KR20140135250A - 주사가능한 이부프로펜 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜의 액상 용액을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 이부프로펜 용해제는 상기 용액 내의 이부프로펜이 상 전이를 거치지 않고, 100mg/ml에서 5mg/ml의 농도로 가용성으로 유지될 정도로 유효량으로 존재한다. 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 액상 용액, 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 이부프로펜 용해제는 상기 용액 내의 이부프로펜이 상 전이를 거치지 않고 100mg/ml에서 5mg/ml의 농도로 가용화된 상태로 유지되도록 유효량으로 존재하고, 통증, 염증, 발열, 및/또는 동맥관개존증 (patent ductus arteriosis)으로부터 선택된 증상을 치료하는 방법 및 상기 조성물의 제조방법을 제공한다.
Description
본 발명은 주사가능한 이부프로펜 제제에 관한 것이다.
본 발명은 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 (2-(4-isobutylphenyl)propionic acid)을 함유하는 경구 또는 주사가능한 (비경구)용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
국제일반명 (International Nonproprietary Name)이 이부프로펜 (ibuprofen)인 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 (2-(4-isobutylphenyl)propionic acid)은 206.28.의 분자량을 갖는 잘 알려진 항염증제 (anti-inflammatory drug)이다 (Merck Index 12th ed., n4925, 839페이지). 1960년대에 최초로 특허등록된 이부프로펜은 Motrin®, Advil®, 및 Nuprin®의 상표명으로 통증, 염증, 및 발열, 및 동맥관개존증 (patent ductus arteriosis)의 치료용으로 복제 의약으로 (generically) 판매되고 있다.
이부프로펜은 두 개의 거울상체 (enantiomers)인 (R)-이부프로펜 및 (S)-이부프로펜의 라세미 (racemic) 혼합물 ((RS)-이부프로펜)로 용이하게 이용가능하다. (S) 거울상체가 생물학적 활성을 갖는 형태일 지라도, (R) 거울상체가 생체 내에서 활성을 갖는 (S) 형으로 전환되기 때문에 대부분의 제제 (preparations)는 라세미 혼합물을 함유한다. 간략화를 위해, 이하에서는 용어 "이부프로펜"이 (R) 거울상체, (S) 거울상체, 또는 라세미체 (racemate)의 어느 하나를 지칭하는 것으로 사용될 것이다.
이부프로펜은 아스피린 및 아세트아미노펜 (acetaminophen)과 같은 다른 진통제와 비교하여 많은 장점을 가짐에도 불구하고, 물에 거의 용해되지 않는다. 따라서, 이부프로펜의 특정 복용 (dosage) 형태, 특히 경구 또는 주사용 용액의 개발이 곤란했다. 몇몇 미국 특허에서 이와 같은 문제점을 해결하고 있다.
예를 들어, 미국 특허 제4,309,421호에는 비경구 투여에 적합한 이부프로펜 및 인지질의 수용성 복합체가 개시되어 있다. 미국 특허 제4,859,704호 및 제4,861,797호에는 액상 이부프로펜 제제 (formulation)의 제조를 위한 이부프로펜의 알칼리 금속염 (alkali metal salts)의 합성이 개시되어 있다.
다른 미국 특허에서는 활성을 갖는 약제학적 성분으로서 염기성 아미노산으로 이부프로펜 염을 제조하고 그 후 액상 복용 형태를 생산하기 위하여 상기 염을 용해시킴으로써 이러한 문제점을 해결하는 것이 개시되어 있다.
예를 들어, 미국 특허 제5,200,558호에는 주사가능한 용액 형태를 포함하는 다양한 복용 형태로, 아르기닌을 포함하는 L 및 D 아미노산의 염으로서 S (＋) 이부프로펜의 향상된 진통효과를 기술하는 것이 개시되어 있다. 미국 특허 제4,279,926에는 고통을 경감시키고 염증 증상을 치료하기 위한 프로피온산의 염기성 아미노산염의 용도를 기술하는 것이 개시되어 있다. 유사하게, 미국 특허 제5,463,117호에는 염기성 아미노산으로 이부프로펜의 염을 제조하는 것을 기술하는 것이 개시되어 있다. 마지막으로, 미국 특허 제6,005,005호에는 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 경구용 액상 조성물을 기술하는 것이 개시되어 있다.
그러나, 특히 상기 언급된 특허들에서의 접근방법들은 가용화 (solubilization) 전에 염의 형성을 필요로 하며, 상기 염은 상기 복용 형태를 생산하기 전에 반드시 분리 후 검증되어야 한다는 단점을 갖는다. 또한, 그러한 과정을 통해 얻어진 이부프로펜 제제는 적어도 1:1의 이부프로펜에 대한 아미노산 또는 염기 (base)의 몰비를 갖는다. 비용 및 개발 양자의 관점에서, 염을 형성하고 상기 복용 형태를 생산하기 전에 이를 분리 및 검증하지 않아야 하는 것이 유리하다. 또한 대부분의 경우 잠재적인 부작용을 최소화시키기 위하여 치료용 제품에 사용되는 염을 포함하는 비활성 성분의 양을 최소화시키는 것이 유리하다. 더욱이, 주사가능한 제품의 경우는 혈액의 pH (pH 7.4)와 유사한 pH를 갖는 이부프로펜의 액상 복용 형태를 생산하는 것이 유리하다. 마지막으로, 주사가능한 제품 및 경구투여 제품의 경우는 복용량 조정에 대한 필요성을 최소화시키기 위하여 유사한 약물동태 (pharmacokinetics)를 갖는 것이 유리하다.
미국 제6,727,286호는 아르기닌 및 이부프로펜의 액상 용액을 포함하며, 이부프로펜에 대한 아르기닌의 몰비가 1:1 미만인 약제학적 조성물 및 그 제조방법을 제공한다. 상기 '286 특허의 일 구현 예는 아르기닌 및 이부프로펜의 액상 용액을 포함하며, 이부프로펜에 대한 아르기닌의 몰비1:1 미만이고, 상기 용액의 pH는 약 7.8 미만인 약제학적 조성물이다. 상기 '286 특허의 다른 구현 예는 아르기닌 및 이부프로펜의 액상 용액을 포함하며, 이부프로펜에 대한 아르기닌의 몰비가 1:1 미만이고, 상기 용액의 pH가 약 7.8 미만인 약제학적 조성물의 제조방법이다. 상기 '286 특허의 또 다른 구현 예는 아르기닌 및 이부프로펜의 액상 용액을 포함하며, 이부프로펜에 대한 아르기닌의 몰비가 1:1 미만이고, 상기 용액의 pH는 약 7.8 미만인 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 통증, 염증, 발열, 및/또는 이부프로펜에 의해 경감되는 기타 다른 증상들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 '286 특허는 상표명 Caldolor®로 판매되는 발명자의 현존하는 상업적인 정맥 투여용 이부프로펜 주사 제제를 포함한다. Caldolor®는 오피오이드 진통제 (opioid analgesics)에 대한 보조제 (adjunct)로 경미한 정도에서 중간 정도의 통증의 처치 및 중간 정도에서 중증 정도의 통증의 처치를 위해 성인에게 처방되며, 400mg/4ml의 단일 투여량 바이얼 (100mg/ml) 및 800mg/8ml의 단일 투여량 바이얼 (100mg/ml)로 상업적으로 이용가능하다. Caldolor는 정맥 내 주입 전에 반드시 4mg/ml 또는 그 미만의 최종 농도로 희석되어야 한다.
적절한 희석제 (diluents)로는 0.9％의 Sodium Chloride Injection USP (생리식염수), 5％의 Dextrose Injection USP (D5W), 또는 Lactated Ringers Solution이 포함된다. 두 농도 (both strengths)를 모두 희석시키기 위하여 250ml의 희석제로 희석시키는 것이 권장된다.
본 발명의 목적은 주사에 적합한 이부프로펜 용액의 제조과정에서 이부프로펜을 용해시키는 것이며, 상기 용액 내에서 이부프로펜은 예를 들어, 흐릿하게 변하는 것 및/또는 침전되는 것과 같은 상 전이 (phase transition)를 거치지 않고, 약 100mg/ml 내지 약 5mg/ml, 및 바람직하게는 약 100mg/ml 내지 약 4mg/ml의 농도로 용해가능한 상태를 유지하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이부프로펜의 염 형태를 이용하는 대신에, 약제학적 제품의 제조과정에서 이부프로펜을 용해시키기 위하여 이부프로펜 용해제를 이용하고, 상기 이부프로펜 용해제는 100mg/ml 내지 5mg/ml의 중간 농도에서 흐릿하게 변하거나 침전되지 않고, 이부프로펜이 상기 용액 내에서 약 100mg/ml에서 약 5mg/ml로, 바람직하게는 약 100mg/ml에서 약 4mg/ml로 가용성인 이부프로펜 용액을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜의 액상 용액을 포함하며, 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비가 1:1 미만이거나 1:1이고, 상기 이부프로펜 용해제는 예를 들어, 100mg/ml 내지 5mg/ml의 중간 농도에서 흐릿하게 변하는 것 및/또는 침전되는 것과 같은 상 전이를 거치지 않고, 상기 이부프로펜이 용액 내에서 약 100mg/ml에서 약 5mg/ml의 농도로, 바람직하게는 약 4mg/ml의 농도로 가용성인 이부프로펜 용액을 제공하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 예를 들어, 약 400mg 내지 약 800mg, 보다 적은 부피의 용액에서는 예를 들어, 40 내지 50ml (400mg 복용량) 및 80ml 내지 100ml (800mg 복용량)의 유효 복용량의 이부프로펜을 제공하는 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜의 액상 용액을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 약제학적 조성물은 주사용 액상 수용액, 이부프로펜 및, (i) 0.65:1 초과 내지 1.1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비로, 인산 3나트륨 (tribasic sodium phosphate), 제3인산 칼륨 (tribasic potassium phosphate), 또는 인산 3나트륨 및 제3인산 칼륨의 조합; 또는 (ⅱ) 결과적인 액상 이부프로펜 용액의 pH가 6.5 내지 9가 되도록 0.8 내지 1.1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 비율로 이부프로펜이 이부프로펜 용해제/알칼리화제 혼합물에 첨가될 때, 가용화된 이부프로펜 용액 (solubilized ibuprofen solution)을 제공하기에 적절한 양의 알칼리화제 (alkalinizing agent)와 함께, 인산 2나트륨 (dibasic sodium phosphate), 제2인산 칼륨 (dibasic potassium phosphate), 인산 1나트륨 (monobasic sodium phosphate), 제1인산 칼륨 (monobasic potassium phosphate), 또는 이들의 조합; (ⅲ) 0.6:1 내지 1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비로, 탄산나트륨 (sodium carbonate), 탄산칼륨 (potassium carbonate), 중탄산나트륨 (sodium bicarbonate), 중탄산칼륨 (potassium bicarbonate), 또는 이들의 조합; 또는 (ⅳ) 100mg/ml 내지 1mg/ml의 이부프로펜 농도로 희석될 때 상기 액상 용액이 투명하고 무색이 되도록 하는 상기 (ⅰ) 내지 (ⅲ)의 조합;으로부터 선택된 이부프로펜 용해제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물에 포함된 이부프로펜 용해제는 0.7:1 내지 0.9:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비로, 인산 3나트륨 (tribasic sodium phosphate), 제3인산 칼륨 (tribasic potassium phosphate), 또는 인산 3나트륨 및 제3인산 칼륨의 조합일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물에 포함된 이부프로펜 용해제는 인산 3나트륨 (tribasic sodium phosphate)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물에 포함된 이부프로펜 용해제는 결과적인 액상 이부프로펜 용액의 pH가 6.5 내지 9가 되도록 0.8 내지 0.9:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 비율로 이부프로펜이 이부프로펜 용해제/알칼리화제 혼합물에 첨가될 때, 가용화된 이부프로펜 용액 (solubilized ibuprofen solution)을 제공하기에 적절한 양의 알칼리화제 (alkalinizing agent)와 함께, 인산 2나트륨 (dibasic sodium phosphate), 제2인산 칼륨 (dibasic potassium phosphate), 인산 1나트륨 (monobasic