NO332350B1

NO332350B1 - Kontrastmiddelformuleringer med forbedret biologisk toleranse, fremgangsmate for fremstilling og sett inneholdende formuleringene

Info

Publication number: NO332350B1
Application number: NO20053343A
Authority: NO
Inventors: Milos Sovak; Ronald C Terry; Allen L Seligson
Original assignee: Biophysica Inc
Priority date: 2002-12-12
Filing date: 2005-07-08
Publication date: 2012-09-03
Also published as: AU2003295442B2; EP1575621B1; DK1575621T3; KR101067159B1; CN1738651A; SI1575621T1; EP1575621A2; US7250153B2; AU2003295442A1; DE60329939D1; IL169119A; CY1110105T1; ATE447416T1; CA2509035C; IL169119A0; EP1575621A4; KR20050088312A; JP2006509841A; NO20053343L; WO2004054637A2

Abstract

Oppfinnelsen omfatter nye formuleringer av røntgenkontrastmidler inkludert dimere, ikkeioniske midler, med et organisk amin og en karboksylsyre. Formuleringene ifølge oppfinnelsen øker den biologiske toleranse til slike medier, og dermed øker deres sikkerhet.

Description

O ppfinnelsens område

Oppfinnelsen angår røntgenkontrastmidler (RCM). Denne oppfinnelsen angår spesielt dimeriske, ikkeioniske kontrastmidler og spesielt et dimert, primært karboksamid iosimenol og fremgangsmåter for forbedret biologisk toleranse ved å formulere slike medier i buffere inneholdende organiske aminer og karboksylsyrer.

BAKGRUNN

Røntgenkontrastmidler er uunnværlige verktøy i medisinsk avbildningsdiagnostikk av kroppshulrom og organsystemer. De gis typisk som høykonsentrerte løsninger og i store volumer, og må således ha en stor grad av biologisk toleranse. RCM må være ikketoksisk. Fordi store volumer anvendes, kan RCM-sterilisering kun gjennomføres ved standard autoklavering, dvs. 20 minutter ved 121 °C. Mens RCM er kjemofysikalsk stabilt ved fysiologisk pH og romtemperatur, kan alle RCM ved høye temperaturer, inkludert dimere, ikkeioniske RCM, slik som iosimenol (N,N'-bis[3 karbamoyl-5-(2,3-dihydroksypropyl-karbamoyl)-2,4,6-triiodfenyl]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-malonamid), som inneholder en hydroksygruppe i P-posisjonen av N-hydroksyalkylgruppen, unntatt ved sur pH, delvis dekomponere som indikert ved frigivelse av fritt jod. Fremtreden av høye nivåer av fritt jod bringer tyroidfunksjonene i fare, og vil derfor være uønsket. Selv om et antall konvensjonelle bufferer, som sitrater og andre karboksylater, laktater, karbamater, acetater/eddiksyre, fosfater, glysin og liknende har en bred anvendelse i fremstilling av mange parenterale løsninger, forhindrer de ikke destabilisering av RCM eksponert for høye temperaturer under autoklavering, spesielt ved pH-områder høyere enn 7,0.

Intravenøse, farmasøytiske preparater, vanligvis bufret til en fysiologisk akseptabel pH i området mellom 5,5-7,5. Vandige løsninger av alle RCM i klinisk anvendelse bufres vanligvis med organiske aminer, som TRIS og en mineralsyre som HC1, tilsatt en liten mengde av et chelaterende middel, slik som Ca/Na-EDTA. Når organiske karboksylsyrer anvendes alene, er de kjent for og destabilisere RCM ved høye temperaturer, og resulterer dermed i en partiell ødeleggelse. Ifølge kjent teknikk forbedrer tilsetting av et organisk amin med karboksylsyre til RCM i et nøytraliserende, ekvivalent forhold stabiliteten til RCM under autoklavering og lagring. Imidlertid er denne tilnærming ikke anvendbar for alle RCM, og ble i særdeleshet vist og ikke fungere for iosimenol. Dersom denne formuleres ifølge kjent teknikk med en karboksylsyre nøytralisert med et amin, ble iosimenol uventet mindre stabilt under autoklavering, enn når det ble formulert i TRIS med en karboksylsyre i forhold der TRIS dominerte, eller i en vanlig anvendt TRIS/HCl-buffer.

