JPS59216827A - Ｘ線造影剤としての過弗化臭化アルキルエ−テル類の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は人間を含めた動物中での放射線造影と特に関連
したＸ−線不透過性剤としての過弗化鶴化物の様な臭素
化弗化炭素の使用がＡＣＳシンポジウムシリースあ号、
１９７６．１７１〜１８９頁にロノセート　フィラー（
ＲＯｂθｒｔ　Ｔｉ’１ｌｌｅｒ　）によって編集され
た「炭素−弗素結合を含む生化学−１中にあられれてい
る［臭素化され友邦化炭素化合物の実験動物と人間の鷹
者における放射線不透過性の応用−１と云う題目のディ
　エム　ロング（Ｄ、　Ｍ、　Ｌｏｎｇ　）等による論
説中に報告されていた。

ロサノ（Ｒｑｓａｎｏ　）等の米国特許３　、７７８　
、３８１とリット（Ｌｉｔｔ）等の米国特許３，４５３
，３３３は本発明のエーテル化合物に関する過弗化ハロ
アルキルエーテルを記載している。

本発明によると過弗化−１−臭化ブチルイソプロピルエ
ーテルによって代表される過弗化１化アルキルエーテル
がすぐれた放射線不透過性材料であることがわかった。

このエーテルは光と熱に安定でＸ−線不透過性である。

このエーテルはそのままうすめずに又は水性分散液で使
われ、比軸的無毒で廿日ねずみ力１ら良好な率、で発散
する。一般にエーテル結合を有するペルフルオロ化合物
は動物の細網内皮組織系（ＲＥＳと烙称する）中に極め
て長時間保留される傾向がある。しかしながら過弗化１
化アルキルエーテルは肺を通して迅速に発散し、他のエ
ーテル類の様に組織中に保留されないことを示している
ことがわかった。

式■で表わされつる過弗化重化アルキルは式ｌで表わさ
れる。

ＣｍＦ２ｍ＋、０ＣｎＦ２ｎＢｒ　　　　　　　　　　
　　　（１）式中ｎとｍは独立して２乃至６の・整数で
ある。かくしてとのエーテルは直鎖又は分枝蛸アルキル
基として４から１２の炭素原子を含みつる。その様なエ
ーテルはＲＥＳ−嫌忌性である。即ちこれらは身体の細
網内皮組織系を去るか又はそこに保留されないであろう
。式ｒの範囲内の特定のエーテル類は次のものを含む。

Ｆ−１−−ｊロモエチルエチルエーテルＦ−１−ブロモ
エチルイソプロピルエーテルＦ−１−ブロモゾロビルイ
ソゾロピルエーテルＶ−ｔ−ブロモブチルイソプロピル
エーテルＦ−１−ブロモブチルエチルエーテル １”−１−ブロモブチルペンチルエーテルＦ−１−−ｆ
ロモヘキシルイソプロビルエーテル一般にエーテル類は
沃化物前駆体からつくられる。例えば過弗化−１−ブロ
モブチルイソゾロぎルエーテルは次の如く紫外（活性）
線の存在下で過弗化−１−ヨードブチルイソプロピルエ
ーテルから夷素での遊離基ノ１０ゲン交換によって容易
につくられる。

の製造と史化物への変換の他の方法は例えば米国特許３
　、４５３　、３３３．３　、４７０．２５６と３，５
４７，８６１及び「ジャーナルオプオーガニツク　ケミ
ストリー」　５− ３３巻５号１９６８年５月号１８３９〜１８４４、「変
更されたハロヒＰリン反応に於ける弗化エーテル類の生
成」中で開示されている。他のエーテル類をつくるのに
（ＣＦ３）２ＣＦＯＣ４ＦＥＩＩを使用することは米国
特許３．７９０，６０７．３，７８１，３７０と３　、
６３７　、８６Ｆｌ中で開示されている。

エーテル類のうちでもそれらの放射線不透過性に於いて
いくらか変わり、炭素に対するより高い臭事重量比をも
つこれらのエーテル類はより大きい対比（コントラスト
）を示すであろう。より少い炭素原子をもつより高い１
素含量のエーテル類は合成がより安価である。しかしな
がら、過弗化−１−ブロモエチルイソプロピルエーテル
（ＣＦ３　’）２ｃＦｏｃ２Ｆ、Ｂｒ　　の様々より低
い炭素含量ノエーテル類もより高い蒸気用を有し、従っ
て動物からより迅速に発散する。従って特定の放射線不
透過性の用途に使うだめエーテルをどのように選択する
かは、どの程度の対比を要するか、どの桿度迅速にエー
テルが身体を去る様にすることが望まれるか、そして勿
論どの程度エーテルが動物に毒性　６− があるかに左右される。毒性に関していくらかの毒性が
動物に耐容可能でありうる。従って全く無毒な物質が好
捷しいか動物の種、動物の健庸状態、薬理学的性質の他
の考膚すべき事柄によっては低い毒性は認容できる。

