SE466187B - Perfluorbromalkyletrar foer anvaendning som radiopakmedel vid roentgenbestraalning av ett inre omraade av ett djur, inkluderande maenniskan, samt kompositioner daerav - Google Patents

Description

466 187 Detaljerad beskrivning Perfluorbromalkyletrarna kan åskådliggöras med formeln m: " CmF2m+1 0 CnF2nBr (I) vari n och m oberoende av varandra är heltal av från 2 till 6.

Sålunda kan etrarna innehålla från 4 till 12 kolatomer som raka eller grenkedjiga alkylgrupper. Sådana etrar är RES-foba, dvs. de vill lämna eller vill ej kvarhållas av kroppens reti- kuloendotelialsystem. Specifika etrar inom formel I inkluderar: E-1-brometyletyleter É-1-brometylisopropyleter f-1-brompropylisopropyleter E-1-brombutylisopropyleter E-1-brombutyletyleter E-1-brombutylpentyleter E-1-bromhexylisopropyleter Vanligtvis kan etern framställas från en jodidprekursor.

Exempelvis framställes perfluorfl-bnombxylisepæa@ylenen@snahbt« från Perfluorel-jodbüt7Tiš0PrdPYTetéT"genom ett friradfkalï halogenutbyte med brom i närvaro av ultraviolett (aktinískt) ljus enligt följande: (CF Brz / uv CFOC F I s)z --4-s F Br (CF3)2 CFOC4 8 Ovanstående reaktion ger i huvudsak kvantitativ omvandling av jodidföreningen till den önskade bromiden. Framställning av olika jodideterprekursorer och andra metoder för omvandling till bromiderna beskrivs t.eX. i US PS 3 453 333, 3 470 256 och 3 547 861 samt i "Pormation of Fluorinated Ethers in a Modified Halohydrin Reaction", Journal of Organic Chemistry, vol. 33, Nr 5, maj 1968, sid 1839-1844. Användning av (CF3)2 CFOC4F8I för framställning av andra etrar beskrivs i US PS 3 790 607, 3 781 370 och 3 637 868.

Etrarna varierar något ifråga om radioopacitet, eller enklare radiopacitet; de etrar som har högre viktförhållande brom till kol uppvisar större kontrast. Etrarna med högre inne- håll av brom, med färre kolatomer, är mindredyrbara att synte- ZU" 466 187 3 tisera. Etrarna med lägre innehåll av kol, såsom perfluor-1- brometylisopropyleter, (CF3)2CFOC2F4Br, har emellertid också högre ångtryck och utsöndras därför snabbare från djur. Följ- aktligen är valet av en eter för användning vid en speciell radiopaktillämpning beroende av hur mycket kontrast som erford- ras, hur snabbt man vill att etern skall lämna kroppen och naturligtvis hur toxisk etern är gentemot djuret. Vad beträf- far toxicitet kan viss toxicitet tolereras av djuret; även om ett totalt icke-toxiskt material föredras, kan sålunda lägre nivå av toxicitet vara acceptabel beroende på typen av djur, hälsotillståndet för djuret och andra beaktanden av farma- kologisk natur.

Eftersom perfluorbromalkyletrarna också är goda syre- och koldioxidbärare, kan de dubblera eller även fungera som blodsubstítut eller -ersättningsmaterial, när de är lämpligt emulgerade eller dispergerade i ett vattenbaserat medium, eller också kan de blandas med andra perfluorkol-blodsubstitut, på det sätt som beskrivs i US PS 3 911 138 och 4 105 798 samt annan litteratur vad beträffar blodersättningsmaterial. Btrarna, ViänßdešsutomfstarktrbIandbarakmed"eIler“godaälösningsmedeltför ” .- perfluorkolväte-blodersättningsmaterial (såsom de som beskrivs i ovannämnda patentskrifter) och kan därför användas som ut- spädningsmedel för andra perfluorkolväte-blodersättningsmate- rial eller som lösningsmedel för perfluorkolväte-blodersätt- ningsmaterial, vilka normalt är fasta ämnen.

Etrarna kan användas som sådana eller blandade med vatten till bildning av vattenbaserade dispersioner, såsom emulsioner. Vattenemulsioner av typ olja-i-vatten eller vatten- i-olja kan användas. Ju större mängden perfluorbromalkyleter är, desto större är opaciteten. Emulsionerna kan innehålla från cirka 10 volymprocent till cirka 90 volymprocent vatten, företrädesvis 50-90 volymprocent, och perfluorbromalkyletern kan utgöra så mycket som cirka 95 volymprocent och så litet som cirka 5 volymprocent av emulsionen, företrädesvis cirka -20 volymprocent. Blandningar av olika etrar kan användas.

