KR890002204B1 - 퍼플로로탄소 유제, 그의 제법 및 그 유제를 포함하는 수성 약제 조성물 - Google Patents

퍼플로로탄소 유제, 그의 제법 및 그 유제를 포함하는 수성 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

퍼플로로탄소 유제, 그의 제법 및 그 유제를 포함하는 수성 약제 조성물
본 발명은 저산소 종양세포를 치료에 감작시키는 것에 관한 것이며 특히 저산소 종양세포를 방사선 및/또는 특정 화학요법제에 감작시키는 방법, 조성물 및 시스템에 관한 것으로 여기서 이요법은 단독으로 또는 다른 정상조직이 손상되는 것으로부터 보호해주는 약제와 혼합하여 사용된다. 본 발명은 또한 감작 및 요법을 보호해 주는 진단법에 관한 것이다.
본 명세서에서 용어를 편리하게 나타내기 위해 다음 용어들 또는 그와 유사한 용어들을 때로 약자로 나타냈다.
"PFC"-퍼플로로화합물
"RS"-방사선감작
"RT"-방사선요법
"CT"-화학요법
"RP"-방사선보호
"CTP"-화학요법적보호
"RI"-방사선 상(像)
산소결핍(저산소)세포는 산소가 풍부한 세포에 비해 약 3배 정도까지 방사선에 저항성이다. 이들 세포는 종양세포에서는 비교적 흔하나 정상조직에서는 드물며 따라서 종양세포가 정상조직보다 방사선에 더 저항성이 큰 것으로 관찰되었다. 따라서 종양세포를 죽이기에 충분한 방사선을 전달하기 위해서 정상조직이 심하게 손상되는 위험이 따르기 마련이다. 이들 동일한 저산소 세포들은 산소의존성 형태의 화학요법에 때로 저항성이다. 그러나 이런 화학요법에서는 세포 파괴를 최대로 하는 것외에 또 다른 이유로 저산소 세포에 자주 산소를 공급해 주어야 한다 : 저산소 세포는 활발하게 성장하지 않으며(배수)좀 더 효과적인 많은 화학요법제들은 이들이 성장하지 않는한 이들 세포를 죽일 수 없다. 또한 저산소 세포는 에너지 보유량이 낮아 화학요법제를 세포막을 통해 활동적으로 전달하기 힘든 것으로 생각되고 있다.
종양에서 저산소 세포가 비교적 잘 생기는 이유는 다음과 같다 : 종양이 커져 그들의 혈액공급을 넘치게 되면 : 종양내 혈관을 통한 혈액흐름이 활발치 못하게 되며 : 혈관 주위의 종양세포가 다량의 산소를 소비하게 되어 그로인해 좀더 멀리있는 세포가 이용할 수 있는 산소량이 더 감소하게 된다. 이들 저산소 부위에 산소를 재공급할 수 있는 방법이 개발되게 되는 경우 저산소 종양 부위의 산소의존성 방사선 감수성이 최소에 가까우므로 방사선 감수성이 크게 증가하게 된다. 이와 같은 것은 정상조직에서는 통하지 않으며 그 이유는 정상 조건하에서 이들은 벌써 산소의존성 방사선 감수성이 최대에 가깝기 때문이다. 세포를 화학요법에 감작시키는데도 동일 또는 유사한 생각이 적용된다.
저산소 세포의 요법에 대한 저항성을 바꾸어주는 가장 가까운 방법은 세포에 좀더 많은 산소를 직접 공급해 주는 것이다. 이것은 종양 부위에 산소를 방출시켜주는 과산화 수소를 주입함으로써 우선 시도될 수 있다. 그러나 이 방법은 주입된 과산화수소의 독성때문에 실지로 이루어질 수 없다.
가장 독성이 적으면서도 유사한 직접 접근법에는 환자를 방사선 치료전 및 도중에 3기압에서 100%산소를 흡입케 하는 것이 포함된다. 적어도 이들 결과 몇몇은 고무적이긴하나 고비중성 산소요법 독성은 준 최적치료에 이들을 사용하는 것을 제한하고 있다.
세번째 직접적인 방법은 벨그라드 등에 의해 최초로 시험되었다. (방사선학 133 : 235-237, 1979), 이들 연구자들은 다소 운반체로서 효과가 큰 것으로 알려진 퍼플로로옥틸브로마이드의 순수한 샘플에 산소를 포화시킨 다음 이 산소포화된 순수 화합물을 P388백혈병에 걸린 생쥐에 주사하였다. 24시간후 생쥐를 변화하는 용량의 전신 X-레이에 노출시켜 이들 생쥐의 생존 기간을 염용액을 주사받은 유사하게 처리된 생쥐와 비교했다. 이들 연구 결과 유의할 정도의 개선점이 보이지 않았으며 복강내 국소독성반응이 관찰되었다.