OPPSUMMERING

Foreliggende oppfinnelse baseres på det uventete funn at dimere, ikkeioniske kontrastmidler, slik som iosimenol, i nylig oppdagede formuleringer inneholdende karboksylsyre, slik som sitronsyre og et amin i overskudd, tolererte sterilisering ved autoklavering, mens den systembiologiske toleranse ved slike formuleringer var uventet og betydelig øket, sammenliknet med standardformuleringer. I visse utførelsesformer velges forholdet mellom amin og syre for å frembringe større biologisk toleranse.

Foreliggende oppfinnelse omfatter formulering, kjennetegnet ved at den omfatter:

et dimerisk, ikke-ionisk kontrastmiddel og

en buffer omfattende:

et organisk amin og en karboksylsyre, hvori den molare ratio av organisk amin i forhold til karboksylsyre er minst 3:1.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse sett for anvendelse ved røntgenundersøkelse, omfattende:

et reagensrør inneholdende en løsning omfattende:

et dimerisk, ikke-ionisk kontrastmiddel og

en buffer omfattende et organisk amin og en karboksylsyre hvori den molare ratio av organisk amin i forhold til karboksylsyre er minst 3:1 og

instruksjoner for anvendelse.

Også omfattet av oppfinnelsen er fremgangsmåte for fremstilling av en formulering av et dimerisk, ikke-ionisk kontrastmiddel som ikke er gjennomtrengelig for røntgenstråler, kjennetegnet ved at den omfatter: a. å tilveiebringe et dimerisk, ikke-ionisk kontrastmiddel som ikke er

gjennomtrengelig for røntgenstråler;

b. å blande nevnte kontrastmiddel med en buffer omfattende

i. en karboksylsyre og

ii. et amin hvori den molare ratio av amin i forhold til karboksylsyre er minst 3:1 og

c. å sterilisere nevnte formulering.

DETALJERT BESKRIVELSE

Formuleringen i følge foreliggende oppfinnelse angår ny anvendelse for visse unike egenskaper til dimere, ikkeioniske kontrastmidler (RCM), slik som iosimenol, som baseres på primære karboksamider, og representerer en ny klasse RCM. Iosimenol i vandige løsninger, slik som andre RCM, anvendes i store volumer for injeksjon i det kardiovaskulære system og i andre organsystemer og kroppshulrom. Siden RCM er diagnostiske verktøy bør de være så biologisk inaktive som mulig, et mål er derfor forbedrete formuleringer. Utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse representerer forbedringer ifølge kjente formuleringer ved at de frembringer større biologisk toleranse når de tilføres i de typisk store mengder nødvendig for røntgenanvendelse. Selv om det er utført mye arbeid for å forbedre RCM, er de kjente fremgangsmåter for formuleringer ikke helt optimalisert. I særdeleshet, som beskrevet ovenfor, har formulering av dimerer som iosimenol med buffere, inneholdende aminer og en uorganisk syre, som i tidligere RCM, ikke frembrakt den optimalt biologiske toleranse.

Generelt kan dekomponeringen av RCM vesentlig reduseres ved buffersystemer som reduserer pH under autoklavering. Slike temperaturavhengige buffere omfatter den rådende formulering av klinisk anvendt RCM, og anvender visse aminer, inkludert trometanol (TRIS), vanligvis tilsatt i konsentrasjoner varierende fra 10-20 mM (Rakli et al, U.S. patent nr. 4 396 597). Ulikt uorganiske buffere reduserer TRIS/HCl midlertidig pH under autoklavering, og løsningens pH returnerer til utgangsverdien straks omgivelsestemperatur oppnås. Oppfinnerne ifølge foreliggende oppfinnelse uttrykker imidlertid viktigheten at "ved formulering av løsninger for autoklavering med TRIS foretrekkes det vanligvis å forsikre seg om at ingen anioner, som karboksylater, er til stede".

