的摩尔比为0.25:1-5:1。
4.根据权利要求2所述的稳定的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氨基多元醇与氟比洛芬的摩尔比为0.5:1-2:1。
5.根据权利要求1所述的稳定的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述氨基多元醇是指氨丁三醇、葡甲胺、甲醇胺、单乙醇胺、二乙醇胺、丙醇胺、亚烷基二胺或其组合；优选为氨丁三醇和/或葡甲胺。
6.根据权利要求1任一所述的稳定的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氟比洛芬的浓度范围为0.025-5%w/v。
7.根据权利要求1-6任一所述的稳定的氟比洛芬注射液，其特征在于，还可以包含pH调节剂，所述的pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸。
8.根据权利要求7所述的稳定的氟比洛芬注射液，其特征在于，还可以包含等渗调节剂，所述的等渗调节剂选自氯化钠、甘油、葡萄糖、山梨糖醇、右旋糖、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、乳糖或其组合。
9.根据权利要求8所述的稳定的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氟比洛芬注射液的pH值为5.0-9.0，优选为6.0-8.5。
10.一种权利要求1-9任一所述的稳定的氟比洛芬注射液的制备方法，包含以下步骤：
（1）将氟比洛芬、氨基多元醇、等渗调节剂加入注射用水中，混合均匀；
（2）使用pH调节剂调节pH值；
（3）将步骤（2）所得溶液分装在小瓶中；
（4）除菌，即得。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080153915A1 (en) * 2004-02-13 2008-06-26 Therapicon S.R.L. Pharmaceutical Preparation For the Oral Cavity
EP1974751A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-01 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Formulations for non-steroidal anti-inflammatory drugs
US20100029704A1 (en) * 2007-01-29 2010-02-04 Medrx Co., Ltd. Salt of nonsteroidal anti-inflammatory drug and organic amine compound and use thereof
CN101978945A (zh) * 2010-10-25 2011-02-23 北京世纪博康医药科技有限公司 一种布洛芬药物组合物
WO2013138628A2 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Injectable ibuprofen formulation
CN105997901A (zh) * 2016-07-27 2016-10-12 济南东方开元医药新技术有限公司 小儿注射用布洛芬氨丁三醇冻干粉针组合物及制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080153915A1 (en) * 2004-02-13 2008-06-26 Therapicon S.R.L. Pharmaceutical Preparation For the Oral Cavity
US20100029704A1 (en) * 2007-01-29 2010-02-04 Medrx Co., Ltd. Salt of nonsteroidal anti-inflammatory drug and organic amine compound and use thereof
EP1974751A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-01 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Formulations for non-steroidal anti-inflammatory drugs
CN101978945A (zh) * 2010-10-25 2011-02-23 北京世纪博康医药科技有限公司 一种布洛芬药物组合物
WO2013138628A2 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Injectable ibuprofen formulation
CN105997901A (zh) * 2016-07-27 2016-10-12 济南东方开元医药新技术有限公司 小儿注射用布洛芬氨丁三醇冻干粉针组合物及制备方法

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