sodium phosphate), 제1인산 칼륨 (monobasic potassium phosphate), 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 이부프로펜을 첨가하기 전의 용액의 pH가 11.5 내지 12.5이거나 적어도 12일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물에 포함된 이부프로펜 용해제는 인산 2나트륨 (dibasic sodium phosphate)이며, 상기 알칼리화제는 수산화나트륨 (sodium hydroxide)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물에 포함된 이부프로펜 용해제는 0.6:1 내지 1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비로, 탄산나트륨 (sodium carbonate), 탄산칼륨 (potassium carbonate,), 중탄산나트륨 (sodium bicarbonate), 중탄산칼륨 (potassium bicarbonate), 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물은 멸균 여과 (sterile filtered)되거나 최종멸균처리 (terminally sterilized)된 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물은 25℃에서 적어도 약 12주간 저장되었을 때, 투명하고 무색인 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 이부프로펜의 액상 용액의 pH는 약 7.2 내지 약 9.0일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 있어서 상기 액상 용액은 5 내지 15 mg/ml의 농도로 이부프로펜을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물에 있어서 백 (bag)에 담긴 상기 액상 용액이 40ml 내지 100ml일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물에 있어서 백에 담긴 상기 액상 용액이 8mg/ml 내지 10mg/ml의 이부프로펜 농도를 가지며, 상기 액상 용액의 부피는 40ml, 50ml, 80ml 또는 100ml일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물은 정맥투여용으로 약제학적 용기에 담기며, 상기 약제학적 용기는 약제학적으로 허용가능한 고분자 물질로 만들어진 미리 채워진 (pre-filled) 백, 유리병, 또는 플라스틱병으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물에 있어서 상기 액상 용액은 폴리프로필렌 (polypropylene), 폴리올레핀 (polyolefin) 및 폴리염화비닐 (polyvinylchloride)로부터 선택되는 물질로 만들어진 백에 담기는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물은 400mg 내지 800mg 용량 (dose)의 이부프로펜을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물에 있어서 상기 액상 용액은 5mg/ml 내지 15mg/ml의 이부프로펜 농도 및 400mg 내지 800mg의 이부프로펜 용량으로 정맥투여용 백에 담긴 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따른 약제학적 조성물에 있어서 상기 알칼리화제는 알칼리 (alkali) 또는 알칼리 토금속 (alkaline-earth metal) 수산화물, 탄산염 (carbonates), 중탄산염 (bicarbonates) 및 인산염 (phosphates), 붕사 (sodium borate), 유기산제 (organic acids)의 염기성 염 (basic salts)으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨일 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜의 액상 용액을 포함하며, 상기 용액 내의 이부프로펜이 예를 들어, 흐릿하게 변하는 것 및/또는 침전되는 것과 같은 상 전이를 거치지 않고 100mg/ml에서 5mg/ml의 농도로, 바람직하게는 약 4mg/ml의 농도로 가용성을 유지하는 효과를 갖는다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 부분적으로 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜의 액상 용액을 포함하며, 상기 용액 내의 이부프로펜이 예를 들어, 흐릿하게 변하는 것 및/또는 침전되는 것과 같은 상 전이를 거치지 않고 100mg/ml에서 5mg/ml의 농도로, 바람직하게는 약 4mg/ml의 농도로 가용성을 유지하도록 상기 이부프로펜 용해제가 유효량으로 포함되는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 특정 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 이부프로펜에 대하여 약 1:1 미만이거나 이와 같은 몰비로 존재한다.
바람직한 구현 예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 멸균 여과 (sterile filtered)되거나 또는 최종 멸균처리 (terminally sterilized)된다.
바람직한 특정 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 인산나트륨 (sodium phosphate) 또는 인산칼륨 (potassium phosphate)이며, 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비는 약 0.7 내지 약 0.9:1이다. 이부프로펜에 대한 나트륨 (sodium) 또는 칼륨 (potassium)의 몰비는 바람직하게는 약 0.9:1이다.
다른 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 탄산나트륨 (sodium carbonate) 또는 탄산칼륨 (potassium carbonate)이며, 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비는 약 0.6:1 내지 약 0.9:1이다.
또 다른 바람직한 구현 예에 있어서, 본 발명은 주사용 증류수 (water for injection), 이부프로펜 및, (i) 0.65:1 초과 내지 1.1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비로, 인산 3나트륨 (tribasic sodium phosphate), 제3인산 칼륨 (tribasic potassium phosphate), 또는 인산 3나트륨 및 제3인산 칼륨의 조합; 또는 (ⅱ) 결과적인 액상 이부프로펜 용액의 pH가 6.5 내지 9가 되도록 0.8 내지 1.1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 비율로 이부프로펜이 이부프로펜 용해제/알칼리화제 혼합물에 첨가될 때, 가용화된 이부프로펜 용액 (solubilized ibuprofen solution)을 제공하기에 적절한 양의 알칼리화제 (alkalinizing agent)와 함께, 인산 2나트륨 (dibasic sodium phosphate), 제2인산 칼륨 (dibasic potassium phosphate), 인산 1나트륨 (monobasic sodium phosphate), 제1인산 칼륨 (monobasic potassium phosphate), 또는 이들의 조합; (ⅲ) 0.6:1 내지 1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비로, 탄산나트륨 (sodium carbonate), 탄산칼륨 (potassium carbonate), 중탄산나트륨 (sodium bicarbonate), 중탄산칼륨 (potassium bicarbonate), 또는 이들의 조합; 또는 (ⅳ) 100mg/ml 내지 1mg/ml의 이부프로펜 농도로 희석될 때 상기 액상 용액이 투명하고 무색이 되도록 하는 상기 (ⅰ) 내지 (ⅲ)의 조합;으로부터 선택된 이부프로펜 용해제의 액상 용액을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 0.7:1 내지 1.1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비로, 인산 3나트륨 (tribasic sodium phosphate), 제3인산 칼륨 (tribasic potassium phosphate), 또는 인산 3나트륨 및 제3인산 칼륨의 조합, 바람직하게는 인산 3나트륨 (tribasic sodium phosphate)이다. 다른 바람직한 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 결과적인 액상 이부프로펜 용액의 pH가 6.5 내지 9가 되도록 0.8 내지 1.1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 비율로 이부프로펜이 이부프로펜 용해제/알칼리화제 혼합물에 첨가될 때, 가용화된 이부프로펜 용액 (solubilized ibuprofen solution)을 제공하기에 적절한 양의 알칼리화제 (alkalinizing agent)와 함께, 인산 2나트륨 (dibasic sodium phosphate), 제2인산 칼륨 (dibasic potassium phosphate), 인산 1나트륨 (monobasic sodium phosphate), 제1인산 칼륨 (monobasic potassium phosphate), 또는 이들의 조합, 바람직하게는 인산 2나트륨 (dibasic sodium phosphate)이다. 바람직하게는, 상기 이부프로펜 용해제가 인산 2나트륨 (dibasic sodium phosphate), 제2인산 칼륨 (dibasic potassium phosphate), 인산 1나트륨 (monobasic sodium phosphate), 제1인산 칼륨 (monobasic potassium phosphate), 또는 이들의 조합인 구현 예에서, 이부프로펜을 첨가하기 전의 용액의 pH는 약 pH 11.5 내지 12.5이거나, 바람직하게는 약 12이다. 다른 바람직한 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 0.6:1 내지 1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비로, 탄산나트륨 (sodium carbonate), 탄산칼륨 (potassium carbonate,), 중탄산나트륨 (sodium bicarbonate), 중탄산칼륨 (potassium bicarbonate), 또는 이들의 조합이다. 상기 다양한 구현 예의 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균 여과되거나 또는 최종멸균처리된다.
본 명세서 (예를 들어, 상기 문단)에 기술된 약제학적 조성물은 바람직하게는 25℃에서 적어도 약 12주간 저장되었을 때, 투명하고 무색인 상태를 유지한다.
본 명세서에서 기술된 약제학적 조성물 (이부프로펜의 액상 용액)의 pH는 바람직하게는 약 7 내지 약 9이다. 바람직한 구현 예에 있어서, 상기 액상 용액은 5mg 내지 15 mg/ml의 농도로 이부프로펜을 포함한다. 바람직한 구현 예에 있어서, 상기 약제학적 조성물 (액상 용액)은 40ml 내지 100ml의 부피로 약제학적으로 허용가능한 용기에 담긴다. 백 (bag)에 담긴 상기 액상 용액은 약 5mg/ml 내지 약 10mg/ml 또는 약 8mg/ml 내지 약 10mg/ml의 이부프로펜 농도를 가지며, 상기 액상 용액의 부피는 예를 들어, 40ml, 50ml, 80ml 또는 100ml일 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 용기는 정맥 투여용으로 바람직하게 허용가능하며, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 고분자 물질로 만들어진 미리 채워진 (pre-filled) 백, 유리병, 또는 플라스틱병을 포함할 수 있다. 특정 구현 예에 있어서, 상기 액상 용액은 폴리프롤필렌 (polypropylene), 폴리올레핀 (polyolefin) 및 폴리염화비닐 (polyvinylchloride)로부터 선택된 물질로 만들어진 백에 담긴다. 상기 약제학적 조성물은 바람직하게는 400mg 내지 800mg 용량 (dose)의 이부프로펜을 포함한다. 예를 들어, 상기 액상 용액은 5mg/ml 내지 15mg/ml의 이부프로펜 농도 및 400mg 내지 800mg의 이부프로펜 용량으로 정맥 투여용 백에 함유될 수 있다.
또 다른 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 수산화나트륨 (sodium hydroxide)이며, 이부프로펜에 대한 상기 이부프로펜 용해제의 몰비는 약 1.05:1이다.
또 다른 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 L-리신 (L-lysine)이며, 이부프로펜에 대한 상기 이부프로펜 용해제의 몰비는 약 1:1이다.