Tysk patent DE19648650C2 med prioritet fra 29.01.1996 av Sachse et al. beskriver at de forbedret stabiliteten til et antall parenterale preparater, inkludert RCM, ved tilsetting av minst en organisk syre, inkludert en karboksylsyre til TRIS eller N-metylglukamin. For å vise fordelen ved slike kombinasjonsbuffere, i den hensikt å øke stabiliteten, anvendte oppfinnerne den kjente, ikkeioniske monomere RCM, iopromid. De viste ved eksempler at med pH justert fra 6,5 til 7,5 etter standard autoklavering hadde iopromid, formulert i TRIS og flere karboksylsyrer, alltid i ekvivalent molare forhold, frigitt vesentlig mindre jod (indikasjon på dekomponering) enn når formulert med TRIS/HCl-buffer. Med antakelsen av at dette funn ville være anvendelig for alle RCM og i et hvilket som helst forhold mellom et organisk amin og en organisk syre, har forfatterne publisert et tilsvarende generelt krav, som ikke nevner det ekvivalente, molare forhold, men bare en blanding av amin og en organisk syre, for med den tidligere nevnte hensikt å øke RCM-stabilitet.

Foreliggende oppfinnere har funnet at den forbedrete stabilitet identifisert i kjent teknikk for monomer RCM, ikke er anvendelig for ikkeioniske kontrastmidler, inkludert iosimenol. Med en pH i området omkring 6,5 til 7,5 i en buffer inneholdende 20 mM TRIS og 5 mM sitronsyre, er iosimenol alltid noe mindre eller tilsvarende stabilt enn når autoklavert med TRIS/HCl-buffer eller med TRIS/sitrat i ekvimolare forhold (tabell 1). Dette betyr at stabiliteten av dimere, ikkeioniske kontrastmidler som iosimenol, ikke forbedres ved kombinasjon av TRIS med sitronsyre i ekvimolare konsentrasjoner, og at iosimenols molekylstruktur som avviker fra andre RCM, ikke er gjenstand for stabilitetsforbedring observert for monomeriske, ikkeioniske RCM i TRIS/sitratbuffere, slik det beskrives av Sachse et al.

I visse utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er således det molare forhold mellom TRIS og sitrat høyere enn ca. 3:1.1 alternative utførelsesformer er forholdene høyere enn omkring 3 til omkring 9, høyere enn omkring 3 til omkring 8, høyere enn omkring 3 til omkring 7, høyere enn omkring 3 til omkring 6, høyere enn omkring 3 til omkring 5 og høyere enn omkring 3 til omkring 4. Dersom TRIS-konsentrasjonen er 10 mM, bør således sitratkonsentrasjonen være mindre enn omkring 3,3 mM, dersom TRIS-konsentrasjonen er 20 mM, bør sitratkonsentrasjonen være mindre enn omkring 6,6 mM, og dersom TRIS-konsentrasjonen er 30 mM, bør sitratkonsentrasjonen være mindre enn omkring 10 mM. I andre utførelsesformer som omfatter organiske aminer og/eller karboksylsyrer med forskjellig antall ekvivalenter enn TRIS (3 ekv/mol) eller sitronsyre (1 ekv/mol), er det ekvivalente forhold mellom organisk amin og karboksylsyre fortrinnsvis høyere enn 1:1 (dvs. aminet er i ekvivalent overskudd sammenliknet med karboksylsyren).

Fordi dimere, ikkeioniske kontrastmidler som iosimenol har dobbelt så mange jodatomer/mol RCM, er den totale molekylkonsentrasjon av RCM i en løsning mindre enn den for et monomerisk RCM som har den samme konsentrasjon av jod. For en gitt total jodkonsentrasjon er således osmolaliteten til dimert RCM alltid mindre enn den for monomeriske RCM. For å sikre at den anvendte løsning klinisk har et fysiologisk, osmotisk trykk, kan slike RCM-løsninger omfatte andre fysiologisk akseptable materialer, som økte konsentrasjoner av TRIS eller buffere ifølge oppfinnelsen, eller uorganisk eller organisk, fysiologisk akseptable salter.