Normalt innehåller emulsionen cirka 0,5-10 viktprocent, före- trädevis 1-5 viktprocent, av ett emulgermedel räknat på emulf sionens vattenhalt. Det specifika emulgermedel som användes är ej kritiskt, men det bör i sig självt vara icke-toxiskt 466 187 4 eller också bör toxiciteten vara tolerabel, och det bör bilda en relativt stabil emulsion. Föredragna emuleermedel är de non- joniska typerna, såsom äggulefosfolipid; som är ett ytaktivt ämne vilket är känt för att vara oskadligt för människor. Lämp- liga är även polyoxietylenerna, polyoxípropylenerna och sampo- lymerer därav, vilka är kommersiellt tillgängliga under varu- märket "Pluronic", samt de fluorerade ytaktíva ämnen som be- skrivs i US PS 3 828 085 och 3 547 995.

Perfluorbromalkyleterkontrastmedlen enligt uppfinningen kan användas vid en mångfald radiobildåtergivníngstillämpningar för medicinska och veterinärdiagnostiska ändamål. Områden för radiografisk användning innefattar t.ex. gastroenterografi, alveolografi, bronkografi, lymfografi, ventrikulomyelografi, splenografi, kolecystografi, pankreatografi, renal angiografi och retrograd urografi. Med specifik hänvisning till renal angiografi är brometrarna enligt föreliggande uppfinning, när de t.ex. användes som emulsioner, unika därigenom att de inte utsöndras i urinen. Dessutom står alla artärer, arterioler, venuler och vener i njuren ut mycket tydligt. Däremot ger en röntgenbild.åstadkommenemedfaufiakonventionalltæjQëerät¿@vætten+« lösligt kontrastmedel en solid svart, njurformad siluett, efter- som medlet utsöndras så snabbt. I fallet lymfangiografi är de kända vattenlösliga kontrastmedlen sirapsartade, och därför är det mycket svårt att använda en liten 30 gauge nål för deras administration. Perfluorbromalkyleter-kontrastmedlen går däre- mot genom en sådan nål mycket lätt och underlättar därför den diagnostiska proceduren.

När etern, som sådan eller i form av en vattenbaserad dispersion, användes som radiopakmedel, kan den införas i djuret på olika sätt. Lämpliga metoder innefattar sväljning, injektion och kateterisering. Den använda mängden kan variera avsevärt delvis beroende på djurets vikt och det speciellt om- råde som röntgenfotograferas. Intensiteten (eller mängden) av röntgenstrålningen kan också påverka den anyända mängden eter.

Nämnda faktorer beaktas rutinmässigt av en fackman på området för bestämning av den effektiva mängden för det tillstånd som studeras.

Etern eller eterdispersíonen bör göras isotonisk eller på annat sätt fysiologisk acceptabel för blodet innan den in- 466 187 föres i blodströmmen genom tillsats av salter (t.ex. som Ringer-lösning), buffertämnen (såsom NaHC03) eller andra till- satsmedel som vanligtvis användes i detta syfte.

Följande exempel illustrerar uppfinningen ytterligare utan att fördenskull begränsa dess omfattning, på annat sätt än vad som anges i de bilagda patentkraven.

Exempel Perfluor-1-brombutylisopropyleter, (CF3)2CFOC4F8Br, fram- ställes i 85 %-igt utbyte genom omsättning av brom med (CF3lzCFOC4F8I i närvaro av ultraviolett ljus. Produkten renas under användning av en ringformig Perkin-Elmer-destillations- apparat och preparativ gaskromatografi och karakteriseras med hjälp av masspektrometri och infraröd spektroskopi. Etern har en kokpunkt av 113-115°C vid 760 torr och en densitet av 1,861 g/cms vid 24°C. Molekylvikt: 446 (beräknad och funnen).

Etern har ett LD-50-värde av över 100 ml/kg som en emul- sion innehållande 10 volymprocent av etern och 90 volymprocent av 5 viktprocent Pluronic F68-ytaktivt ämne i vatten och är därför relativt non-toxisk. Det ytaktiva ämnet Pluronic F68 äraenapolyoxietylem-polyoxipropylensampolymefflmed"enfmolekyl-*ii vikt av cirka 8200. Gränserna för ifrågavarande toxicitetsdata är följande: Tabell 1 Emulsion Antal levande vid angiven tidpunkt Dos (ml/kg) 10 min 1 tim. 7 dagar 100 3/4 3/4 3/4 75 4/4 4/4 4/4 S0 4/4 4/4 4/4 För bestämning av emulsíonsstabiliteten lagras den ovan beskrivna emulsionen av etern, framställd genom ultraljudbe- handling, vid 2°C i ett förseglat Pyrex (varumärke)-rör i kyl- skåp. Emulsionsstabiliteten bestämmes genom mätning av den optis- ka densiteten inledningsvis och efter flera dagars lagring av proverna under användning av en Spectronic 20-apparat och en cell av lämplig storlek. Jämförelse med emulsioner vari perfluor- dekalín eller perfluortributylamin ersätter etern visar att eteremulsionen är skäligt stabil. Stabiliteten för andra per- fluorbromerade eteremulsioner kunde förväntas variera. 466 187 6 Transpirationen mätes genom att man på en mus injicerar den ovan beskrivna testemulsionen och placerar musen i en helt inglasad kammare, genom vilken syre strömmar med en hastighet av cirka 20 cm3 per minut. Efter 20 minuter uttas prover av syrgasen under användning av en mikrospruta och de analyseras med hjälp av gaskromatografi under användning av en SE-30-kolonn och en elektroninfångningsdetektor. Genom kalibrering av de- tektorn med en standard framställd av perfluorföreningen i emulsionen kan den hastighet, med vilken perfluorföreningen utsöndras genom huden och lungorna hos den intakta, vakna mu- sen, beräknas. Om man vet hur stor mängd som har ínjicerats i musen och den hastighet, med vilken den avgår under en viss tidsperiod, kan den tidpunkt då all perfluorföreníng har för- svunnit beräknas.

