CN105796489A - 一种布洛芬注射液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种布洛芬注射液，包含布洛芬、增溶剂、注射用水。增溶剂选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或其任意组合；磷酸钠、磷酸钾或其组合。布洛芬的浓度为1‑6mg/ml，优选为2‑4mg/ml。本发明提供的布洛芬注射液在运输过程中稳定性好，在临床配伍使用过程中不影响配伍产品质量。

Description

一种布洛芬注射液
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种布洛芬注射液。
背景技术
布洛芬是一种临床上常用的非甾体类解热镇痛抗炎药，化学名2-(4-异丁基苯基)丙酸，主要用于疼痛、炎症和发热，也可用于治疗早产儿动脉导管未闭症。布洛芬有两种对映异构体(R)-布洛芬和(S)-布洛芬，(S)对映异构体为生物活性形式，(R)对映异构体在体内可转化为活性的(S)对映异构体，大部分的布洛芬制剂包含外消旋混合物。为简单起见，下文中的术语“布洛芬”用于指代(S)对映异构体、(R)对映异构体或消旋体中的任意一个。
布洛芬自二十世纪六十年代开发以来，很长一段时间其作为口服制剂使用，由于布洛芬在水中溶解性较差，其口服液和注射液研发困难，对于一些不便于口服用药的患者来说，提供可注射的布洛芬制剂对于他们来说将会提供更好的选择。
由于布洛芬注射液浓度较高，因此临床使用时均需稀释后进行静脉注射，但是在稀释过程中不仅有可能会造成二次污染，并且可能会造成布洛芬的析出，从而影响其使用时的安全性。
专利WO03/039532和WO2005/065674记载了布洛芬的液体药物组合物，其包括用于提高布洛芬溶解性的氨基酸，如精氨酸。2009年6月首个布洛芬静脉注射剂经美国FDA批准上市，使用精氨酸作为增溶剂，且精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.92:1。使用精氨酸作为增溶剂的布洛芬注射剂在临床配伍研究中容易出现析出，从而导致安全性隐患。氨丁三醇是一种酸碱平衡药，临床用于急性呼吸性代谢性酸中毒及碱化尿液，因此将其作为辅料使用时的安全性还有待研究。
专利DE19912436公开了一种布洛芬注射液，采用氨丁三醇作为增溶剂，其中布洛芬浓度为8mg/mL，氨丁三醇浓度为6.04mg/mL，其采用无菌过滤进行灭菌。专利CN102892410公开了一种布洛芬注射液，也采用氨丁三醇作为增溶剂，其中布洛芬浓度为2-6mg/mL，氨丁三醇浓度为1.8-5.8mg/mL。
专利CN104302176A提供了一种可注射布洛芬制剂，使用磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等作为增溶剂，使布洛芬在100mg/mL至约5mg/mL浓度下布洛芬保持溶解不发生相变。
布洛芬注射液除了溶解度问题之外，还要考虑其在运输过程中遇到的不同天气状况下的稳定性，以及在临床使用过程中与其他特殊制剂(如纳米制剂)配伍时对纳米制剂质量的影响。
因此，有必要提供一种布洛芬注射液，不仅满足溶解性的要求，还要耐受运输过程中温度的剧烈变化，以及临床配伍使用过程中，不影响配伍产品的质量。
发明内容
本发明提供一种运输过程中稳定性好，并且临床配伍使用过程中不影响配伍产品质量的布洛芬注射液。
本发明的技术方案如下：
一种布洛芬注射液，包含布洛芬、增溶剂、注射用水，其特征在于，布洛芬的浓度为1-6mg/mL，所述的增溶剂选自：
(1)磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述任意组合，以及能够使布洛芬溶解的适量碱化剂，其中增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.5:1至0.7:1；
(2)磷酸钠、磷酸钾或磷酸钠与磷酸钾的组合，其中增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.5:1至0.6:1。
上述布洛芬注射液中，布洛芬的浓度为2-4mg/mL。
上述布洛芬注射液中，所述增溶剂为磷酸氢二钠，且磷酸氢二钠与布洛芬的摩尔比为0.7:1。
所述的碱化剂选自碱金属氢氧化钠或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐、硼酸钠、有机酸的碱性盐，优选氢氧化钠。
上述布洛芬注射液中还包含等渗调节剂。
上述布洛芬注射液所得到的布洛芬注射剂的pH值为6.0-9.0。
具体实施方式
实施例1
布洛芬浓度为3mg/mL时，Na2HPO4与布洛芬摩尔比为0.5:1.