특정 구현 예에 있어서, 본 발명은 이부프로펜에 대하여 약 1.05:1 이상의 몰비로, 이부프로펜 및 수산화나트륨, L-리신, L-아르기닌, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨의 액상 용액을 포함하며, 상기 용액 내의 이부프로펜이 예를 들어, 흐릿하게 변하는 것 및/또는 침전되는 것과 같은 상 전이를 거치지 않고, 100mg/ml에서 5mg/ml의 농도로, 바람직하게는 4mg/ml의 농도로 가용성인 상태로 유지되도록, 상기 이부프로펜 용해제가 유효량으로 포함되는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 약제학적 조성물은 예를 들어, 폴리올레핀 (polyolefin) 또는 폴리염화비닐 (polyvinyl chloride, PVC) 백과 같은 미리 채워진 (pre-filled) 백에 저장될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 백 (bag), 바이얼 (vial), 또는 병으로부터 선택되는 용기에 저장될 수도 있다. 특정 구현 예에 있어서, 상기 용기는 플라스틱, 폴리프로필렌, 폴리올레핀, 또는 PVC와 같은 연성 물질, 또는 기타 약제학적으로 허용가능한 고분자 물질 또는 유리로 만들어질 수 있다.
본 발명의 상기 조성물 및 방법에 사용되는 이부프로펜은 (RS)-이부프로펜 ((RS)-Ibuprofen), 또는 (S)-이부프로펜 ((S)-Ibuprofen)일 수 있다.
[0028] 바람직한 구현 예에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 6.8 내지 약 10.0, 바람직한 특정 구현 예에 있어서는 약 7.0 내지 약 7.8의 pH를 갖는다. 특정 구현 예에 있어서, 이부프로펜의 액상 용액의 pH는 약 6.8, 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, ㅇ야약 7.7, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0이다.
다른 구현 예에 있어서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 액상 용액, 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 이부프로펜 용해제는 상기 용액 내의 이부프로펜이 예를 들어, 흐릿하게 변하는 것 및/또는 침전되는 것과 같은 상 전이를 거치지 않고 100mg/ml에서 5mg/ml의 농도로 가용화된 상태로 유지되도록 유효량으로 존재하고, 통증, 염증, 발열, 및/또는 동맥관개존증 (patent ductus arteriosis)으로부터 선택된 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 구현 예에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 6.8 내지 약 10.0의 pH를 갖는다. 바람직한 특정 구현 예에 있어서, 이부프로펜의 액상 용액의 pH는 약 7.0 내지 약 7.8이다. 상기 투여는 바람직하게는 정맥 주사를 통해 이루어지지만, 근육 내 주사 또는 경구로도 투여될 수 있다.
바람직한 특정 구현 예에 있어서, 환자에게 투여되는 이부프로펜의 용량은 약 100mg 내지 약 800mg의 이부프로펜을 포함한다. 특정 구현 예에 있어서, 유효량은 약 400mg의 이부프로펜이다. 바람직한 특정 구현 예에 있어서, 상기 액상 용액의 유효량은 약 800mg의 이부프로펜을 포함한다. 다른 구현 예에 있어서, 상기 유효 량은 약 7.5 mg/kg의 이부프로펜이다.
본 발명의 특정 구현 예에 있어서, 환자에게 치료되는 증상은 통증이다. 다른 구현 예에 있어서, 상기 증상은 염증이다. 다른 구현 예에 있어서, 상기 증상은 발열이다. 다른 구현 예에 있어서, 상기 증상은 동맥관개존증 (patent ductus arteriosis)이다. 다른 구현 예에 있어서, 상기 환자는 승압제 지원 (vasopressor support) 및 기계 환기 (mechanical ventilation)로부터 선택된 적어도 하나의 치료를 받는 중증 질환 환자이다. 상기 환자가 중증 질환을 갖는 경우인 특정 구현 예에 있어서, 상기 환자는 상기 환자에게 대량의 혈액 제품을 투여; 투석이 진행; 및 복합적인 항생제를 투여;하는 과정 중 하나 이상의 과정을 통하여 더욱 치료되며/되거나 상기 환자는 폐동맥 카테터 (pulmonary artery catheter) 또는 동맥혈압 카테터 (arterial blood pressure catheter)가 삽입된다.
바람직한 특정 구현 예에 있어서, 상기 치료방법은 플라스틱, 폴리프로필렌, 폴리올레핀, 및 PVC와 같은 연성 물질, 또는 기타 약제학적으로 허용가능한 고분자 물질로 만들어진 백으로부터 액상 이부프로펜 용액을 정맥 내로 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현 예에 있어서, 액상 이부프로펜 용액은 예를 들어, 플라스틱 또는 유리로 만들어진 병 또는 바이얼 등에 담긴다.
다른 바람직한 구현 예에 있어서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 인산나트륨 (sodium phosphate) 및 인산칼륨 (potassium phosphate)으로부터 선택된 이부프로펜 용해제의 유효량과 함께, 이부프로펜의 유효 용량을 를 포함하는 액상 용액을 투여하는 단계를 포함하고, 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비는 약 0.65:1 내지 약 0.9:1이고, 바람직하게는 약 0.7:1 내지 약 0.9:1인 통증, 염증, 발열, 및 동맥관개존증 (patent ductus arteriosis)으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구현 예에 있어서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 탄산나트륨 (sodium carbonate) 및 탄산칼륨 (potassium carbonate)으로부터 선택된 이부프로펜 용해제의 유효량과 함께, 이부프로펜의 유효 용량을 를 포함하는 액상 용액을 투여하는 단계를 포함하고, 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비는 약 0.6:1 내지 약 0.9:1인 통증, 염증, 발열, 및 동맥관개존증 (patent ductus arteriosis)으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구현 예에 있어서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 이부프로펜에 대한 약 1:1의 몰비로, L-리신과 함께 이부프로펜의 유효 용량을 포함하는 액상 용액을 투여하는 단계를 포함하고, 통증, 염증, 발열, 및 동맥관개존증 (patent ductus arteriosis)으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구현 예에 있어서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 이부프로펜에 대한 약 1.05:1의 몰비로, 수산화나트륨 (sodium hydroxide)과 함께 이부프로펜의 유효 용량을 포함하는 액상 용액을 투여하는 단계를 포함하고, 통증, 염증, 발열, 및 동맥관개존증 (patent ductus arteriosis)으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 부분적으로 예를 들어, 흐릿하게 변하는 것 및/또는 침전되는 것과 같은 상 전이를 거치지 않고, 이부프로펜이 용액 내에서 100mg/ml에서 5mg/ml의 농도로 가용성을 유지하도록 유효량인 이부프로펜 용해제의 유효량과 함께 이부프로펜의 유효 용량을 포함하고, 상기 액상 용액 내의 이부프로펜의 농도는 약 1mg/ml 내지 약 100mg/ml이며, 상기 액상 용액은 백, 또는 유리 또는 플라스틱 바이얼 또는 병에 담기는 것인 약제학적 조성물에 관련된다. 특정 구현 예에 있어서, 상기 액상 이부프로펜 용액의 pH는 약 6.8 내지 약 10.0이다. 바람직한 특정 구현 예에 있어서, 상기 액상 이부프로펜 용액의 pH는 약 7.0 내지 약 7.8이다. 바람직한 다른 구현 예에 있어서, 상기 액상 용액은 10mg/ml의 농도이며, 80ml 또는 40ml의 부피로 백에 담긴다. 다른 구현 예에 있어서, 백에 담긴 상기 액상 용액은 8mg/ml의 이부프로펜 농도를 가지며, 100ml 또는 50ml 부피로 백에 담긴다.
다른 구현 예에 있어서, 본 발명은 이부프로펜 및 탄산나트륨과 탄산칼륨으로부터 선택된 이부프로펜 용해제의 액상 용액을 포함하며, 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비가 약 0.6:1 내지 약 0.9:1인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 구현 예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 1:1의 몰비로 이부프로펜 및 L-리신의 액상 용액을 포함할 수 있다.
다른 구현 예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 1.05:1의 이부프로펜에 대한 몰비로 수산화나트륨 (sodium hydroxide)과 함께 액상 이부프로펜 용액을 포함할 수 있다.
바람직한 특정 구현 예에 있어서, 본 발명은 이부프로펜과 인산나트륨 (sodium phosphate) 및 인산칼륨 (potassium phosphate)으로부터 선택된 이부프로펜 용해제의 액상 용액을 포함하며, 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비는 약 0.65:1 내지 약 0.9:1, 바람직하게는 약 0.7:1 내지 약 0.9:1인 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 특정 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 약 0.9:1의 이부프로펜에 대한 몰비를 갖는 인산나트륨이다. 바람직한 특정 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 약 0.9:1의 이부프로펜에 대한 몰비를 갖는 인산칼륨이다.
상기 다양한 구현 예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 예를 들어, 400mg 및 800mg으로부터 선택되는 것과 같은 이부프로펜의 유효 용량을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 이들 조성물은 바람직하게는 안정적이다. 바람직한 특정 구현 예에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 40℃에서 한 달간 인큐베이션시킨 후에 감지할만한 화학적 분해를 나타내지 않는다. 추가 또는 선택적으로, 상기 약제학적 조성물은 미리 채워진 (prefilled) 폴리올레핀 백 내의 주위환경에서 저장될 수 있으며, 적어도 약 12주간 투명 무색으로 유지된다. 추가 또는 선택적으로, 상기 약제학적 조성물은 4℃에서 적어도 약 12주간 약제학적으로 허용가능한 고분자로 만들어진 백에 저장될 수 있다. 추가 또는 선택적으로, 상기 약제학적 조성물은 25℃에서 적어도 약 12주간 약제학적으로 허용가능한 고분자 물질로 만들어진 백에 저장될 수 있다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용가능한 고분자로 만들어진 백에 저장되고 적어도 일 회의 동결-융해 주기 (freeze-thaw cycle)에 노출될 경우, 상기 약제학적 조성물은 투명 무색으로 유지된다.
바람직한 특정 구현 예에 있어서, 상기 액상 용액은 약 1mg/ml 내지 약 100mg/ml의 농도로 이부프로펜을 포함한다. 바람직한 특정 구현 예에 있어서, 상기 액상 용액은 약 10mg/ml의 농도로 이부프로펜을 포함한다. 바람직한 특정 구현 예에 있어서, 백에 담긴 상기 액상 용액은 10mg/ml의 이부프로펜 농도로 80ml이다. 바람직한 다른 구현 예에 있어서, 백에 담긴 상기 액상 용액은 10mg/ml의 이부프로펜 농도로 40ml이다. 바람직한 특정 구현 예에 있어서, 백에 담긴 상기 액상 용액은 8mg/ml의 이부프로펜 농도 및 100ml 또는 50ml로부터 선택된 부피를 갖는다.
바람직한 특정 구현 예에 있어서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 인산나트륨 및 인산칼륨으로부터 선택된 이부프로펜 용해제의 유효량과 함께 이부프로펜의 유효 용량을 포함하는 액상 용액을 정맥 내로 투여하는 단계를 포함하며, 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비는 약 0.65:1 내지 약 0.9:1, 바람직하게는 약 0.7:1 내지 약 0.9:1이고, 액상 용액 내의 이부프로펜의 농도는 약 1mg/ml 내지 약 100mg/ml인 통증, 염증, 발열, 및 동맥관개존증으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현 예에 있어서, 상기 방법은 환자에게 800mg 용량의 이부프로펜을 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 다른 구현 예에 있어서, 상기 방법은 환자에게 400mg 용량의 이부프로펜을 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 특정 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 인산나트륨이다. 다른 특정 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 인산칼륨이다. 바람직한 특정 구현 예에 있어서, 이부프로펜의 액상 용액의 pH는 약 7.0 내지 약 7.8이다. 바람직한 특정 구현 예에 있어서, 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비는 약 0.9:1이다.