過弗化臭化アルキルエーテル類は又良好な酸素及び二酸
化炭素の運搬体であるから、これらは米国特許３，９１
１，１３８や４，１０５，７９８及び他の血液代用文献
中に記載されているやり方で適当に乳化されるか水性媒
体中に分散される時面液代用品としてこれらは二倍の価
値がありまた他の過弗化炭素血液代用品と混合されうる
。千の上エーテル類は（前述の特許のものの様な）過弗
化炭素血液代用品と良く混合し、又はそれに対する良好
な溶剤であり、そのため他の過弗化炭素血液代用物に対
する稀釈剤として又は普通に固体である過弗化５−１血
液代用物に対する溶剤として使用されつる。

エーテル類は水で割らないで使用されうるか又は水と混
合されて乳化液の様な水性分散液を生成する。水中油又
は油中水型の水乳化液が使用される。過弗化熱化アルキ
ルエーテルの量がより大きければ大きい種子透過性が大
きい。乳化液は約１０容量チ乃至約（イ）容量チの水好
ましくは５０〜９０容量係の水を含みうる。そして過弗
化臭化アルキルエーテルを約９５容量チの高さから、約
５容量チの低さの乳化液好ましくは約５〜２０容量チで
ありうる。

違ったエーテルの混合物が使用されつる。乳化液は水含
量を基にして約０．５〜１０重景優、好ましくは１〜５
重量係の乳化剤を含む。使用される乳化剤は臨界的でな
いがそれ内体無毒であるべきか又は毒性は耐容できるべ
六で、そして比較的キ宇な乳化液な生成すべきである。

好ましい乳化剤は人間に無毒であることが知られている
表面活性剤である卵黄燐脂質の様な非イオン性型である
。又適当々ものはフルロニック（１ｉｌｕｒｏｎｉｃ　
）と云う＠標の下で市場で入手できるポリオキシエチレ
ン、ポリオキシプロピレン及びそれらの共重合体や、米
国特許３，８２８，０８５号と３，５４７，９９５号に
記載されている弗素化表面活性剤である。

本発明の過弗化臭化アルキルエーテル造影剤は医療及び
獣医上の珍断上の目的に種々の放射線の造影用途に使用
されうる。ラジオグラフの用途の分野には例えばガスト
ロエンテログラフィ（胃囁造影法）、アルベオログラフ
イ（気泡造影法）、ブロンコグラフイ（気管支造影法）
、リンフオグラフイ（リンパ管造影法）、ベントリクロ
ミエログラフイ、スプレノグラフイ、コレシストグラフ
ィ（胆膏造影法）、ノ耐ンクレアトグラフイ、レナルア
ンジオグラフィ（腎面管造影法）、レトログレードウロ
グラフイ（通行の味路造影術）を含んでいる。

特定の腎尿路造影術に関して例えば乳化液として使用さ
れる時本発明のブロモエーテル類はこれらは尿の中に排
出されない点で類のないものである。その上すべての腎
の動脈、細１１’ｌ）１１１１ｉ％　、細静脈、静脈は
極めてはっきり目立っている。これに反して慣用の沃化
された水溶性の造影剤で作製されたＸ−線は剤が非常に
早く排出されるので濃淡のない黒い、＝ａｆ　ＩＩ！形
の陰画図を与える。リン、ｅ管造影法の場合既知の水溶
性造影剤はシロップの様でそれ　９− らの投与に対して細い（ト）ゲージの針を使うことは極
めて困難である。しかし過弗化臭化アルキルエーテル造
影剤はそんな骨中を極めて容易に通るので診１１１ｉ手
順を容易にする。

未希釈の又は水性分散液としてのエーテルを放射線不透
過剤として使用するときには、種々の手段によって動物
に導入出来る。適当な方法はのみ込み、注射、カーチー
チル挿入々どを含む。使用される骨は動物の体重１ｃ一
部子Ｌ７てＸ−線カかけられている個々の区域ｊで依存
して実質的に変化しうる。Ｘ−線照射の強度（又は量）
は使用されるエーテルの量に影響を与える。前記の目子
１は研発されている条件に対する有効力量を決めるのに
当業者によってきまりきったやり方で考慮に入れること
ができる。

