JPH0667855B2 - 制限された安定性を有する組成物の滅菌法 - Google Patents
制限された安定性を有する組成物の滅菌法Info
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- JPH0667855B2 JPH0667855B2 JP63022941A JP2294188A JPH0667855B2 JP H0667855 B2 JPH0667855 B2 JP H0667855B2 JP 63022941 A JP63022941 A JP 63022941A JP 2294188 A JP2294188 A JP 2294188A JP H0667855 B2 JPH0667855 B2 JP H0667855B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規の方法及び緩衝液組成物を用いての薬物
組成物の滅菌に関する。
組成物の滅菌に関する。
薬物の調製は、該薬物の殺菌を必要とする。滅菌のため
に使用される種々の技法、たとえば加熱、化学物質、た
とえば酸化エチレン、放射線及び同様のものが存在す
る。最っとも普及した技法の１つは、加熱、特にオート
クレービングとして言及されている蒸気加熱の使用であ
る。多くの場合、薬物は液体配合物として殺菌される。
配合物が許容されるためには、種々の機能を満たすべき
である。
に使用される種々の技法、たとえば加熱、化学物質、た
とえば酸化エチレン、放射線及び同様のものが存在す
る。最っとも普及した技法の１つは、加熱、特にオート
クレービングとして言及されている蒸気加熱の使用であ
る。多くの場合、薬物は液体配合物として殺菌される。
配合物が許容されるためには、種々の機能を満たすべき
である。
多くの薬物のための基準の１つは、配合物が許容される
生理学的pHで存在することである。いくつかの型の薬物
に関しては、溶液の重量オスモル濃度が重要である。他
の情況においては、存在する特定の無機カチオン、それ
らの濃度及び同様のものが関係する。カチオンは薬理学
的効果を有し、たとえば薬物の安定性又はその生理学的
許容性に影響を及ぼす。従って、薬物配合物を調製する
場合、多くの要因、すなわち薬物配合物の成分の生理学
的効果に関するのみならず、また種々の成分の相互作用
及びそのような相互作用に基づく熱の効果並びに成分の
個々の安定性も考慮されるべきである。
生理学的pHで存在することである。いくつかの型の薬物
に関しては、溶液の重量オスモル濃度が重要である。他
の情況においては、存在する特定の無機カチオン、それ
らの濃度及び同様のものが関係する。カチオンは薬理学
的効果を有し、たとえば薬物の安定性又はその生理学的
許容性に影響を及ぼす。従って、薬物配合物を調製する
場合、多くの要因、すなわち薬物配合物の成分の生理学
的効果に関するのみならず、また種々の成分の相互作用
及びそのような相互作用に基づく熱の効果並びに成分の
個々の安定性も考慮されるべきである。
非イオン性コントラスト媒体に関しては、針又はカテー
テルによる血管内投与に関係する多くの問題が存在す
る。使用されるアミノ基材の緩衝液と共にコントラスト
媒体の疎水性が、血液凝固をもたらす。さらに、媒体中
におけるナトリウムイオンの不在は、冠状動脈造影の
間、心臓機能の低下をもたらす。
テルによる血管内投与に関係する多くの問題が存在す
る。使用されるアミノ基材の緩衝液と共にコントラスト
媒体の疎水性が、血液凝固をもたらす。さらに、媒体中
におけるナトリウムイオンの不在は、冠状動脈造影の
間、心臓機能の低下をもたらす。
関連する文献の説明 Radiocontrast Agants〔Aandbood of Experimental Pha
rmacology,ed.M.Sovak,第73巻、Springer-Verlag,New Y
ork,1984〕は、コントラスト媒体及びそれらの性質の広
い論説を提供する。アメリカ特許第4,278,654号は、放
射線写真用非イオン性コントラスト媒体を滅菌すること
におけるヒドロキシアミン緩衝液の使用を記載する。
rmacology,ed.M.Sovak,第73巻、Springer-Verlag,New Y
ork,1984〕は、コントラスト媒体及びそれらの性質の広
い論説を提供する。アメリカ特許第4,278,654号は、放
射線写真用非イオン性コントラスト媒体を滅菌すること
におけるヒドロキシアミン緩衝液の使用を記載する。