본 발명은 부분적으로 (예를 들어, 인산나트륨, 인산칼륨, 또는 이들의 혼합물과 같은) 이부프로펜 용해제로서의 제3인산염 (tribasic phosphate salt)의 유효량과 함께 이부프로펜의 유효 용량을 포함하며, 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비는 약 0.65:1 내지 약 0.9:1, 바람직하게는 약 0.7:1 내지 약 0.9:1이고, 상기 액상 용액 내의 이부프로펜의 농도는 약 1mg/ml 내지 약 100mg/ml이며, 상기 액상 수용액은 폴리프로필렌, 폴리올레핀 및 폴리염화비닐로부터 선택된 물질로 만들어진 백에 담기는 것인 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 특정 구현 예에 있어서, 이부프로펜의 액상 용액의 pH는 약 7.0 내지 약 7.8이다. 바람직한 다른 구현 예에 있어서, 상기 액상 용액은 약 5mg/ml 내지 약 15mg/ml, 바람직하게는 약 5mg/ml 내지 약 10mg/ml의 농도이며, 예를 들어, 80ml 또는 40ml의 부피 (예를 들어, 10mg/ml의 농도로 이부프로펜을 포함하는 액상 이부프로펜 용액에 대하여)로 백에 담긴다. 다른 구현 예에 있어서, 백에 담긴 상기 액상 용액은 8mg/ml의 이부프로펜 농도를 가지며, 100ml 또는 50ml의 부피로 백에 담긴다.
본 발명의 바람직한 특정 구현 예는 약제학적으로 유효한 용량 (예를 들어, 400mg 또는 800mg)의 이부프로펜과 인산나트륨, 인산칼륨 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 이부프로펜 용해제를 포함하며, 상기 이부프로펜 용해제는 이부프로펜에 대하여 약 0.7:1 내지 약 0.9:1의 몰비로 존재하고, 상기 액상 용액 내의 이부프로펜의 농도는 약 5mg/ml 내지 약 15mg/ml인 것인 정맥 투여용의 미리채워진 (pre-filled) 백에 관한 것이다. 상기 액상 이부프로펜은 제품의 유용한 저장수명을 제공하기에 적합한 기간 (예를 들어, 12개월, 24개월, 36개월, 48개월, 60개월) 동안 정맥 투여용의 미리 채워진 백 내에서 물리화학적으로 안정적으로 유지된다.
본 발명은 또한 부분적으로 정맥 주사에 적합한 액상 이부프로펜 용액을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이부프로펜 용해제를 물에 첨가하는 단계, 이부프로펜 용해제의 액상 용액을 형성하도록 상기 이부프로펜 용해제가 용해될 때까지 혼합하는 단계, 상기 용액에 이부프로펜을 첨가하는 단계, 상기 이부프로펜 용해제가 예를 들어, 흐릿하게 변하는 것 및/또는 침전되는 것과 같은 상 전이를 거치지 않고 100mg/ml에서 5mg/ml의 농도의 액상 용액 내에서 이부프로펜의 가용성을 유지시키도록 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜의 액상 용액을 형성시키기 위하여 이부프로펜이 용해될 때까지 혼합하는 단계를 포함한다. 특정 구현 예에 있어서, 상기 방법은 선택적으로 바람직한 이부프로펜 농도를 얻도록 충분한 양의 물을 첨가하는 단계를 더욱 포함한다. 바람직한 특정 구현 예에 있어서, 상기 방법은 모든 가능한 입자상 물질 및 가능한 미생물 오염을 제거하여 멸균상태로 만드는 여과단계를 더욱 포함한다. 상기 생산물은 최종 멸균 (열 또는 조사 (irradiation))의 수단에 의해 멸균될 수도 있다. 선택적으로, 상기 방법은 동결건조된 분말을 형성하기 위하여 이부프로펜/이부프로펜 용해제를 동결건조하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 다른 특정 구현 예에 있어서, 상기 방법은 예를 들어, 본 명세서에 기술된 모든 방법을 이용하여, 약 6.8 내지 약 10.0, 특정 구현 예에 있어서는 약 7.0 내지 약 7.8의 pH로 상기 액상 용액의 pH를 조정 (adjusting)하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 목적에 부합하도록, "상 전이를 거치지 않고"라는 문구는 이부프로펜 및 이부프로펜 용해제의 액상 용액이 흐릿하게 변하지 않고/않거나, 용액 내에서 실질적으로 (substantially) 침전이 발생하지 않는 것을 의미한다.
상기 '286특허에 기술된 액상 제제가 약제학적으로 허용가능한 이부프로펜의 액상 용액을 제공할지라도, 상기 제품에는 몇 가지 한계가 존재한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 한계 중 하나는 0.92:1의 몰비로 아르기닌 및 이부프로펜을 포함하는 액상 이부프로펜 제제에 함유된 이부프로펜이 100mg/ml에서 약 20 또는 25mg/ml의 농도로 용해될 수 있으나, 그 후 상기 용액이 대략 4 내지 5mg 이부프로펜/ml의 농도로 희석될 때까지 이부프로펜이 불용성이고 용액으로부터 침전되는 상 전이를 거친다는 점이다. 최근에 상기 생산물이 폴리올레핀 IV백 (polyolefin IV bags) 내에서 침전될 수 있다는 점 또한 밝혀졌다.
본 발명은 이부프로펜과 함께 이부프로펜 용해제인 아르기닌으로 구성된 액상 이부프로펜 용액의 한계들을 극복한다. 따라서, 본 발명은 부분적으로 예를 들어, 흐릿하게 변하는 것 및/또는 침전되는 것과 같은 상 전이를 거치지 않고, 100mg/ml 내지 5mg/ml의 농도로 용액 내의 이부프로펜이 가용성으로 유지되도록 하는 유효량의 이부프로펜 용해제와 이부프로펜의 액상 용액을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이에 한정되는 것은 아니나, 적절한 이부프로펜 용해제는 결과적인 액상 이부프로펜 용액이 상 전이를 거치지 않고 100mg/ml에서 5mg/ml의 농도로 가용성으로 유지되도록 하는, 이부프로펜에 대하여 상대적인 몰 농도로 인산나트륨 및 인산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 수산화나트륨, 및 L-리신을 포함한다. 다른 적절한 이부프로펜 용해제는 이부프로펜에 대한 몰비가 약 1.05:1를 초과하는 L-아르기닌이다.
바람직한 구현 예에 있어서, 상기 약제학적 조성물 내에서 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비는 1:1 미만이다. 본 발명의 다른 특정 구현 예는 용액 내의 이부프로펜이 예를 들어, 흐릿하게 변하는 것 및/또는 침전되는 것과 같은 상 전이를 거치지 않고, 100mg/ml에서 약 5mg/ml, 바람직하게는 약 4mg/ml의 농도로 가용성으로 유지되는 조건으로, 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비가 1:1을 초과하는 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜의 액상 용액을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구현 예에 있어서, 이부프로펜 액상 용액의 pH는 약 7.0 내지 약 7.8이다.
이부프로펜 및 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로부터 선택되는 이부프로펜 용해제의 액상 용액을 포함하는 약제학적 조성물은 바람직하게는 이부프로펜에 대한 약 0.6:1 내지 약 0.9:1의 이부프로펜 용해제의 몰비를 갖는다. 이부프로펜 및 L-리신의 액상 용액을 포함하는 약제학적 조성물은 바람직하게는 약 1:1의 이부프로펜에 대한 L-리신의 몰비를 갖는다. 이부프로펜 및 수산화나트륨의 액상 용액을 포함하는 약제학적 조성물은 바람직하게는 약 1.05:1의 이부프로펜에 대한 수산화나트륨의 몰비를 갖는다. 이부프로펜 및 L-아르기닌 (L-arginine)의 액상 용액을 포함하는 약제학적 조성물은 바람직하게는 약 1.05:1 이상의 이부프로펜에 대한 L-아르기닌의 몰비를 갖는다. 이부프로펜 및 인산나트륨 및 인산칼륨으로부터 선택된 이부프로펜 용해제의 액상 용액은 바람직하게는 약 0.7:1 내지 약 0.9:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비를 갖는다.
본 발명자는 또한 이부프로펜을 용해시키는 데 필요한 이부프로펜 용해제의 양을 최소화시키는 몰비로 이부프로펜을 본 발명의 이부프로펜 용해제와 결합함으로써 이부프로펜의 액체 조성물이 생산될 수 있으며, 이를 통하여 주사용으로 적합한 pH를 갖는 조성물을 얻을 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 다른 구현 예는 이부프로펜의 액상 용액을 포함하며, pH가 약 6.8 내지 약 10.0인 약제학적 조성물이다. 본 발명의 또 다른 구현 예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 pH가 약 7.0 내지 약 7.8인 이부프로펜의 액상 용액을 포함한다. 본 발명의 다른 구현 예는 이부프로펜 액상 용액을 포함하며, pH가 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 약 8.0, 약 8.1, 약 8.2, 약 8.3, 약 8.4, 약 8.5, 약 8.6, 약 8.7, 약 8.8, 약 8.9, 약 9.0, 약 9.1, 약 9.2, 약 9.3, 약 9.4, 약 9.5, 약 9.6, 약 9.7, 약 9.8, 약 9.9, 또는 약 10.0인 약제학적 조성물이다.
본 발명자는 또한 이부프로펜 및, 예를 들어, 흐릿하게 변하는 것 및/또는 침전되는 것과 같은 상 전이를 거치지 않고 100mg/ml에서 5mg/ml의 농도로 액상 용액 내에서 이부프로펜을 가용성으로 유지시키는 이부프로펜 용해제의 액상 용액을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 발견하였으며, 상기 방법은 이부프로펜 용해제를 물에 첨가하는 단계, 이부프로펜 용해제의 액상 용액을 형성하도록 상기 이부프로펜 용해제가 용해될 때까지 혼합하는 단계, 상기 용액에 이부프로펜을 첨가하는 단계, 및 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜의 액상 용액을 형성하도록 상기 이부프로펜이 용해될 때까지 혼합하는 단계, 선택적으로 원하는 이부프로펜 농도를 얻기 위하여 충분한 양의 물을 첨가하는 단계를 포함한다. 상기 결과적인 용액의 pH는 예를 들어, 혈액의 pH와 유사한 pH와 같이 원하는 pH를 얻기 위하여 공지된 기법을 이용하여 조정될 수 있다. 결과적인 생성물은 0.2 미크론 (micron) 필터를 쉽게 통과할 수 있는 투명하고 무색인 용액이다. 최종적으로, 상기 결과적인 용액은 최종멸균 (terminally sterilized)되거나 동결건조될 수 있다.