エーテル又はエーテル分散液は噂（例えばリンゲル液）
、緩衝液（ＮａＨＣＯ，、の如き）、又はその様な目的
に一般に使われる他の添加剤の添加によって血流中に導
入される前に等張にされるか又は他の方法で即成に生理
的に受けられる様にされるべ１０− きである。

次の実施例は付属の請求の範囲中で述べられているもの
以外にその範囲を必然的に制限するものでな〈発明を更
に例示するものである。

実施例 過弗化−１−ブロモブチルイソゾロビルエーテル（ＣＦ
３）ａＦｏｃ、Ｆ８Ｂｒが紫外線の存在下テ兜素を（Ｃ
Ｆ３’）２ｃＦｏｃ、Ｆ、　Ｉと反応させることによっ
て８５係の収率でつくられる。製品はパーキンエルマー
アニユラ−スチルと分離型カスクロマトグラフィを使っ
て精製され、質量分光写真術と赤外分光検査法によって
特徴付けられる。エーテルは７ｆｉＯＴｏｒｒで１１３
〜１１５℃の沸点と２４　’Ｃテ１．８６１　ｇ／　ｃ
ｃ　（７）密１枦、分子量４４６（計算値と実測値）を
有している。

エーテルは１０容埼係のエーテルと水中５重量ギのプル
ｏ＝ツク（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　）　Ｆ　６８表面、活性
剤の９０容−１を含んでいる乳化液として１００　ｍｉ
ｓ　／　ｋｇを越えるＬＤ−５０を有している。従って
比較的無毒性−？ｌ’６る。プルロニックＦ　６８表面
活性剤は約８２００の分子量を有するポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレン共重合体である。毒性の限界
データは次の如くである。

表　　　１ １００　３／４３／４　３／４ ７５　４／４４／４　４／、１ ５０　４／４４／４　４／４ 乳化液の安宇窄を決めるのに契音波法ｔｌ＋’７よって
つくられた上記のエーテルの乳化液を冷蔵庫中の密封し
た・Ｑイレックス（商標名）管中で２℃で佇破した。乳
化液の安定度は帰初に光学密ｒ虻を測定１〜、そして試
料の若干日の貯藏後スペクトロニック２０装置と適当な
寸法のセルを使って測定することにより決めだ。エーテ
ルの代りに過弗化デカリン又は過弗化トリブチルアミン
が使われた乳化液との比較はエーテル乳化液がほどよい
安定性があることを示している。他の過弗化臭化エーテ
ル化　　□化液の安定度は変化することが萌待されるで
あろう。

廿日風に上記の試験乳化液を注射し、廿日風を一分当り
約２０　ｃｃの率で酸素通して流れている全硝子家中に
入れることによって発散を測定した。２０分後ヤ素の試
料を微細注射器を使って除き、ｓｇ−Ｉカラム次とエレ
クトロンキャプチャー検出器を使ってガスクロマトグラ
フィによって分析した。

乳化液の過弗化化合物雀らつくられた標準で検出器を較
旧することによって過弗化化合物が完全々目が覚めてい
る廿日風の皮と肺を通１−で発散される率を割算する。

廿日風に注射された量とそれがある時間の期間に亘って
それが去る率を知って過弗化化合物のすべてが去ってし
まう時間が計算される。

過弗化化合物が５．１０Ｓ２０，３０と４０週の経過時
間で廿日眠を去る率（ｕ、９／分）で表わされた前記の
手順の結果は、違った過弗化化合物（過弗化デカリンと
退部オクチルブロマイド）の使用以外ｔてついては、本
質的て同じ乳化液で較べて過弗化−１−ブロモブチルイ
ソゾロビルエーテルが過弗化デカリン（稈＜発散するこ
とが知られている）と＝１３− 殆んど同じ率で体を去り、従って望ましい発散率を有す
ることを示す。

上記のエーテルの乳化液を注入された廿日風の肝Ｉｉ’
ｉと牌ハ蔵中の過弗化−１−臭化ブチルイソプロぎルエ
ーテルの蓄積は、肝臓と牌；藏のホモｌネートのナトリ
ウムビフェニルによる直接の燃焼そして続いて電極での
弗化物イオンの測定によって決宇される。結果は流入投
与量が１００係Ｃｃ、　／　ｋｑである場合次の如くで
ある。