発明の要約 生理学的pHで熱不安定性薬物の滅菌のための新規方法及
び組成物が提供される。その方法は、生理学的pHを提供
する弱酸の緩衝液を使用し、炭酸塩によりそのpHを下
け、そして容器中において殺菌条件下でその得られた配
合物をオートクレーブし、それによって二酸化炭素をベ
ントすることを含む。その得られた薬物配合物は殺菌さ
れ、そして所望とする生理学的pHを有する。その方法
は、ヨードアリール熱不安定性化合物に関する特定の用
途も記載する。
び組成物が提供される。その方法は、生理学的pHを提供
する弱酸の緩衝液を使用し、炭酸塩によりそのpHを下
け、そして容器中において殺菌条件下でその得られた配
合物をオートクレーブし、それによって二酸化炭素をベ
ントすることを含む。その得られた薬物配合物は殺菌さ
れ、そして所望とする生理学的pHを有する。その方法
は、ヨードアリール熱不安定性化合物に関する特定の用
途も記載する。
滅菌された薬物配合物に関与する方法及び組成物が提供
され、ここで該薬物は、生理学的pH及び滅菌のために必
要とされる温度で熱不安定性又は温度感受性である。こ
の方法は、弱有機酸又は無機酸、特に有機カルボン酸に
より生理学的に許容されるpHにその薬物を緩衝化し、特
に低温で、二酸化炭素を導入することよってpHを下げ、
そして配合物を滅菌するのに十分な時間、100℃以上の
温度でオートクレーブも、そして殺菌条件で二酸化炭素
を除去することを含む。これらの条件下で、二酸化炭素
の除去の後、そのpHは生理学的レベルに戻され、そして
実質的に薬物の分解又は変性が減じられる。
され、ここで該薬物は、生理学的pH及び滅菌のために必
要とされる温度で熱不安定性又は温度感受性である。こ
の方法は、弱有機酸又は無機酸、特に有機カルボン酸に
より生理学的に許容されるpHにその薬物を緩衝化し、特
に低温で、二酸化炭素を導入することよってpHを下げ、
そして配合物を滅菌するのに十分な時間、100℃以上の
温度でオートクレーブも、そして殺菌条件で二酸化炭素
を除去することを含む。これらの条件下で、二酸化炭素
の除去の後、そのpHは生理学的レベルに戻され、そして
実質的に薬物の分解又は変性が減じられる。
本発明の方法は、いづれかの熱不安定性薬物に関して使
用され得、ここでその熱不安定は、5.5以上のpH、一般
的に６〜８の範囲のpHで明白であるが、しかし5.5以下
のpHで実質的に減じられる。従って、この方法は、薬物
の劣化を実質的に減じるために、滅菌の間、炭酸の形で
の二酸化炭素の一時的な存在に依存し、そして滅菌の
後、生理学的pHへの配合物の返還を可能にする。ポリヨ
ードアリール化合物、より特定には放射線写真用ヨード
含有性コントラスト媒体、たとえば非イオン性コントラ
スト媒体、特にＮ−ヒドロキシアルキル置換基を有する
非イオン性コントラスト媒体を含む配合物が特に興の対
象である。コントラスト媒体の説明に関しては、アメリ
カ特許第3,702,866号；第4,001,323号；第4,021,481
号；第4,250,113号及び第4,341,756号を参照のこと。
用され得、ここでその熱不安定は、5.5以上のpH、一般
的に６〜８の範囲のpHで明白であるが、しかし5.5以下
のpHで実質的に減じられる。従って、この方法は、薬物
の劣化を実質的に減じるために、滅菌の間、炭酸の形で
の二酸化炭素の一時的な存在に依存し、そして滅菌の
後、生理学的pHへの配合物の返還を可能にする。ポリヨ
ードアリール化合物、より特定には放射線写真用ヨード
含有性コントラスト媒体、たとえば非イオン性コントラ
スト媒体、特にＮ−ヒドロキシアルキル置換基を有する
非イオン性コントラスト媒体を含む配合物が特に興の対
象である。コントラスト媒体の説明に関しては、アメリ
カ特許第3,702,866号；第4,001,323号；第4,021,481
号；第4,250,113号及び第4,341,756号を参照のこと。
コントラスト媒体は、約６〜7.5、より普通には6.5〜
７、好ましくは6.7〜6.8の範囲のpHを有する水溶液とし
て配合される。
７、好ましくは6.7〜6.8の範囲のpHを有する水溶液とし
て配合される。
媒体中の薬物の濃度は、広く変化され得る。コントラス
ト媒体のためには、濃度は一般的に、約150〜450mg I／
mlであろう。緩衝液は、アミノ窒素を含まず、そして所
望のpHでの緩衝化を提供し、そして二酸化炭素によるpH
の低下を可能にするカルボキシレート、ホスフェート又