선택적으로, 상기 이부프로펜은 이부프로펜 용해제 전에 첨가될 수 있으며, 또는 상기 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜이 동시에 첨가될 수도 있다. 또한, 상기 용액의 pH는 추가적인 이부프로펜 용해제 또는 이부프로펜을 첨가함으로써 원하는 pH를 얻기 위하여 조정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일 구현 예에 있어서, 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜의 액상 용액은 1:1 미만의 몰비에 이르도록 제조될 수 있으며, 그 후 약 6.8 내지 약 10.0의 pH, 특정 구현 예에 있어서 바람직하게는 약 7.0 내지 약 7.8의 pH를 얻기 위하여 추가적인 이부프로펜 용해제가 첨가될 수 있다.
본 발명자는 또한 이를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 기술된 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜의 액상 용액을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 통증, 염증, 발열 및/또는 이부프로펜의 의해 경감되는 다른 질환으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법을 발견하였다. 또한, 본 발명자는 이를 필요로 하는 환자에게 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜의 액상 용액을 포함하며, 상기 액상 용액의 pH가 약 6.8 내지 약 10.0인 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 통증, 염증, 발열, 및/또는 이부프로펜에 의해 경감되는 기타 질환으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법을 발견하였다. 이에 한정되는 것은 아니나, 이부프로펜에 의하여 경감되는 기타 질환에는 동맥관개존증 (patent ductus arteriosis) 및 특정 유형의 암 (cancer)이 포함된다. 특정 구현 예에 있어서, 상기 환자는 승압제 지원 (vasopressor support) 및 기계 환기 (mechanical ventilation)로부터 선택된 적어도 하나의 치료를 받는 중증 질환 환자이다. 특정 구현 예에 있어서, 상기 환자는 대량의 혈액 제품이 투여되는 환자; 투석이 진행 중인 환자; 복합적 항생제를 처방받는 환자; 폐동맥 카테터 (pulmonary artery catheter) 또는 동맥혈압 카테터 (arterial blood pressure catheter)가 삽입된 환자; 및 이들의 조합에 해당하는 환자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 중증 질환 환자이다.
상기 약제학적 조성물은 (정맥 내 또는 근육 내)주사를 통하여 투여거나 경구로 투여될 수 있다. 상기 약제학적 조성물의 복용량 (dosage)은 약제학적 조성물 내에서 약 5mg 내지 약 1000mg의 이부프로펜 범위를 가지며, 이는 통상의 기술자에 의하여 결정될 수 있다. 일 구현 예에 있어서, 상기 복용량은 상기 약제학적 조성물 내에서 약 100 내지 800mg의 이부프로펜이다. 다른 구현 예에 있어서, 상기 복용량은 상기 약제학적 조성물 내에서 약 400mg의 이부프로펜이다. 또 다른 구현 예에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 복용량은 약 5 내지 약 10mg/kg이며, 다른 구현 예에 있어서 상기 약제학적 조성물의 복용량은 약 7.5mg/kg이다.
바람직한 특정 구현 예에 있어서, 상기 약제학적 조성물 (예를 들어, 액상 이부프로펜 용액)은 약 1mg/ml 내지 약 100mg/ml, 바람직한 특정 구현 예에 있어서는 약 10mg/ml의 농도로 이부프로펜을 포함할 수 있다. 상기 액상 이부프로펜 용액은 예를 들어, 800mg의 이부프로펜 용량에 대하여 10mg/ml로 80ml 및 800mg의 이부프로펜 용량에 대하여 40ml로 채워질 수 있다. 선택적으로, 100ml 또는 50ml로 채워진 8mg/ml의 이부프로펜 농도가 각각 800mg 이부프로펜 용량 및 400mg 이부프로펜 용량에 대하여 고려될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 이부프로펜의 용량을 제공하는 이부프로펜의 농도 및 부피의 명백한 변경 (variations)이 통상의 기술자에 의하여 고려될 수 있으며, 이는 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 포함된다.
본 발명의 특정 구현 예는 라벨링 및 이차 포장 전에 미리 살균될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 용기에 담긴 액상 이부프로펜 용액에 관한 것이다. 상기 제품은 멸균 여과되거나 또는 최종멸균될 수 있다. 플라스틱을 통한 수분 손실을 최소화시킬 필요가 있는 경우에 상기 용기를 겉포장 (overwrap)하거나 하지 않을 수 있다. 상기 제품은 주위 조건 (ambient conditions)에 저장될 수 있고, 미리 채워진 백 (prefilled bags)에 담겨 병원에 운반될 수 있다. 상기 용기는 바람직하게는 폴리프로필렌, 폴리올레핀, PVC, 또는 기타 약제학적으로 허용가능한 고분자 물질로 만들어진 백 (bag)일 수 있다. 상기 제품은 유리 또는 플라스틱 병에 담겨 환자에게 주사될 수 있다.
바람직한 특정 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 제3인산 (tribasic phosphate)이며, 가장 바람직하게는 인산나트륨 또는 인산칼륨이다. 상기 제3인산은 1:1 미만의 몰비로 이부프로펜을 용해시킨다. 대조적으로, 제2 (dibasic) 및 제1 (monobasic)인산은 그들 스스로 이부프로펜을 용해시키지 못한다. 아르기닌 (arginine)에 비해, 상기 제3인산은 본 명세서에 기술된 이부프로펜 용해제로 제3인산염 (tribasic phosphate salts)을 이용하는 액상 이부프로펜 용액이 상 전이를 거치거나 예를 들어, 100mg/ml 내지 5mg/ml (또는 그 미만)의 이부프로펜 농도로 침전되지 않으며, 최고 용해도 (maximum solubility)로부터 4mg/ml 미만에 이르기까지의 전 범위에서 가용성이라는 사실을 포함하여, 독특한 유리한 특징을 지닌다. 상기 생성물은 또한 강제 동결 융해 (forced freeze thaws)를 포함하는 뚜렷한 침전 없이, 모든 IV백 물질과 함께 사용하는 것이 가능하다. 이는 예를 들어, 5mg/mL 내지 약 15mg/mL, 또는 약 5mg/mL 내지 10mg/mL의 이부프로펜 농도로 본 명세서에 기술된 이부프로펜 액상 용액이 미리채워진 백에 함유된다는 점에서 매우 중요한 특징이다. (상업적으로 구입가능한 Caldolor® 제품에 전형적으로 사용되는 3.24mg/ml과 비교하여) 예를 들어, 8 내지 10mg/ml와 같이 미리채워진 백 내의 용액 내의 이부프로펜의 더 높은 농도는 (환자안전, 어린이, 체액 제한 환자 (fluid restricted patients) 등에게 더 유리한) 부피의 현저한 감소를 허용하며, 상기 미리채워진 백 제품이 작은 부피의 비경구투여제 (parenterals)를 구성하는 것을 허용한다.
다른 바람직한 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 결과적인 액상 이부프로펜 용액의 pH가 6.5 내지 9가 되도록 0.8 내지 1.1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 비율로 이부프로펜이 이부프로펜 용해제/알칼리화제 혼합물에 첨가될 때, 가용화된 이부프로펜 용액 (solubilized ibuprofen solution)을 제공하기에 적절한 양의 알칼리화제 (alkalinizing agent)와 함께, 인산 2나트륨 (dibasic sodium phosphate), 제2인산 칼륨 (dibasic potassium phosphate), 인산 1나트륨 (monobasic sodium phosphate), 제1인산 칼륨 (monobasic potassium phosphate), 또는 이들의 조합, 바람직하게는 인산 2나트륨 (dibasic sodium phosphate)이다. 상기 이부프로펜 용해제가 인산 2나트륨 (dibasic sodium phosphate), 제2인산 칼륨 (dibasic potassium phosphate), 인산 1나트륨 (monobasic sodium phosphate), 인산 1칼륨 (monobasic potassium phosphate), 또는 이들의 조합인 구현 예에 있어서 바람직하게는, 이부프로펜을 첨가하기 전의 상기 용액의 pH는 적어도 12이다.
상기 알칼리화제는 유기산제 (organic acids)의 염기성 염 (basic salts) (예: 구연산 나트륨)과 알칼리 (alkali) 또는 알칼리 토금속 (alkaline-earth metal) 수산화물, 탄산염 (carbonates), 중탄산염 (bicarbonates) 및 인산염 (phosphates), 붕사 (sodium borate)로부터 선택될 수 있다.
알칼리화제의 예시로는, 수산화나트륨 (sodium hydroxide), 수산화칼륨 (potassium hydroxide), 수산화칼슘 (calcium hydroxide), 수산화마그네슘 (magnesium hydroxide), 수산화암모늄 (ammonium hydroxide), 탄산나트륨 (sodium carbonate), 탄산칼륨 (potassium carbonate), 탄산마그네슘 (magnesium carbonate), 중탄산나트륨 (sodium bicarbonate), 중탄산칼륨 (potassium bicarbonate), 사붕산나트륨 (sodium tetraborate), 구연산나트륨 (sodium citrate), 구연산칼륨 (potassium citrate), 초산나트륨 (sodium acetate), 글루콘산칼륨 (potassium gluconate), 아황산나트륨 (sodium sulfite), 인산나트륨 (sodium phosphates), 인산칼륨 (potassium phosphates), 수소 오르토인산염 (hydrogen orthophosphate), 알루민산나트륨 (sodium aluminate), 마그네슘알루미네이트 (magnesium aluminate), 제2인산암모늄 (dibasic ammonium phosphate), 산화마그네슘 (magnesium oxide), 수산화마그네슘 (magnesium hydroxide), 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (tris(hydroxymethyl)aminomethane), 모노에탄올아민 (monoethanolamine), 디에탄올아민 (diethanolamine), (메틸렌디아민 (methylene diamine), 에틸렌디아민 (ethylene diamine), 또는 프로필렌디아민 (propylene diamine) 또는 이들의 조합과 같은) 알킬렌디아민 (alkylene diamines), (메탄올아민 (methanolamine), 모노에탄올아민 (monoethanol amine), 또는 프로판올아민 (propanolamine) 또는 이들의 조합과 같은) 아미노알코올 (amino alcohols), 메글루민 (meglumine), 아르기닌 (arginine), 리신 (lysine), 에탄 (ethane), 및 이들의 혼합물이 포함된다.
이하 기술되는 실시예들은 전술한 본 발명의 특정 구현 예를 나타내는 것이나, 본 발명의 전체 범위를 나타내는 것은 아니다. 실시 예에 사용된 이부프로펜 및 이부프로펜 용해제는 미국 약전 (United States Pharmacopeia)의 등급 (grade)을 갖는 것이나, 기타 약제학적으로 허용가능한 이부프로펜 용해제가 사용될 수도 있다.
실시 예 1. 이부프로펜/
Na
3
PO
4
용액의 제조
인산나트륨 (Na3PO4)을 포함하며, 이부프로펜에 대한 인산염 (phosphate salt)의 몰비가 0.9:1인 이부프로펜 제제가 다음과 같이 제조된다:
1. 7.15kg의 Na3PO4가 125kg의 주사용 증류수 (water for injection)에 첨가, 혼합 및 용해된다.
2. 10kg의 이부프로펜이 상기 단계 1로 얻어진 인산나트륨 용액에 첨가되어 용해된다.