For fremstilling av formuleringer beskrevet ovenfor kombineres et dimert RCM med en buffer omfattende en karboksylsyre og et amin. I visse utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er således det molare forhold mellom TRIS og sitrat høyere enn omkring 3:1.1 alternative utførelsesformer er forholdet høyere enn omkring 3 til omkring 10, høyere enn 3 til omkring 9, høyere enn 3 til omkring 8, høyere enn 3 til omkring 7, høyere enn 3 til omkring 6, høyere enn 3 til omkring 5 og høyere enn 3 til omkring 4. dersom TRIS-konsentrasjonen er 10 mM bør sitratkonsentrasjonen være mindre enn omkring 3,3 mM, dersom TRIS-konsentrasjonen er 20 mM, bør sitratkonsentrasjonen være lavere enn ca. 6,6 mM, og dersom TRIS-konsentrasjonen er 30 mM, bør sitratkonsentrasjonen være lavere enn ca. 10 mM. I andre utførelsesformer som omfatter organiske aminer og/eller karboksylsyrer med forskjellig antall ekvivalenter enn TRIS (3 ekv/mol) eller sitronsyre (1 ekv/mol), er det ekvivalente forhold mellom organisk amin og karboksylsyre fortrinnsvis høyere enn 1:1 (dvs. aminet er i ekvivalent overskudd sammenliknet med karboksylsyren). Etter formulering steriliseres blandingen, for eksempel ved autoklavering, og pakkes deretter.

Ved anvendelse av formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse, forberedes et individ for røntgenundersøkelse, og ønsket mengde dimert RCM i buffer omfattende en karboksylsyre og et amin klargjøres. Formuleringene kan injiseres intravenøst, eller til et hvilket som helst ønsket hulrom i kroppen. Når RCM-formuleringen er tilstrekkelig fordelt, utføres røntgenundersøkelsen av organet eller vevet ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter (f. eks. ved røntgen).

Det skal forstås at i tillegg til iosimenol, kan andre dimere RCM fordelaktig formuleres ved anvendelse av buffersystemene ifølge foreliggende oppfinnelse. Andre dimere RCM inkluderer iodixanol, iotrolan og liknende.

EKSEMPLER

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåter og formuleringer i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 1:

Stabilitet av Iosimenol ved autoklavering under nærvær av TRIS og Sitrat Prøver av Iosimenol ble formulert i 20 mM TRIS + 5 mM sitronsyre, TRIS/HC1 og 10 mM TRIS + 3,3 mM sitrat. Prøver ble så autoklavert i 20 minutter ved 121 °C og mengden fritt jod ble målt. Resultatene er vist i tabellene la-lc.

I en separat studie hadde iosimenol formulert i TRIS/sitronsyre i et ikke-ekvivalent forhold etter autoklavering (121 °C i 20 minutter) lavere stabilitet enn i TRIS/HCl-buffer med pH før autoklavering på 7,00, og Ca/Na-EDTA 0,1 mg/ml, og RCM-konsentrasjon ved 340-355 mg I/ml, og det følgende ble observert (tabell 2).

Selv om det er vist at stabiliteten av iosimenolløsninger ikke kunne forbedres ved en buffer bestående av ekvivalent forhold av TRIS og sitronsyre sammenliknet med TRIS/HC1, ble det funnet at formuleringen med 20 mM TRIS med 5 mM sitronsyre uventet forbedret den systemiske toleransen til iosimenol (se eksempel 2 nedenfor).

Eksempel 2: In vivo toleranse av Iosimenol

For å undersøke effektene av TRIS/sitratbuffersystemet ifølge foreliggende oppfinnelse av den biologiske toleranse ved anvendelse av standard fremgangsmåter, vurderte oppfinnerne intravenøs muse- og rotte-LD50av iosimenol formulert enten i TRIS/HC1 eller i de nye TRIS/sitronsyrebufferne, og sammenliknet resultatene med de publiserte for det klinisk anvendte, ikke-ioniske, dimere iodixanol (formulert i TRIS/HCl-buffer; Heglund IF et al, Acta Radiol. Suppl. 1995:399:69-82). Muse- og rotte-LD50ble oppnådd ved 1 ml/min injeksjon av 340 mg r/ml; data ved 7 dager, og basert på 50 % overlevelse av dyrene ble uttrykt som g I/kg kroppsvekt (tabell 3). Uventet ble det observert statistisk betydelig høyere LD50for iosimenol formulert i 20 mM TRIS med 5 mM sitrat enn i 20 mM TRIS/HC1.