は他の生理学的に許容される緩衝液を含む。有機カルボ
ン酸緩衝液が、目的とする生理学的pHを与えるいづれか
の水溶性有機カルボン酸であり得る。滅菌条件下で安定
するヒドロキシカルボン酸が特に興味の対象であり、こ
こでカルボン酸はモノー又は特に約４個までの、より普
通には約３個までのカルボン酸基を有するポリ−カルボ
ン酸であり得る。例示的なカルボキシレート緩衝液とし
て、クエン酸塩、グリセレート、グルコネート、グルコ
ウロネート、サッカラート、グルコサッカラート、等を
挙げることができる。カルボキシレート緩衝液は、置換
性であり又は非置換性であり、所望によりオキシ基によ
り置換され、一般的には約０〜５、より普通には約１〜
４個のオキシ基、特にヒドロキシ基によって置換され得
る。カルボキシレート緩衝液と共に、炭酸塩、たとえば
炭酸ナトリウムがpHを調整するために添加され得る。そ
の炭酸塩は一般的に、約０〜5mM、普通０〜3mMの範囲で
存在するであろう。
ト媒体のためには、濃度は一般的に、約150〜450mg I／
mlであろう。緩衝液は、アミノ窒素を含まず、そして所
望のpHでの緩衝化を提供し、そして二酸化炭素によるpH
の低下を可能にするカルボキシレート、ホスフェート又
は他の生理学的に許容される緩衝液を含む。有機カルボ
ン酸緩衝液が、目的とする生理学的pHを与えるいづれか
の水溶性有機カルボン酸であり得る。滅菌条件下で安定
するヒドロキシカルボン酸が特に興味の対象であり、こ
こでカルボン酸はモノー又は特に約４個までの、より普
通には約３個までのカルボン酸基を有するポリ−カルボ
ン酸であり得る。例示的なカルボキシレート緩衝液とし
て、クエン酸塩、グリセレート、グルコネート、グルコ
ウロネート、サッカラート、グルコサッカラート、等を
挙げることができる。カルボキシレート緩衝液は、置換
性であり又は非置換性であり、所望によりオキシ基によ
り置換され、一般的には約０〜５、より普通には約１〜
４個のオキシ基、特にヒドロキシ基によって置換され得
る。カルボキシレート緩衝液と共に、炭酸塩、たとえば
炭酸ナトリウムがpHを調整するために添加され得る。そ
の炭酸塩は一般的に、約０〜5mM、普通０〜3mMの範囲で
存在するであろう。
緩衝液の濃度は、生理学的に許容され、そして薬物の所
望とする安定性を提供するために、選択されるであろ
う。便利には、緩衝液に依存して、その濃度は、50mM以
上、より普通には約30mMよりも高くなく、普通約0.5〜2
5mM、より普通には約２〜25mM、とくに２〜5mMの範囲で
ある。緩衝液としてクエン酸塩を使用する、非イオン性
コントラスト媒体に関しては、特に好ましい濃度は約3m
Mである。
望とする安定性を提供するために、選択されるであろ
う。便利には、緩衝液に依存して、その濃度は、50mM以
上、より普通には約30mMよりも高くなく、普通約0.5〜2
5mM、より普通には約２〜25mM、とくに２〜5mMの範囲で
ある。緩衝液としてクエン酸塩を使用する、非イオン性
コントラスト媒体に関しては、特に好ましい濃度は約3m
Mである。
緩衝液は、好ましくはナトリウム塩として存在するが、
しかし他の生理学的に許容される塩、たとえばカリウム
塩も存在し、その結果、混合物が使用され得る。好まし
くは、その対イオンはナトリウムであろう。普通、ナト
リウムイオン濃度は約２〜20mNの範囲であろう。
しかし他の生理学的に許容される塩、たとえばカリウム
塩も存在し、その結果、混合物が使用され得る。好まし
くは、その対イオンはナトリウムであろう。普通、ナト
リウムイオン濃度は約２〜20mNの範囲であろう。
非イオン性コントラスト媒体中におけるナトリウム対イ
オンの存在は、薬理学的な利益のために特に重要であ
る。ナトリウムを含まないコントラスト媒体は、冠状動
脈造影の時、心臓機能を低下せしめる。対照的に、アミ
ン基材の緩衝液は必要なナトリウムを提供せず、そして
その配合物へのナトリウムの添加は、好ましくないこと
には、造影の間、高い血管苦痛をもたらす配合物の重量
オスモル濃度の高めるであろう。
オンの存在は、薬理学的な利益のために特に重要であ
る。ナトリウムを含まないコントラスト媒体は、冠状動
脈造影の時、心臓機能を低下せしめる。対照的に、アミ
ン基材の緩衝液は必要なナトリウムを提供せず、そして
その配合物へのナトリウムの添加は、好ましくないこと
には、造影の間、高い血管苦痛をもたらす配合物の重量
オスモル濃度の高めるであろう。
緩衝液の他に、生理学的に許容される金属キレート剤、