3. 3.5kg의 염화나트륨이 단계 2로 얻어진 이부프로펜/인산 용액에 첨가, 혼합 및 용해된다.
4. 1000kg의 최종 무게 (final weight)를 얻기 위하여 주사용 증류수가 첨가된다.
5. 상기 용액은 0.2미크론 필터에 통과되며 적당한 용기에 채워진다.
6. 상기 용기는 라벨링 및 이차 포장 전에 최종적으로 멸균처리될 수 있다.
실시 예 2. 이부프로펜/
K
3
PO
4
용액의 제조
인산칼륨 (K3PO4)을 포함하며, 이부프로펜에 대한 인산염 (phosphate salt)의 몰비가 0.9:1인 이부프로펜 제제가 다음과 같이 제조된다:
1. 9.26kg의 K3PO4가 125kg의 주사용 증류수 (water for injection)에 첨가, 혼합 및 용해된다.
2. 10kg의 이부프로펜이 상기 단계 1로 얻어진 인산나트륨 용액에 첨가되어 용해된다.
3. 2.5kg의 염화나트륨이 단계 2로 얻어진 이부프로펜/인산 용액에 첨가, 혼합 및 용해된다.
4. 1000kg의 최종 무게 (final weight)를 얻기 위하여 주사용 증류수가 첨가된다.
5. 상기 용액은 0.2미크론 필터에 통과되며 적당한 용기에 채워진다.
6. 상기 용기는 라벨링 및 이차 포장 전에 최종적으로 멸균처리될 수 있다.
실시 예 3. 인산나트륨 및
인산칼륨을
이용한 이부프로펜의 용해도
제3인산나트륨 (sodium phosphate tribasic, Na3PO4) (표 1)이 사용된 경우는 70mg/mL로, 제3인산칼륨 (potassium phosphate tribasic, K3PO4) (표 2)이 사용된 경우는 100mg/mL까지 이부프로펜 (Ibuprofen, IBU)이 완전히 용해되었다. IBU에 대한 PO4의 몰비가 Na3PO4:IBU에 대하여는 0.6:1, 0.7:1.0, 0.8:1.0, 및 0.9:1.0, K3PO4:IBU에 대하여는 0.7:1.0 내지 0.9:1.0이었다. Na3PO4:IBU에 대한 0.6:1의 비율을 제외하고는 Na3PO4 및 K3PO4 (표 1 및 2)로 시험된 각각의 농도에서 상기 IBU용액은 모두 투명하고 무색이었다. 상기 Na3PO4:IBU에 대한 0.6:1의 비율은 육안으로 보이는 침전물을 발생시켰다. 주사가능한 제제는 내부에 불용성인 입자상 물질을 함유해서는 안되며, 따라서 상기 이부프로펜 제제는 허용가능한 생성물 (product)을 제공하지 못하였다. 실시 예 3의 기타 다른 IBU 제제 각각은 허용가능한 생성물을 제공하였다.
[표 1] Na3PO4 이용시 IBU의 용해도
[표 2] K3PO4 이용시 IBU의 용해도
실시 예 4: 인산나트륨 및 인산칼륨을 함유하는 이부프로펜 제제의 물리적 안정성
Na3PO4 및 K3PO4를 함유하는 이부프로펜 (Ibuprofen, "IBU") 제제의 물리적 및 화학적 안정성을 더욱 시험하였다. 첫째, 1.0:0.85의 몰비를 갖는 이부프로펜:인산염으로, 서로 다른 이부프로펜 농도 (4mg/mL, 8mg/mL 및 16 mg/mL)에서 Baxter사의 IntraVia® IV백에 담긴 이부프로펜/인산염 제제 ("IBU:PO4)의 물리적 안정성을 시험하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다:
[표 3] 4, 8, 및 16mg/ml에서 IBU:PO4 제제의 물리적 안정성
상기 결과는 상기 각각의 제제가 시험된 각 조건 즉, 1 내지 3의 동결-융해 주기, 4℃에서 12주간 및 25℃에서 12주간 저장하는 조건 하에서 투명무색으로 남았음 (remained)을 나타낸다.
10mg/ml의 이부프로펜 농도에서 1.0:0.9의 몰비의 이부프로펜:인산염으로 서로 다른 타입의 IntraVia® (Baxter사), Technoflex® (Technoflex사), PAB® (Braun사), 및 Grifols® (Grifols사) IV백에 담긴 Na3PO4를 함유하는 이부프로펜 (Ibuprofen, "IBU") 제제의 물리적 및 화학적 안정성을 더욱 시험하였다. 표 4에 그 결과가 나타나 있다.
[표 4] 서로 다른 타입의 IV백 내에서의 물리적 및 화학적 안정성
상온 (room temperature) 및 냉장 조건 (refrigerated conditions)에서 서로 다른 IV백에 담긴 상기 제조된 샘플들의 분석
*2 주 시간 점
*2 주 시간 점
*2 주 시간 점
τ한 샘플이 육안으로 보이는 침전물을 나타냈다.
가열멸균 (autoclaving) 후에 서로 다른 IV백 내의 상기 제조된 샘플의 분석
화학적 안정성
IntraVia®
Technoflex®
PAB®
Viaflex®
50℃에서 1개월간 인큐베이션시킨 후에 상기 샘플들이 완전히 증발되었다.
Grifols®
상기 결과는 시험된 서로 다른 각각의 IV백에서 상기 제제가 투명하고 무색으로 남았음을 보여준다.
실시 예 5:
인산칼륨을
함유하는 이부프로펜 제제의 화학적 안정성
0.82:1.0 (K3PO4:IBU)의 몰비를 갖는 K3PO4로 10mg/ml의 IBU에서 제제의 화학적 안정성을 결정하였다. 샘플은 3ml의 유리 바이얼에 채워졌으며, 고무 막 (rubber septa)으로 막았고, 뚜껑을 씌웠으며 그 후 40℃ 및 50℃에서 1개월간 고압살균 (autoclaved)하거나 저장되었다. 하기 표 5에 그 결과를 나타내었다.
[표 5] K3PO4에 용해된 10mg/ml IBU의 화학적 안정성
표 5에 기재된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 이들 조건하에서 감지할만한 화학적 분해가 관찰되지 않았다.
유리 바이얼 내에서 샘플을 고압살균 (autoclaving)한 후에, 4, 8, 및 16mg/mL에서 0.8:1.0 (Na3PO4:IBU)의 몰비로 Na3PO4를 함유하는 IBU 제제의 화학적 안정성을 결정하였다. 하기 표 6에 그 결과를 나타내었다.
[표 6] Na3PO4를 함유하는 4, 8, 및 16mg/mL IBU 제제의 화학적 안정성, 내용, 및 pH
표 6에 기재된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 이들 조건 하에서 이들 제제에 대하여 감지할만한 화학적 분해가 관찰되지 않았다.
실시 예 6: 이부프로펜:수산화나트륨 제제의 용해도
0.95:1.0, 1.0:1.0, 및 1.05:1.0 (NaOH:IBU)의 몰비를 갖는 수산화나트륨 (NaOH)으로 이부프로펜이 100mg/ml까지 용해가능하였다. 샘플 희석에 따라 상기 용액은 0.95:1.0 및 1.0:1.0의 몰비에서 뿌연 (cloudy) 흰색 침전물로 되었다 (표 7). 1.05:1.0 (NaOH:IBU)의 몰비로 상기 IBU 샘플이 낮은 농도로 희석되었을 때, 상기 용액은 각각의 농도에서 투명하고 무색이었다 (표 2).
[표 7] NaOH를 이용한 IBU의 용해도
실시 예 7: 이부프로펜:L-리신 제제의 용해도
L-리신 (Lys) 베이스로 3.2, 4.0, 및 8.0mg/ml의 농도에서 이부프로펜 용액을 제조하였다. 이들 농도에서 이부프로펜은 ~ 1.0:1.0 (Lys:IBU)의 몰비에서만 용해되는 것이 가능하였다 (표 8).
[표 8] Lys 이용시 IBU의 용해도
실시 예 8: 탄산나트륨 및 탄산칼륨을 이용한 이부프로펜의 용해도
탄산칼륨 및 탄산나트륨을 이용하여 0.5:1.0 내지 0.9:1.0 범위의 몰비 (Na2CO3/K2CO3:IBU)로 이부프로펜을 100mg/ml로 용해시켰다. 상기 용액은 Na2CO3 (표 9) 또는 K2CO3 (표 10)을 이용한 경우 상기 몰비가 0.6:1.0 내지 0.9:1.0일 때, 시험된 모든 농도에서 투명 및 무색이었다.
[표 9]
Na2CO3 이용시 IBU의 용해도
[표 10] K2CO3 이용시 IBU의 용해도
Na2CO3가 이부프로펜에 대한 용해제로서 유용한 특성을 나타내었음에도 불구하고, Na2CO3를 이용한 10mg/ml IBU 제제는 흐릿하게 변하였고 안정성 시험동안 바람직하지 않은 pH변화를 나타내었다.
비교 예 A
비교 예 A에서, 메글루민 (Meglumine)이 이부프로펜에 대한 용해제로 사용되었다. 이부프로펜은 0.9:1.0 (Meg:IBU)의 몰비로 제조되었을 때, 100mg/ml에서 메글루민 (Meglumine, Meg)에 가용성이었다. 상기 샘플이 더 낮은 농도롤 희석되었을 때, 투명하고 무색인 용액이 흐릿하게 변하였으며 그 후 뿌연 흰색 침전물 (cloudy white precipitate)을 형성하였다 (표 11).
[표 11] Meg 이용시 IBU의 용해도
비교 예 B-E
비교 예 B-E에서, 다른 잠재적인 이부프로펜 용해제들이 0.90 내지 1.0의 이부프로펜에 대한 용해제의 몰비로 이부프로펜 액상 용액을 형성하기 위하여 이용되었다. 비교 예 B에서, 중탄산나트륨이 이부프로펜 용해제로 사용되었다. 비교 예 C에서, 구연산나트륨 2수화물 (sodium citrate dihydrate)이 사용되었다. 비교 예 D에서, 제2인산칼륨 (dibasic potassium phosphate)이 이부프로펜 용해제로 사용되었다. 중탄산나트륨, 구연산나트륨 2수화물, 및 제2인산칼륨은 이부프로펜에 대한 염기/버퍼 (base/buffer)의 0.9 내지 1.0의 몰비를 이용하는 경우 100mg/ml에서 이부프로펜을 용해시키지 못하였다. 비교 예 E에서, 시트르산삼나트륨 (trisodium citrate)이 이부프로펜 용해제로 사용되었다. 시트르산삼나트륨은 0.9:1.0의 시트르산삼나트륨 (Trisodium Citrate):IBU를 이용할 때, 50mg/ml에서 이부프로펜을 용해시키지 못하였다. 상기 샘플은 상기 비율을 1:1로 증가시켰을 때조차도 남아있는 상당량의 침전물을 함유하였다.