处方
制备方法：
(1)将处方量Na2HPO4和NaCl加入注射用水中搅拌混合均匀；
(2)使用1M NaOH调节pH至11.5-12；
(3)加入3g布洛芬之后40℃水浴加热搅拌20min；
(4)过滤，注射用水加至足量；
(5)灭菌(121℃，F0＞12)，灌装即得。
实施例2
布洛芬浓度为3mg/mL时，Na2HPO4与布洛芬摩尔比为0.7:1。
处方：
布洛芬 3g
Na2HPO4 1.445g
NaCl 6g
NaOH 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量Na2HPO4和NaCl加入注射用水中搅拌混合均匀；
(2)使用1M NaOH调节pH至11.5-12；
(3)加入3g布洛芬之后40℃水浴加热搅拌20min；
(4)过滤，注射用水加至足量；
(5)灭菌(121℃，F0＞12)，灌装即得。
实施例3
布洛芬浓度为3mg/mL时，Na3PO4与布洛芬摩尔比为0.5:1。处方：
制备方法：
(1)将处方量Na3PO4和NaCl加入注射用水中搅拌混合均匀；
(2)加入3g布洛芬之后40℃水浴加热搅拌20min；
(3)过滤，注射用水加至足量；
(4)灭菌(121℃，F0＞12)，灌装即得。
实施例4
布洛芬浓度为3mg/mL时，Na3PO4与布洛芬摩尔比为0.6:1。
处方：
布洛芬 3g
Na3PO4 3.317g
NaCl 6g
NaOH 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量Na3PO4和NaCl加入注射用水中搅拌混合均匀；
(2)加入3g布洛芬之后40℃水浴加热搅拌20min；
(3)过滤，注射用水加至足量；
(4)灭菌(121℃，F0＞12)，灌装即得。
对比例1
布洛芬浓度为3mg/mL时，Na2HPO4与布洛芬摩尔比为0.4:1.
处方
布洛芬 3g
Na2HPO4 0.826g
NaCl 6g
NaOH 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量Na2HPO4和NaCl加入注射用水中搅拌混合均匀；
(2)使用1M NaOH调节pH至11.5-12；
(3)加入3g布洛芬之后40℃水浴加热搅拌20min；
(4)过滤，注射用水加至足量；
(5)灭菌(121℃，F0＞12)，灌装即得。
对比例2
布洛芬浓度为3mg/mL时，Na2HPO4与布洛芬摩尔比为0.8:1。
处方：
布洛芬 3g
Na2HPO4 1.652g
NaCl 6g
NaOH 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量Na2HPO4和NaCl加入注射用水中搅拌混合均匀；
(2)使用1M NaOH调节pH至11.5-12；
(3)加入3g布洛芬之后40℃水浴加热搅拌20min；
(4)过滤，注射用水加至足量；
(5)灭菌(121℃，F0＞12)，灌装即得。
对比例3
布洛芬浓度为3mg/mL时，Na3PO4与布洛芬摩尔比为0.4:1。处方：
布洛芬 3g
Na3PO4 2.211g
NaCl 6g
NaOH 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量Na3PO4和NaCl加入注射用水中搅拌混合均匀；
(2)加入3g布洛芬之后40℃水浴加热搅拌20min；
(3)过滤，注射用水加至足量；
(4)灭菌(121℃，F0＞12)，灌装即得。
对比例4
布洛芬浓度为3mg/mL时，Na3PO4与布洛芬摩尔比为0.7:1。
处方：
布洛芬 3g
Na3PO4 3.870g
NaCl 6g
NaOH 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量Na3PO4和NaCl加入注射用水中搅拌混合均匀；
(2)加入3g布洛芬之后40℃水浴加热搅拌20min；
(3)过滤，注射用水加至足量；
(4)灭菌(121℃，F0＞12)，灌装即得。
测试例1低温保存稳定性
根据美国PDA TR53运输途中稳定性试验要求，将实施例1-4和对比例1-4的样品在-20℃条件下放置一周之后再于60℃条件下放置2天，对样品进行观察和检测。
采用中国药典2015版四部不溶性微粒检查法(通则0903)中光阻法来检测不溶性微粒数量。
结果如下表所示：
根据上述结果可见，本发明制备出的样品在极端运输条件下，外观保持澄清且无色，并且不溶性微粒以及pH值均符合要求。
测试例2临床使用时配伍稳定性研究
布洛芬注射剂在临床上用于缓解轻至中度疼痛，或者作为阿片类药物的辅助药物缓解中至重度疼痛。因此其在临床应用时经常会与其他药物配伍使用，比如与丙泊酚脂肪乳注射剂配伍使用用于缓解丙泊酚造成的注射疼痛问题。将实施例1-4和对比例2，对比例4的样品与丙泊酚脂肪乳注射液进行配伍实验，室温放置，并于0、1、3、6小时进行观察测定。
结果如下：
根据上述结果可以发现，实施例1-4的样品与丙泊酚注射液进行配伍时，pH值稳定，外观乳白色，并且对丙泊酚脂肪乳的平均粒径没有影响。平均粒径是脂肪乳注射剂的重要指标，超出规定范围将会有安全性隐患。根据对比例2和对比例4的结果可以发现，当增溶剂Na3PO4、Na2HPO4高于本发明所述的范围时，所制得的布洛芬注射剂会导致丙泊酚平均粒径变大，超出质量标准规定的范围(质量标准中为180nm-270nm)。
实施例5
布洛芬浓度为1mg/mL时，Na2HPO4与布洛芬摩尔比为0.6:1.