たとえばエチレンジアミトテトラ酢酸（EDTA）が存在す
る。EDTAは一般的に約0.5〜1.5mMの濃度で便利に使用さ
れる。
たとえばエチレンジアミトテトラ酢酸（EDTA）が存在す
る。EDTAは一般的に約0.5〜1.5mMの濃度で便利に使用さ
れる。
他の添加剤もまた、薬物の性質，配合物，投与の態様又
は他の研究に依存して、種々の目的のために存在する。
は他の研究に依存して、種々の目的のために存在する。
コントラスト媒体の重量オスモル濃度は、一般には約10
0〜1000mOs／kg、普通約150〜1000mOs／kgの範囲で存在
するであるう。
0〜1000mOs／kg、普通約150〜1000mOs／kgの範囲で存在
するであるう。
媒体に添加されるその量の二酸化炭素は、約5.5以下、
好ましくは約５以下、及び普通約４よりも低くなく、主
に約４〜５、好ましくは約4.3〜4.9の範囲にpHを下げる
であろう。二酸化炭素の所望の量を溶解するために溶液
の温度は下げられ又は圧力が高められる。便利には、そ
の温度は、CO2の源としてドライアイスを使用すること
によって内部から、又は適切な冷却用媒体、たとえば
氷、氷−生理的食塩水、等により冷却することによって
外部から下げられ得る。通常、温度は10℃以下に下が
り、そして媒体の凍結点のちょうど上に下げられる。
好ましくは約５以下、及び普通約４よりも低くなく、主
に約４〜５、好ましくは約4.3〜4.9の範囲にpHを下げる
であろう。二酸化炭素の所望の量を溶解するために溶液
の温度は下げられ又は圧力が高められる。便利には、そ
の温度は、CO2の源としてドライアイスを使用すること
によって内部から、又は適切な冷却用媒体、たとえば
氷、氷−生理的食塩水、等により冷却することによって
外部から下げられ得る。通常、温度は10℃以下に下が
り、そして媒体の凍結点のちょうど上に下げられる。
滅菌のためには、配合物は、容器の性質に依存して、便
利にはガス透過性膜、ストッパー又は同様のものを備え
た容器（ガス透過性である）中に導入され得る。その容
器はオートクレービングの圧力及び温度又は他の加熱滅
菌に対して耐性であることができるであろう。その容器
は、テフロン、天然の又は半合成ゴム、シリコンゴム、
又は他の従来のガス透過性ガスによって製造されたスト
ッパーを有する。透過性プラスチック製バッグ、プラス
チック又はガラス製バイアルであり得る。他方、ストッ
パーをされていない容器も使用され得、そして殺菌条件
下、たとえば殺菌室でCO2が除去され得る。ガス透過性
ストッパーを通して注射器針が、CO2を除去するために
使用され得る。他の技法もまた使用され得る。
利にはガス透過性膜、ストッパー又は同様のものを備え
た容器（ガス透過性である）中に導入され得る。その容
器はオートクレービングの圧力及び温度又は他の加熱滅
菌に対して耐性であることができるであろう。その容器
は、テフロン、天然の又は半合成ゴム、シリコンゴム、
又は他の従来のガス透過性ガスによって製造されたスト
ッパーを有する。透過性プラスチック製バッグ、プラス
チック又はガラス製バイアルであり得る。他方、ストッ
パーをされていない容器も使用され得、そして殺菌条件
下、たとえば殺菌室でCO2が除去され得る。ガス透過性
ストッパーを通して注射器針が、CO2を除去するために
使用され得る。他の技法もまた使用され得る。
オートクレーピングは、通常、アメリカ薬局によって定
義されているような標準条件、すなわち120℃で20分間
行なわれる。この間、相当の割合の二酸化炭素がその配
合物からベントされ、そして最終pHを得ることが必要と
される場合、さらに平衡化が可能である。周囲圧力又は
減圧のいづれにもかかわらず、平衡化は12日もの長い間
行なわれる。その平衡化は、オートクレービング又は他
の加熱滅菌の後、なお高温のまますぐに真空中にその容
器を置くことによって、ひじょうに早められる得る。平
衡化の最後で、生成物のpHは、一般的に約5.5〜８、よ
り普通には約６〜7.5、好ましくは約6.5〜7.5の範囲で
存在するであろう。
義されているような標準条件、すなわち120℃で20分間
行なわれる。この間、相当の割合の二酸化炭素がその配
合物からベントされ、そして最終pHを得ることが必要と
される場合、さらに平衡化が可能である。周囲圧力又は
減圧のいづれにもかかわらず、平衡化は12日もの長い間
行なわれる。その平衡化は、オートクレービング又は他
の加熱滅菌の後、なお高温のまますぐに真空中にその容