Resultaten av ovanstående procedur, jämfört med i huvud- sak samma emulsioner med undantag av användning av olika per- fluorföreningar (perfluordekalin och perfluoroktylbromid), uttryckta som de hastigheter (pg/min) med vilka perfluorföre- ningen lämnar musen efter tidpunkterna 5, 10,_20, 30 och 40 veckor,fvisar.att»perfluor-1-brombutylisapropfiïatermflIämnærflt kroppen med en hastighet som är praktiskt taget densamma som för perfluordekalin (känd för att utsöndras snabbt) och att den därför har önskvärd transpirationshastighet.

Ackumulering av perfluor-1-brombutylisopropyletern i levern och mjälten hos möss, på vilka den ovan beskrivna eter- emulsionen har infunderats, bestämmes genom direkt förbränning av lever- och mjälthomogenat med natriumbifenyl åtföljt av fluo- ridjonmätning med en elektrod. Resultaten är följande, där infusionsdosen är 100 % cms/kg.

Tabell 2 Våtförbränningsanalys av lever och mjälte Dagar efter infusion Procent kvarvarande dos Lever Medelvärde Mjälte 7 15.85 16.3 4.77 16.72 13 2.59 2.59 2.30 2.59 1.4 1.3 0.4 24 1.2 Dessa data visar att etern gick till levern och mjälten och att 466 187 7 den därefter lämnade kroppen.

Vid andra experiment uttas vävnadsprover från möss, vilka ges intravenösa doser av den ovan beskrivna emulsíonen innehållande perfluor-1-brombutylisopropyletern. Emulsionsdo- serna är 100, 75 och 50 cmš/kg. Mössen avlivas vid tidpunkterna 7, 13 och 24 dagar, och prover från lever, mjälte och njure uttas, fixeras och anordnas för sektionering. Vidare tas ett prov av mjälten från en mus vid 330 dagars post-infusion.

Vissa av dessa vävnader sektioneras och undersökes. Under den period då etern är närvarande i stora mängder, avslöjar mikro- skopisk undersökning liten eller ingen mitos av hepatocyter, men en viss hypertrofi av kärnor kan ses. Binukleära celler observeras och i ett fall är så många som 53 % binukleära.

Mindre än 1 % av hepatocytcytoplasma är ockuperad av perfluor- bromalkyletern. Viss infiltration av mononukleära celler obser- veras och blastliknande celler samt fluorkolvätepartiklar återfinns i interstitium. Re-emulgeringen av de större fluor- kolvätepartiklarna till mindre partiklar, vilket normalt före- går försvinnandet, är mycket nära fullbordan. Med två veckors post-infusion ligger levern inominormalaflgrämser med undantag;fif av vissa fagocyter innehållande perfluorbromföreningen, och kärnor av hepatocyter ses något förstorade men är i övrigt normala.

Ett rent prov av perfluor-1-brombutylisopropyletern injiceras i trakea hos en anestetiserad råtta genom ett plast- rör med sned eller avfasad ände. Serieröntgenfotografier tas och visar att etern är ett bra kontrastmedel. På liknande sätt injiceras den ovan beskrivna emulsíonen innehållande etern intravenöst i en mus. Röntgenfotografier (50 KVA appliceras) tas två dagar senare. Röntgenfotografierna visar tydligt levern och mjälten, vilket visar att etern har avsatts i det retikulo- endoteliala systemet. Ovanstående resultat åskådliggör sålunda effektiv användning av etern som radiopakmedel.

Claims (5)

466 187 PATENTKRAV

1. Förening för användning som radiopakmedel vid rönt- genbestrålning av ett inre område av ett djur, inkluderande människan, k ä n n e t e c k n a d av att den är en per- fluorbromalkyleter med formeln cmF2m+l0CnF2nBr vari m och n oberoende av varandra är heltal av från 2 till 6.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att i nämnda formel m och n oberoende av varandra är heltal av från 2 till 4.

3. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d av att perfluorbromalkyletern är §-1-brombutylisopro- pyleter.

4. Komposition för användning som radiopakmedel vid rönt- genbestràlning av ett inre område av ett djur, inkluderande män- niskan, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar en vat- tenbaserad dispersion av en perfluorbromalkyleter med formeln Chšfzifiirgfïfiïzmßåff i i vari m och n oberoende av varandra är heltal av från 2 till 6.

5. Komposition enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller cirka 50-90 volymprocent vatten, cirka 0,5-10 viktprocent av ett dispergeringsmedel baserat på vat- tenhalten samt cirka 5-20 volymprocent av etern.