비교 예 F
비교 예 F에서, 이부프로펜 액상 용액을 형성하기 위하여 이부프로펜 용해제로 디에탄올아민 (diethanolamine)이 사용되었다. 상기 이부프로펜은 0.95 내지 1.0 (pH = 7.00)의 이부프프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비로 100mg/mL에서 용해되었다. 그 후, 상기 이부프로펜은 희석되었다. 하기 표 12에 그 결과를 나타내었다:
[표 12]
트리에탄올아민 (Triethanolamine)은 대략 1:1의 몰비로 이부프로펜을 용해시킬 수 있었으나, 희석되었을 때, 디에탄올아민처럼 침전되었다. 모노에탄올아민도 유사하게 작용할 것이라고 가정되었다.
비교 예 G
장 (Zhang) 참고문헌 (즉, 0.43:1.0 및 1.19:1.0 NaH2PO4.H2O:IBU)에 기술된 바와 같은 범위의 최고치 (high end)와 최저치 (low end)에서 인산 1나트륨:이부프로펜 몰비를 함유하는 제제가 100mg/ml 이부프로펜 (IBU)의 농도에서 제조되고, 시험되었으며 그 후, 5mg/ml IBU정도로 낮은 농도로 희석되었다. 하기에 따라, 시각 및 pH분석이 수행되었다:
물질:
IBU = 206.30g/몰
NaH2PO4.H2O= 137.99 g/몰
WFI
250ml 스테인리스 스틸 용기, 자석 교반 막대 (Magnetic Stir bar)
절차:
1. 100mg/ml에서 0.43:1.0 (NaH2PO4.H2O:IBU)만들기를 시도할 것. 1,439g의 NaH2PO4.H2O 및 5.00g의 IBU를 충분량으로 (q.s.) 50mls까지 WFI와 함께 첨가할 것.
2. 100 mg/ml에서 1.18:1.0 (NaH2PO4.H2O:IBU)만들기를 시도할 것. 3.947g의 NaH2PO4.H2O 및 5.00g의 IBU 충분량으로 (q.s.) 50mls까지 WFI와 함께 첨가할 것.
("IBU"는 이부프로펜을 의미하며; "WFI"는 주사용 증류수를 의미함)
하기 표 13에 그 결과를 나타내었다:
[표 13]
표 13에 나타난 바와 같이, 장 (Zhang) 참조문헌에 기술된 인산 1나트륨:이부프로펜의 몰비 (0.43:1)의 최저치 및 인산 1나트륨:이부프로펜 (1.18:1)의 몰비의 최고치에서 제조된 액상 이부프로펜 생성물은 용액에 매우 큰 흰색 침전물을 제공하였다. 주사가능한 제제는 불용성인 입자성 물질을 함유하지 않아야 하므로, 이러한 이부프로펜 제제는 허용가능한 생성물을 제공하지 못한다.
실시 예 9
실시 예 9의 목적은 토끼 (rabbits)에 정맥 내로 투여될 경우, 이부프로펜 용해제로 인산나트륨 및 인산칼륨을 사용하는 경우 액상 이부프로펜 용액의 급성 자극 잠재성 (acute irritation potential)을 평가하는 것이었다.
이와 같은 연구를 위한 평가항목은 다음과 같았다:
. 평가항목 1: Caldolor® (이부프로펜) 주사
. 평가항목 2: Na3PO4에 이부프로펜 (5mg/ml)
. 평가항목 3: Na3PO4에 이부프로펜 (10mg/ml)
. 평가항목 4: Na3PO4 이부프로펜 (80mg/ml)
. 평가항목 5: K3PO4에 이부프로펜 (10mg/ml).
토끼는 그룹 1-6으로 나뉘었으며, 귀 정맥 내로 대략 60초에 걸쳐 느린 볼루스 (slow bolus)에 의해 일 회 정맥 주사로 투여되었다. 1ml/kg (운반체 (Vehicle)), 4mg/ml (평가항목 1), 5mg/ml (평가항목 2), 10mg/ml (평가항목 3 및 5), 및 80mg/ml (평가항목 4)의 농도로 동물에 투약하였다. 이러한 연구에서 이부프로펜에 대한 Na3PO4 및 K3PO4의 몰비는 0.9:1이었으며, 또한 등삼투용액 (isoosmotic solution)을 형성하기 위하여 염화나트륨을 함유하였다. 최종적인 피부/진피 그레이딩 (final skin/dermal grading)이 따르는 정맥 내 신경안정제의 과량투여에 의하여 동물을 안락사시켰다.
하기 표 14는 이러한 연구의 병리학 측면에 연관된 것과 같은 상기 연구 설계를 반영한다.
[표 14]
* 복용량 1ml/kg이 대략 60초에 걸쳐 투여되었다.
생명이 다했을 때 전체 부검 (gross necropsy)은 수행되지 않았다. 동물을 안락사시킨 후에, 동맥 및 주사부위를 포함하는 양쪽 귓바퀴의 전체적인 비후부 (thickness section) (대략 6×6㎝)가 절개되었으며, 병리조직 평가 (histopathological evaluation)를 위하여 10% 중화포르말린 (neutral buffered formalin)에 고정되었다.
하기 표 15는 1 시간 후 주입 (1 hour post injection) (그룹 1, 3 및 5) 및 1 및 24 시간 후 주입 (그룹 2 및 4)에서 홍반 (erythema) 및 부종 (edema) 평점과 함께 드레이즈 평점평가 (draize scoring)를 제공한다.
[표 15] 주입 부위 평점평가 (드레이즈)
R ER=홍반 (Erythema)
ED=부종 (Edema)
운반체 ( vehicle )를 주사 (그룹 5 및 6, 오른쪽 귀)
한 시간 후에 (at one hour), 운반체가 주사된 동물은 출혈 (hemorrhage), 혈관성 괴사 (vascular necrosis) 및 부종 (edema)을 보였다. 24 시간 후에, 운반체가 주사된 동물들은 중간 정도 (moderate)의 부종을 나타내는 단지 하나의 동물만이 있었을 뿐, 본질적으로 (essentially) 정상이었다. 한 시간 후의 병변은 주사의 기계적인 측면과 관련된 것이었다.
평가항목 1- Caldolor ® (이부프로펜) 주사 (그룹 1 및 2, 왼쪽 귀)
한 시간 경과 후 (at one hour), 단지 한 동물만이 혈관성 괴사 및 출혈의 현미경적 (microscopic) 변화를 나타내었다. 24 시간 후에, 모든 동물이 현미경적으로 정상이었고, 이는 한 시간 경과 후의 상기 변화가 대부분 주사의 기계적인 측면과 연관되었다는 것을 나타내 준다.
평가항목 2: Na 3 PO 4 에서 이부프로펜 (5 mg / ml ) (그룹 1 및 2, 오른쪽 귀)
한 시간 경과 후에, 모든 동물들이 부종을 나타내었다. 다른 하나는 100% 단핵세포로 구성된 혼합된 세포 염증을 가진반면, 하나는 또한 아주 작은 (minimal) 혈관성 괴사를 나타내었다. 24 시간 후에, 3분의 1은 가벼운 (mild) 출혈 및 80%의 호중구 (neutrophils)로 구성된 아주 작은 염증성 반응과 함께 중간 정도의 혈관성 괴사를 가진 반면, 동물의 3분의 2만이 경미하고 (Slight) 아주 작은 출혈을 나타내었다.
평가항목 3: Na 3 PO 4 에서 이부프로펜 (10 mg / ml ) (그룹 3 및 4, 오른쪽 귀)
한 시간 경과 후에, 단지 하나의 동물만이 가벼운 부종인 현미경적 변화를 나타내었다. 24시간 후에, 하나의 동물이 가벼운 부종을 나타내었고, 다른 동물은 경미한 출혈을 나타내었다.
평가항목 4: Na 3 PO 4 에서 이부프로펜 (80 mg / ml ) (그룹 5 및 6, 왼쪽 귀)
한 시간 경과 후에, 하나의 동물이 가벼운 부종, 가벼운 혈관성 괴사 및 가벼운 출혈을 나타내었다. 24 시간 후에, 세 동물 모두 90 또는 100%의 호중구 (neutrophils)로 구성된 가벼운 정도에서 중간 정도의 염증과 함께 경미한 혈관성 괴사를 나타내었다.
평가항목 5: K 3 PO 4 에서 이부프로펜 (10 mg / ml ) (그룹 3 및 4, 왼쪽 귀)
한 시간 경과 후에, 두 동물은 대응하는 가벼운 정도에서 중간정도의 출혈과 함께 가벼운 정도에서 중간 정도의 혈관성 괴사를 나타내었다. 상기 그룹의 세 번째 동물은 가벼운 부종을 나타내었다. 24 시간 후에, 하나의 동물이 정상이었고, (다른) 하나는 단지 아주 작은 혈관성 괴사를 나타내었으며, 또 다른 하나는 가벼운 부종, 가벼운 혈관성 괴사, 가벼운 출혈 및 80%의 호중구 (neutrophils)로 구성된 아주 작은 염증성 침윤물 (infiltrate)을 나타내었다.
결과요약
표 14의 상기 결과는 (제품을 환자에 주입할 때 수행되는 것과 같이) 4mg/ml로 희석된 최근의 상업적으로 이용가능한 제품이 1 및 24 시간 경과 후의 인산나트륨 (Na3PO4) 5mg/ml 및 10mg/ml에 유사하다는 것을 나타낸다. 10mg/ml에서 인산칼륨 (K3PO4) 제제 (평가항목 5)는 24 시간에서 훨씬 많은 양의 홍반을 나타내었다. 80mg/ml에서 희석되지 않은 인산나트륨 제제는 1 및 24 시간에서 더 많은 홍반 및 부종을 나타내었다. 4mg/ml, 5mg/ml 및 10mg/ml 인산나트륨에서 현존하는 제제 (Caldolor®) 및 운반체는 모두 비슷한 결과를 나타내었다. 10mg/ml에서 인산칼륨 제제는 다소 더욱 자극적이었다. 희석되지 않은 80mg/ml 인산나트륨 제제가 가장 자극적이었다.
실시 예 10
실시 예 10의 목적은 인산 2나트륨 (sodium phosphate dibasic) 및 수산화나트륨 (NaOH)의 조합을 갖는 이부프로펜 용액을 제조하고, 0.7:1.0, 0.8:1.0, 및 0.9:1.0 (인산 2나트륨 [Na2HPO4]:IBU)의 몰비에서 10mg/ml의 투명 및 무색인 이부프로펜 (IBU) 용액이 만들어질 수 있는지 여부를 시험하는 것이었다.
물질:
IBU = 206.30g/몰
Na2HPO4 = 141.96g/몰
WFI (주사용 증류수)
1N NaOH 용액
250ml 스테인리스 스틸 용기, 자석 교반 막대
절차:
1. 0.5:1.0, 0.70:1.0, 0.8:1.0, 및 0.9:1.0 (Na2HPO4:IBU)의 몰비에서 10mg/ml IBU의 용액 샘플을 제조하였다. 이들 용액의 pH는 서로 다른 첨가 순서로 NaOH를 이용하여 조정되었다.
A. 0.5:1.0 (Na2HPO4:IBU) 200mls. 0.688g의 Na2HPO4를 첨가하고, 1N NaOH로 pH 12.0으로 조정한다. 2.0그램의 IBU를 첨가한다. 혼합한 후, 충분한 양의 WFI를 첨가한다.