器を置くことによって、ひじょうに早められる得る。平
衡化の最後で、生成物のpHは、一般的に約5.5〜８、よ
り普通には約６〜7.5、好ましくは約6.5〜7.5の範囲で
存在するであろう。
ポリヨードアリール化合物、特にベンゼン誘導体である
コントラスト媒体が特に興味ある対象であり、ここでヨ
ード化されていない位置は、アミノ基又はカルボキシ基
により置換される。そのカルボキシ基は、カルボン酸、
エステル、アミド、特にＮ−アルキル又はＮ−ヒドロキ
シアルキルアミド及びアミン、特にＮ−ヒドロキシアル
キルアセチルアミンであり得る。例示的な化合物とし
て、３−Ｎ（β−ヒドロキシエチル）アセトアミド−５
−アセトアミド−2,4,6−トリヨード安息香酸:3−（Ｎ
−ヒドロキシエチルカルバミル）−５−アセチルアミノ
−トリヨード安息香酸:Iohexol;Metrizamide;Iopamido
l:5−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミノ）
−Ｎ−（２−ジヒドロキシエチル）、Ｎ′−（2,3−ジ
ヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタル
ジアミド（Ioxitol）;MP−328−（Mallincrodt）；及び
５−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−（Ｎ−メチル）−Ｎ′−（1,3,4
−トリヒドロキシエリトロブト−２−イル）イソフタル
ジアミドを挙げることができる。
コントラスト媒体が特に興味ある対象であり、ここでヨ
ード化されていない位置は、アミノ基又はカルボキシ基
により置換される。そのカルボキシ基は、カルボン酸、
エステル、アミド、特にＮ−アルキル又はＮ−ヒドロキ
シアルキルアミド及びアミン、特にＮ−ヒドロキシアル
キルアセチルアミンであり得る。例示的な化合物とし
て、３−Ｎ（β−ヒドロキシエチル）アセトアミド−５
−アセトアミド−2,4,6−トリヨード安息香酸:3−（Ｎ
−ヒドロキシエチルカルバミル）−５−アセチルアミノ
−トリヨード安息香酸:Iohexol;Metrizamide;Iopamido
l:5−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミノ）
−Ｎ−（２−ジヒドロキシエチル）、Ｎ′−（2,3−ジ
ヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタル
ジアミド（Ioxitol）;MP−328−（Mallincrodt）；及び
５−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−（Ｎ−メチル）−Ｎ′−（1,3,4
−トリヒドロキシエリトロブト−２−イル）イソフタル
ジアミドを挙げることができる。
特定の対象の配合物は次の通りである： 非イオン性コントラスト媒体配合物は、多くの数の利点
を提供する。組成物の重量オスモル濃度は、組成物の血
管内投与に関する苦痛を最小にする。クエン酸ナトリウ
ム緩衝液は、血管内投与の間、血液凝固を阻害する。ナ
トリウムの存在は、心臓機能の低下を回避する。従つ
て、本発明の滅菌方法は、熱分解から不安定性化合物を
保護するだけでなく、また非イオン性コントラスト媒体
の使用においては、投与及び生理学的特性において多く
の利点を有する配合物も提供する。
を提供する。組成物の重量オスモル濃度は、組成物の血
管内投与に関する苦痛を最小にする。クエン酸ナトリウ
ム緩衝液は、血管内投与の間、血液凝固を阻害する。ナ
トリウムの存在は、心臓機能の低下を回避する。従つ
て、本発明の滅菌方法は、熱分解から不安定性化合物を
保護するだけでなく、また非イオン性コントラスト媒体
の使用においては、投与及び生理学的特性において多く
の利点を有する配合物も提供する。
次の例は例示的であって、限定するものではない。
種々の配合物を有する多くの溶液が調製され、ここでそ
れらの溶液は、オートクレービングの前、二酸化炭素に
より調整され、その溶液のpHが５以下に下げられるか、
又は二酸化炭素は導入されなかった。Ioxitol〔５−
（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
キシプロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタルジアミ
ド〕の量は300mg I／mlであった。残る成分及びそれら
の結果は次の表に列挙されている。
れらの溶液は、オートクレービングの前、二酸化炭素に
より調整され、その溶液のpHが５以下に下げられるか、
又は二酸化炭素は導入されなかった。Ioxitol〔５−
（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）、Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
キシプロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタルジアミ
ド〕の量は300mg I／mlであった。残る成分及びそれら
の結果は次の表に列挙されている。
本発明は、高温で熱不安定性pH感受性材料を滅菌し、そ
してそれらの劣化を実質的に妨げる能力を提供すること
が上記結果から明らかである。その方法は簡単且つ効果
的であり、そして悪影響を与えないで多くの種類の薬物
により容易に使用され得、そして生理学的に許容される
生成物を提供する。
してそれらの劣化を実質的に妨げる能力を提供すること
が上記結果から明らかである。その方法は簡単且つ効果
的であり、そして悪影響を与えないで多くの種類の薬物
により容易に使用され得、そして生理学的に許容される
生成物を提供する。
前述の発明は、明確に理解するために例示的且つ例的に
いくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の範
囲内で修飾及び変更を行なうことができる。
いくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の範
囲内で修飾及び変更を行なうことができる。
Claims (10)
- 【請求項１】水性配合物中の熱不安定性pH感受性ポリヨ
ードアリール組成物を熱滅菌するための方法であって： 前記組成物、約5.5よりも高いpHでアミン窒素緩衝液以
外の生理学的に許容される有機カルボン酸緩衝液の水性
緩衝媒体及び約5.5以下にpHを減じるのに十分なCO2を含
んで成る配合物を調製し；そして 前記容器中で前記配合物を滅菌するために滅菌条件下で
前記配合物を加熱し； そして 前記配合物からCO2を除去し； それによって前記配合物を約5.5よりも高いpHに平衡化
することを含んで成る方法。 - 【請求項２】前記緩衝液が６〜7.5の範囲のpHを提供
し、そして前記CO2が４〜５の範囲にそのpHを下げる特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】前記緩衝液が有機カルボキシレート緩衝液
である特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項４】前記緩衝液がクエン酸塩である特許請求の
範囲第３項記載の方法。 - 【請求項５】前記緩衝液が約50mMまでの濃度での有機カ
ルボキシレート緩衝液である特許請求の範囲第１項記載
の方法。 - 【請求項６】前記滅菌が約121℃の温度で約20分間行な
われる特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項７】殺菌した放射線写真用非イオン性コントラ
スト媒体配合物であって、約150〜450mg I／mlの範囲の
濃度での非イオン性ポリヨードアリールコントラスト媒
体及び約0.5〜25mMの範囲の濃度及び約６〜7.5の範囲の
pHでのクエン酸ナトリウム緩衝液を含んで成る配合物。 - 【請求項８】前記コントラスト媒体が５−（Ｎ−2,3−
ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）、Ｎ′−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−2,4,5−トリヨードイソフタルジアミドである特
許請求の範囲第７項記載の配合物。 - 【請求項９】前記配合物が約２〜20mNの範囲のナトリウ
ムイオン濃度を有する特許請求の範囲第７項記載の配合
物。 - 【請求項１０】約0.5〜1.5mMの範囲の濃度での生理学的
に許容されるキレート剤をさらに含んで成る特許請求の
範囲第７項記載の配合物。
Applications Claiming Priority (2)
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