Selv om mekanismene bak dette funn ikke er identifiserte, forbedret den nye TRIS/sitratformuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse den systemiske toleranse til iosimenol betydelig, og forventes også å gjøre dette i de kliniske anvendelsene. Både TRIS og sitronsyre er godkjente inerte substanser, og godkjente for anvendelse som eksipienser ved bufringshensikter i intravenøse løsninger under definisjonen til "FDA Guide of January 1996 21CFR210.3 (B)8,7". Det er vist at tilsetting av 6 mM sitrat til ikkeionisk RCM, ikke introduserte kardiovaskulære endringer av klinisk betydning, da disse var mindre enn de som ble indusert ved ionisk dimerioxaglat (Morris og Rubinstein, 1991).

Da osmolalitet av typisk diagnostiske løsninger av iosimenol, dersom ikke-justert, vil være mindre enn den fysiologiske verdi på 310 mOsm, kan en mer konsentrert buffer anvendes, for eksempel 50 mM, mer foretrukket 10 til 25 mM TRIS, og en akseptabel ionisk substans som NaCl eller et aminosyresalt kan tilsettes for osmolalitetsjustering av RCM-løsningen.

Fremgangsmåter for formulering av en fysiologisk og farmasøytisk akseptabel løsning av dimere, ikkeioniske kontrastmidler inkludert iosimenol, omfatter dens formulering med TRIS/sitrat i et forhold på minst 3:1 og autoklavering av løsningen ved 121 °C i 20 minutter. Det skal forstås at andre organiske aminer kan anvendes, så vel som andre karboksylsyrer, i stedet for TRIS og sitrat, så lenge ekvivalensforholdene av det organiske amin og karboksylsyren er større enn 1:1.

De nye bufferformuleringene forbedret den systemiske toleranse til iosimenol i in vivo studier beskrevet heri, og resultatene er direkte anvendelige for klinisk anvendelse på mennesker og andre arter.

Eksempel 3: Måling av jodinnhold i RCM-preparater

Fremgangsmåter:

1. Bestemmelse av jod ved HPLC

En 5 mikron Cis-kolonne 25 cm x 4,6 mm ID ble eluert med 30 % acetonitril/70 % 0,05 M KH2PO4inneholdende 7 ml/l 40 % tetrabutylammoniumhydroksid. 20 ul av et 10 ug IVml var standarden. 20 ul av en testprøve av iosimenol ble injisert og UV-absorbans målt ved 230 nm, 0,2 AU. Under disse betingelsene eluerte jod-standarden etter 5,6 minutter og ga et areal på "X"-tellinger. En eksperimentell prøve av en autoklavert kontrastmiddelløsning ble injisert, og en jodtopp på 5,6 minutter resulterte i en arealtelling på "Y".

Den eksperimentelle prøvens jodnivå var Y/X x 10 ug/ml = Z ug T/ ml.

2. Bestemmelse av jod ved spektrofotometri

Jod ble alternativt bestemt ved ekstraksjon og spektrofotometri i henhold til USP24/NF19, p 911 (1995). Generelt ble løsningen inneholdende jod oksidert i nærvær av syre med natriumnitritt, så ekstrahert med toluen, og så deretter avlest ved en bølgelengde på 500 nm. Sammenlikning av standardprøver og eksperimentelle prøver gir mengden jod som er til stede i prøven.

Konklusjoner

Dimere, ikkeioniske kontrastmidler som iosimenol i buffere omfattende et organisk amin og en karboksylsyre som sitronsyre, hvori det molare forhold mellom amin og syre er minst 3:1, frembringer et preparat av primære karboksamiddimere RCM med forbedret biologisk toleranse. De angitte formuleringer kan produsere en betydelig større tolerert RCM-dose. Denne økning i tolerert dose er fullstendig uventet, og skulle tilveiebringe øket sikkerhet for tittelforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for medisinsk bildediagnostikk.