处方：
布洛芬 1g
Na2HPO4 0.413g
NaCl 7g
NaOH 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量Na2HPO4和NaCl加入注射用水中搅拌混合均匀；
(2)使用1M NaOH调节pH至11.5-12；
(3)加入1g布洛芬之后40℃水浴加热搅拌20min；
(4)过滤，注射用水加至足量；
(5)灭菌(121℃，F0＞12)，灌装即得。
实施例6
布洛芬浓度为2mg/mL时，Na2HPO4与布洛芬摩尔比为0.5:1.
处方
布洛芬 2g
Na2HPO4 0.688g
NaCl 6g
NaOH 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量Na2HPO4和NaCl加入注射用水中搅拌混合均匀；
(2)使用1M NaOH调节pH至11.5-12；
(3)加入2g布洛芬之后40℃水浴加热搅拌20min；
(4)过滤，注射用水加至足量；
(5)灭菌(121℃，F0＞12)，灌装即得。
实施例7
布洛芬浓度为4mg/mL时，Na2HPO4与布洛芬摩尔比为0.7:1.
处方
布洛芬 4g
Na2HPO4 1.927g
NaCl 6g
NaOH 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量Na2HPO4和NaCl加入注射用水中搅拌混合均匀；
(2)使用1M NaOH调节pH至11.5-12；
(3)加入4g布洛芬之后40℃水浴加热搅拌20min；
(4)过滤，注射用水加至足量；
(5)灭菌(121℃，F0＞12)，灌装即得。
实施例8
布洛芬浓度为6mg/mL时，Na2HPO4与布洛芬摩尔比为0.6:1.
处方
制备方法：
(1)将处方量Na2HPO4和NaCl加入注射用水中搅拌混合均匀；
(2)使用1M NaOH调节pH至11.5-12；
(3)加入6g布洛芬之后40℃水浴加热搅拌20min；
(4)过滤，注射用水加至足量；
(5)灭菌(121℃，F0＞12)，灌装即得。
实施例9
布洛芬浓度为2mg/mL时，K2HPO4与布洛芬摩尔比为0.6:1.
处方
布洛芬 2g
K2HPO4 1.328g
NaCl 6g
NaOH 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量K2HPO4和NaCl加入注射用水中搅拌混合均匀；
(2)使用1M NaOH调节pH至11.5-12；
(3)加入2g布洛芬之后40℃水浴加热搅拌20min；
(4)过滤，注射用水加至足量；
(5)灭菌(121℃，F0＞12)，灌装即得。
以上详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (6)

1.一种布洛芬注射液，包含布洛芬、增溶剂、注射用水，其特征在于，布洛芬的浓度为1-6mg/mL，所述的增溶剂选自：
（1）磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述任意组合，以及能够使布洛芬溶解的适量碱化剂，其中增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.5:1至0.7:1；
（2）磷酸钠、磷酸钾或磷酸钠与磷酸钾的组合，其中增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.5:1至0.6:1。
2.根据权利要求1所述的布洛芬注射液，其特征在于，布洛芬的浓度为2-4mg/mL。
3.根据权利要求1所述的布洛芬注射液，其特征在于，所述的增溶剂为磷酸氢二钠，且磷酸氢二钠与布洛芬的摩尔比为0.7:1。
4.根据权利要求1所述的布洛芬注射液，其特征在于，所述的碱化剂选自碱金属氢氧化钠或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐、硼酸钠、有机酸的碱性盐，优选氢氧化钠。
5.根据权利要求1-4所述的布洛芬注射液，其特征在于，还包含等渗调节剂。
6.根据权利要求1-5所述的布洛芬注射液，其特征在于，所得到的布洛芬注射液的pH值为6.0-9.0。
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