B. 0.7:1.0 (Na2HPO4:IBU) 200mls. 0.963g의 Na2HPO4를 첨가하고, 1N NaOH로 pH 11.0으로 조정한다. 2.0그램의 IBU를 첨가한다. 혼합한 후, 충분한 양의 WFI를 첨가한다.
C. 0.8:1.0 (Na2HPO4:IBU) 200mls. 1.101g의 Na2HPO4를 첨가한다. 2.0그램의 IBU를 첨가한다. NaOH로 pH를 조정한다. 혼합한 후, 충분한 양의 WFI를 첨가한다.
D. 0.7:1.0 (Na2HPO4:IBU) 200mls. 0.936g의 Na2HPO4를 첨가하고, 1N NaOH로 pH 12.0으로 조정한다. 2.0그램의 IBU를 첨가한다. 혼합한 후, 충분한 양의 WFI를 첨가한다.
E. 0.8:1.0 (Na2HPO4:IBU) 200mls. 1.101g의 Na2HPO4를 첨가하고, 1N NaOH로 pH 12.0으로 조정한다. 2.0그램의 IBU를 첨가한다. 혼합한 후, 충분한 양의 WFI를 첨가한다.
F. 0.9:1.0 (Na2HPO4:IBU) 200mls. 1.238g의 Na2HPO4를 첨가하고, 1N NaOH로 pH 12.0으로 조정한다. 2.0그램의 IBU를 첨가한다. 혼합한 후, 충분한 양의 WFI를 첨가한다.
2. 실온에서 각 용액의 pH 및 시각적 외관 (visual appearance)이 기록되었다.
결과:
NaOH로 pH 12.0으로 조정된 Na2HPO4를 함유하는 용액에 용해시킬 때, 투명 및 무색의 IBU 용액이 획득되었다 (표 16, 샘플 E 및 F). IBU에 대한 Na2HPO4의 최종 몰비가 0.8:1.0 또는 0.9:1.0일 때, 10mg/ml에서 IBU가 완전히 용해되었다. IBU에 대한 Na2HPO4의 0.5:1.0 또는 0.7:1.0의 몰비를 사용할 때, 흰색 덩어리의 침전물 (white chunky precipitate)를 함유하는 현탁액 (suspensions)이 발생하였다 (표 16, 샘플 A, B, 및 D). 또한, Na2HPO4 및 IBU가 최초에 함께 첨가되고 그 후 NaOH로 pH를 조정하는 경우, 용액은 투명 및 무색으로 되지 않았다 (표 16, 샘플 C). 0.8:1.0 및 0.9:1.0 Na2HPO4:IBU 용액 (샘플 E 및 F)의 pH는 각각 7.07 및 7.43이었다. 이들 수치는 각각 pH 7.23 및 7.61와 0.8:1.0 및 0.9:1.0 (Na3PO4:IBU)의 몰비에서 Na3PO4으로 제조된 10mg/ml IBU 용액과 유사한 것이었다. 0.9:1.0 Na2HPO4:IBU 용액의 오스몰 농도 (osmolarity)는 또한 0.9:1.0 Na3PO4:IBU에서의 10mg/ml IBU 용액과 유사하였다. 상기 수치는 각각 200 및 215 mOsm이었다.
[표 16] Na2HPO4 및 NaOH를 이용한 IBU 혼합물
실시 예 11
추가적인 인산 3나트륨:이부프로펜 제제가 1:1 및 1.1:1의 몰비를 갖도록 다음과 같이 제조되었다:
물질:
IBU = 206.30g/몰
Na3PO4 = 163.94g/몰, N
WFI
250ml 스테인리스 스틸 용기, 자석 교반 막대
절차:
1. 100mg/ml에서 1.0:1.0 (Na3PO4:IBU) 제조를 시도. 3.974g의 Na3PO4 및 5.00그램의 IBU, 50mls까지 충분량 (q.s.)
2. 100mg/ml에서 1.1:1.0 (Na3PO4:IBU) 제조를 시도. 4.371g의 Na3PO4 및 5.00그램의 IBU, 50mls까지 충분량 (q.s.).
1. 하기 표 17에 그 결과를 나타내었다.
[표 17]
표 17에 나타난 바와 같이, 1:1 및 1.1:1의 인산 3나트륨:이부프로펜의 몰비에서 제조된 액상 이부프로펜 생성물은 인산 3나트륨의 용해도와 같거나 이를 초과하는 용해도에서, 100mg/ml의 이부프로펜 농도에서 육안으로 확인 가능한 박편 (flakes)을 제공하였다.
결론
본 발명 및 이의 어떠한 구현 예의 범주를 벗어나지 않고 본 명세서에 기술된 방법 및 응용에 대한 기타 다른 변형 및 적용이 적절하다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 자명할 것이다. 본 발명이 특정 구현 예와 관련하여 기술되었을 지라도, 이는 본 발명을 소개된 특정형태에 한정하려고 의도된 것이 아니며, 오히려 반대로, 그러한 대체, 변형 및 균등물이 아래의 특허청구범위에 의해 한정된 바와 같은 본 발명의 기술적 사상 및 범주 내에 포함되는 것으로 의도된 것이다.
Claims (18)
- 주사용 액상 수용액, 이부프로펜 및,
(i) 0.65:1 초과 내지 1.1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비로, 인산 3나트륨 (tribasic sodium phosphate), 제3인산 칼륨 (tribasic potassium phosphate), 또는 인산 3나트륨 및 제3인산 칼륨의 조합; 또는
(ⅱ) 결과적인 액상 이부프로펜 용액의 pH가 6.5 내지 9가 되도록 0.8 내지 1.1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 비율로 이부프로펜이 이부프로펜 용해제/알칼리화제 혼합물에 첨가될 때, 가용화된 이부프로펜 용액 (solubilized ibuprofen solution)을 제공하기에 적절한 양의 알칼리화제 (alkalinizing agent)와 함께, 인산 2나트륨 (dibasic sodium phosphate), 제2인산 칼륨 (dibasic potassium phosphate), 인산 1나트륨 (monobasic sodium phosphate), 제1인산 칼륨 (monobasic potassium phosphate), 또는 이들의 조합;
(ⅲ) 0.6:1 내지 1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비로, 탄산나트륨 (sodium carbonate), 탄산칼륨 (potassium carbonate), 중탄산나트륨 (sodium bicarbonate), 중탄산칼륨 (potassium bicarbonate), 또는 이들의 조합; 또는
(ⅳ) 100mg/ml 내지 1mg/ml의 이부프로펜 농도로 희석될 때 상기 액상 용액이 투명하고 무색이 되도록 하는 상기 (ⅰ) 내지 (ⅲ)의 조합;으로부터 선택된 이부프로펜 용해제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 이부프로펜 용해제는 0.7:1 내지 0.9:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비로, 인산 3나트륨 (tribasic sodium phosphate), 제3인산 칼륨 (tribasic potassium phosphate), 또는 인산 3나트륨 및 제3인산 칼륨의 조합인 약제학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서,
상기 이부프로펜 용해제는 인산 3나트륨 (tribasic sodium phosphate)인 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 이부프로펜 용해제는 결과적인 액상 이부프로펜 용액의 pH가 6.5 내지 9가 되도록 0.8 내지 0.9:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 비율로 이부프로펜이 이부프로펜 용해제/알칼리화제 혼합물에 첨가될 때, 가용화된 이부프로펜 용액 (solubilized ibuprofen solution)을 제공하기에 적절한 양의 알칼리화제 (alkalinizing agent)와 함께, 인산 2나트륨 (dibasic sodium phosphate), 제2인산 칼륨 (dibasic potassium phosphate), 인산 1나트륨 (monobasic sodium phosphate), 제1인산 칼륨 (monobasic potassium phosphate), 또는 이들의 조합인 약제학적 조성물.
- 청구항 4에 있어서,
이부프로펜을 첨가하기 전의 용액의 pH가 11.5 내지 12.5이거나 적어도 12인 약제학적 조성물.
- 청구항 4 또는 5에 있어서,
상기 이부프로펜 용해제는 인산 2나트륨 (dibasic sodium phosphate)이며, 상기 알칼리화제는 수산화나트륨 (sodium hydroxide)인 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 이부프로펜 용해제는 0.6:1 내지 1:1의 이부프로펜에 대한 이부프로펜 용해제의 몰비로, 탄산나트륨 (sodium carbonate), 탄산칼륨 (potassium carbonate,), 중탄산나트륨 (sodium bicarbonate), 중탄산칼륨 (potassium bicarbonate), 또는 이들의 조합인 약제학적 조성물.
- 청구항 1 내지 7의 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 멸균 여과 (sterile filtered)되거나 최종멸균처리 (terminally sterilized)된 것인 약제학적 조성물.
- 청구항 1 내지 7의 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 25℃에서 적어도 약 12주간 저장되었을 때, 투명하고 무색인 것인 약제학적 조성물.
- 청구항 1 내지 7의 어느 한 항에 있어서,
상기 이부프로펜의 액상 용액의 pH는 약 7.2 내지 약 9.0인 것인 약제학적 조성물.
- 청구항 1 내지 7의 어느 한 항에 있어서,
상기 액상 용액은 5 내지 15 mg/ml의 농도로 이부프로펜을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
- 청구항 11에 있어서,
백 (bag)에 담긴 상기 액상 용액이 40ml 내지 100ml인 약제학적 조성물.
- 청구항 11에 있어서,
백에 담긴 상기 액상 용액이 8mg/ml 내지 10mg/ml의 이부프로펜 농도를 가지며, 상기 액상 용액의 부피는 40ml, 50ml, 80ml 또는 100ml인 약제학적 조성물.
- 청구항 11 내지 13의 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 정맥투여용으로 약제학적 용기에 담기며, 상기 약제학적 용기는 약제학적으로 허용가능한 고분자 물질로 만들어진 미리 채워진 (pre-filled) 백, 유리병, 또는 플라스틱병으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
- 청구항 14에 있어서,
상기 액상 용액은 폴리프로필렌 (polypropylene), 폴리올레핀 (polyolefin) 및 폴리염화비닐 (polyvinylchloride)로부터 선택되는 물질로 만들어진 백에 담기는 것인 약제학적 조성물.
- 청구항 1 내지 7, 12, 및 13의 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 400mg 내지 800mg 용량 (dose)의 이부프로펜을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 액상 용액은 5mg/ml 내지 15mg/ml의 이부프로펜 농도 및 400mg 내지 800mg의 이부프로펜 용량으로 정맥투여용 백에 담긴 것인 약제학적 조성물.
- 청구항 1, 4, 및 5의 어느 한 항에 있어서,
상기 알칼리화제는 알칼리 (alkali) 또는 알칼리 토금속 (alkaline-earth metal) 수산화물, 탄산염 (carbonates), 중탄산염 (bicarbonates) 및 인산염 (phosphates), 붕사 (sodium borate), 유기산제 (organic acids)의 염기성 염 (basic salts)으로부터 선택되며, 바람직하게는 수산화나트륨인 약제학적 조성물.
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