表　　　２ ７（１５・８Ｆ＋ １．７２＋６．３　　　４．７７ １３（２°５９２．５９　　２．３０ ２．５９ 結果はエーテルが肝ｉ藏と叫臓に行ってそれから去った
ことを示す。他の実■で組織試料が過弗化１４− −１−ブロモブチルイソプロピルエーテルを含んでいる
上記の乳化液の静脈内投与量が与えられた廿日畝から採
られる。乳化液の投与量は１．００　、７５及び５Ｑ　
ｃｃ　／　ｋｇである。廿日賦は７日、１３日及びＵ日
で殺１〜、肝Ｉ噸、牌嗜及び腎臓の試料を除き、セクシ
ョニング（薄断片化）のため固定しマウントする。又ｑ
卑り蔵の試料を流入後３３０日で廿日吸から除いた。こ
れらの組織のあるものは薄断片にして試験した。エーテ
ルが多量存在する間は顕微攬試馳はへ、ｅ　）サイトの
有核分裂は殆んど又は全く現わ・れないが、核のいくら
７５＼の肥大が見られるととを示している。三核にされ
た細胞が観察され、−例で５３チのもが三核になってい
た。ヘノ々トサイト原形質の１多以下が過弗化ブロモア
ルキルエーテルで占められる。革核細胞の浸潤が観、察
され、芽細胞様の細胞並びに弗化炭素粒子が間質中に見
られる。通常消失に先行するより大きい弗化炭素粒子の
より小さい粒子への再乳化は極めて完成に近い。注入後
２週間までに肝噴は過弗化臭化化合物を含んでいるいく
らかの食細胞（ファゴサイト）を例外として誇通の限界
内にありへ、ｅ　トサイトの核はいくらか大きくされる
が他の点では普通である。

過弗化−１−ブロモブチルイソゾロビルエーテルの未希
釈試料を傾斜端を有するプラスチック管を通してますい
をかけられた鼠（ラット）の気管中に注射する。一連の
Ｘ−線を撮られエーテルが良好な造影剤であることを示
す。同様にエーテルを含んでいる上記の乳化液を廿日酸
中に静脈奉ら注射する。Ｘ−線（５０ＫＶＡ適用）を２
日後に：ｌ最る。

Ｘ−線は肝臓と牌臓をはっきり示し、エーテルが細網内
皮組織系に沈着されることを示す。上記のＭＰは従って
放吋線不透過性剤としてのエーテルの有効な用途を示す
。

出願人　　サンチック　インコーホレイテッド（ほか］
名） 代理人　弁理土佐々井彌太部 （ほか１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、弐ｃｍＦ２ｍ＋１０ＣｎＦ２ｎＢ　ｒ（式中ｍとｎ
   は独立的に２７５Ｔｈら６迄の整数である。） の過弗化臭化アルキルエーテルを含む動物の内部のある
   区域をＸ−線に対して不透明にするためにその区域に入
   れるための放射線不透過性剤。 ２、上記エーテルがＦ−１−臭化ブチルイソゾロビルエ
   ーテルである場合の請求の範囲１の放射線不透過性剤。 ３、造影剤がエーテルの水性分散液である場合の請求の
   範囲１の放射線不透過性剤。 ４、水性分散液が約関〜９０容ｉ［の水と水の含射線不
   透過性剤。 ５、上記放射線不透過性剤が動物の内部のある区域に入
   れ、その区域を放射線不透過性剤に潅流している間にＸ
   線を通してその動物の内部の部分の放射線の１象を形成
   させるだめの、式　　Ｃ＋］ＩＦ２ｍ＋ｌ○ＣｎＦ、ｎ
   Ｂｒ（但しｎとｍは独立して２から４迄の整数である。 ） の過弗化臭化アルキルエーテルである特許請求の範囲第
   １項の放射線不透過性剤。 ６、エーテルが？−１−臭化プチルイソゾロピルエーテ
   ルである場合の請求の範囲第５項の不透過性剤。 ７、放射線不透過性剤がエーテルの水性分散剤力為らな
   る場合の請求の範囲５の放射線不透過性剤。 ８、水性分散液が約５０〜９０　Ｗ　ｔ　ｑＡの水と、
   水の含量を基にして約０．５〜１０重１４％の分散剤と
   、約５〜２０容量チのエーテルとを含有する場合の請求
   の範囲７の放射線不透過性剤。