INDUSTRIELL ANVENDBARHET

Denne oppfinnelsen kan anvendes innen helse/omsorg, der kontrastmidler som ikke er gjennomtrengelige for røntgenstråler anvendes for å visualisere indre områder innen kroppen, slik som blodkar, hulrom, områder i kroppsorganer og hulrom i nervesystemet. Formuleringene finner også anvendelse innen farmasøytisk industri ved fremstilling av røntgenkontrastmidler og sett for salg til leger, sykehus, diagnostiske sentra og andre helse/omsorgsinstitusjoner.

Claims

1. Formulering,karakterisert vedat den omfatter: et dimerisk, ikke-ionisk kontrastmiddel; og en buffer omfattende: et organisk amin og en karboksylsyre, hvori den molare ratio av organisk amin i forhold til karboksylsyre er minst 3:1.

2. Formulering ifølge krav 1,karakterisert vedat det organiske amin er TRIS.

3. Formulering ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat karboksylsyren er sitronsyre.

4. Formulering ifølge et av kravene 1 til 3,karakterisert vedat det dimeriske, ikke-ioniske kontrastmiddelet er iosimenol (N,N'-bis[3 karbamoyl-5-(2,3-dihydroksypropyl-karbamoyl)-2,4,6-triiodfenyl]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-malonamid).

5. Formulering ifølge ett av kravene 1 til 3,karakterisert vedat det dimeriske, ikke-ioniske kontrastmiddelet er valgt fra gruppen bestående av iosimenol, iodixanol og iotrolan.

6. Formulering i følge krav 1,karakterisert vedat nevnte dimeriske ikke-ioniske kontrastmiddel er en vandig løsning av iosimenol.

7. Formuleringen ifølge krav 6,karakterisert vedat nevnte organiske amin er N-metylglukamin.

8. Formulering ifølge krav 6 eller 7,karakterisert vedat nevnte karboksylsyre er sitronsyre.

9. Formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 8,karakterisertved at bufferen omfatter TRIS og sitronsyre, konsentrasjonen av ekvivalenter av nevnte TRIS er høyere enn den for nevnte sitronsyre.

10. Formulering ifølge krav 9, hvor konsentrasjonen av TRIS er i området fra omkring 5 mM til omkring 40 mM.

11. Formulering ifølge krav 9,karakterisert vedat det molare forholdet mellom TRIS og sitronsyre er i et område større enn 3:1 til omkring 10:1.

12. Formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 11,karakterisert vedat den ytterligere omfatter et chelateringsmiddel.

13. Formulering ifølge krav 12,karakterisert vedat chelateringsmiddelet er valgt fra gruppen bestående av Ca/Na-EDTA og EDTA.

14. Formulering ifølge ett hvilket som helst av kravene 1 til 13,karakterisert vedat den har fysiologisk akseptabel pH og osmolalitet.

15. Sett for anvendelse ved røntgenundersøkelse, omfattende: et reagensrør inneholdende en løsning omfattende: et dimerisk, ikke-ionisk kontrastmiddel og en buffer omfattende et organisk amin og en karboksylsyre hvori den molare ratio av organisk amin i forhold til karboksylsyre er minst 3:1 og instruksjoner for anvendelse.

16. Sett ifølge krav 15,karakterisert vedat nevnte dimeriske, ikke-ioniske kontrastmiddel er iosimenol.

17. Sett ifølge krav 15 eller 16,karakterisert vedat bufferen omfatter TRIS og sitronsyre.

18. Fremgangsmåte for fremstilling av en formulering av et dimerisk, ikke-ionisk kontrastmiddel som ikke er gjennomtrengelig for røntgenstråler,karakterisert vedat den omfatter: a. å tilveiebringe et dimerisk, ikke-ionisk kontrastmiddel som ikke er gjennomtrengelig for røntgenstråler; b. å blande nevnte kontrastmiddel med en buffer omfattende i. en karboksylsyre og ii. et amin hvori den molare ratio av amin i forhold til karboksylsyre er minst 3:1 og c. å sterilisere nevnte formulering.

19. Fremgangsmåte for røntgenundersøkelse av et individ, omfattende: a. avlevering av et kontrastmiddel, ifølge ett av kravene 1 til 5 eller krav 14, til et område som skal visualiseres i nevnte individ og b. visualisering av nevnte område.