벨그라드 연구는 저산소 종양세포 치료에 퍼플로로옥틸브로마이드나 기타 PFC를 사용한다는 제안으로 유용성이 없다. 이 연구는 임상적으로 적합치 못하며 또 다른 임상적 연구 개발에 대한 용기를 꺽어 버렸다. 누구도 복강이 순수 PFC 또는 유화 상태의 PFC에 의해 넘쳐 흐르는 것을 고려하지 않았다. 또한 투여에 앞선 PFC의 산소화 및 투여 24시간 후의 방사선 치료는 백혈병 세포가 방사선에 감작될 기회를 거의 제공치 않는다. 최근에 벨그라드에 의해 보고된 최고 조사량은 생쥐에 치사량인 것으로 밝혀졌으며 따라서 이런 조건하에선 퍼플로로옥틸브로마이드가 어떤 감작 효과를 가지고 있는지 확정지을 수 없다.
산소전달이 방사선 감작의 1차적인 양상으로 되는 것을 피하기 위해 그들의 세포 사멸효과에 세포의 산소 상태가 덜 영향을 받는 방사선 요법이 사용되게 되었다.
이런 조사법은 조밀하게 이온화되었거나 높은 LET조사법으로 그들의 바람직하지 못한 촛점 특성때문에 사용에 제한을 받아왔다. 종래의 조사법의 경우에서 보다 정상세포는 종양에 전달되는 것보다 단위 용량당 조사를 더 많이 받으며 이것은 산소화 상태에 의존치 않음으로써 생기리라 기대했던 이점은 상쇄한다. 전체 산소화를 피하기 위한 또 다른 방사선 감작법은 산소 존재를 모방하면서 이들이 통과하는 세포에 의해 산소가 덜 소비되기 때문에 산소가 종양내로 더 확산될 수 있게 해주는 약제를 사용하는 것이다. 이런 약제로 전형적인 것은 미국특허 4,241,060 및 4,282,232에 공지된 메트로니다졸, 미소니다졸 및 니트로이미다졸 화합물들이다. 이런 약제는 처음엔 유망한 것 같았으나, 이것 역시 유의한 방사선 감작 효과를 나타내는 데 필요한 약제 용량이 환자에 바람직하지 못한 신경 독성을 야기하므로 큰 임상적인 치료 효과를 나타내지 못한다.
저산소증은 암종 및 육종에서 이들이 양성일때 조차(이때 저산소 세포종양은 연속적으로 증식하지 않는다)발견되고 있으며 이 암상태가 퍼지는 것을 막기 위해 때로 방사선 요법 및/또는 화학적요법이 처방된다. 따라서 본 발명은 악성 및 양성 저산소 종양세포 무두에 적용할 수 있다.
벨그라드가 지적한 바와 같이 퍼플로로화된 탄화수소는 우수한 산소 담체로서 몇몇은 혈액대용물로서 사용되어 왔다. 그러나 이 성질 하나만으론 방사선 요법 및/또는 산소-의존성 화학요법에 감작제로서 이용될 수 없다. 우수한 산소 전달력외에 우수한 RS 및/또는 CTS효과를 얻기위해선 이들 화합물이 다음과 같아야 한다.
1. 조밀한 저산소 종양세포나 그의 혈관에 속히 전달되어 이들 세포에 산소를 방출할 수 있어야 하며; 2. 배설, 발산, 대사에 의해 너무 빨리 제거되지 않으면서 조직내(간 및 비장)축적되지 않는 등과 같이 포유동물내 체류시간이 좋아야 하며; 3. 정상 세포에 독성이 없거나 독성이 수용할만한 것이어야 한다.
이상적인 산소 전달 화합물은 이들을 전신적으로 사용하는 경우 혈관을 통해 속히 분산되어 폐내의 산소를 취해 심장 혈관계에 약 10-12일간 (조절된 용량에서 주기적인 조사가 가능케 하기 위해)남아있은 다음 큰 독성을 나타내지 않은채로 속히 제거되는 것이다. 이런 조건하에서 방사선 요법 및/또는 화학요법은 최대가 될 수 있다. 그러나 단기요법이 필요한 경우엔 2-8시간 정도의 체류시간이면 충분한다. 따라서 종앙세포의 유형 확산상태, 부위, 및 기타 방사선 또는 화학 요법제의 유형, 부작용, 투여방법과 같은 것에 따라서 병력치료에 상당한 여유가 있다.
본 발명에 따라 효과가 큰 방사선 요법 및/또는 산소의존성 화학 요법에 앞선 저산소 종양세포의 효과적인 감작은 이들세포나 혈관을 산소 전달 퍼플로로 화합물과 접촉시킴으로써 성취되며 여기서 퍼플로로화합물은 작은 입자기로 하여 수성매체에 균일하게 분산시킨다. 결과 생성된 수성분산액은 염, 완충제 및 기타 적합한 시약을 사용하여 포유동물 세포에 등장이 되도록(또는 생리적으로 허용되게)만들어야 한다.
본 발명의 한 양상으로 정맥주사된, 분산액은 폐를 통해 전달되며 여기서 산소를 취한다음 저산소 종양세포 부위를 통과한다. 퍼플로로화합물로부터 저산소세포내로 전달된 산소는 세포를 감작시킨다. 감작과 동시에 또는 감작후 세포네 방사선 조사를 하고/거나 CT제를 투여한다. 세포 파괴율이나 성장 감소율은 생검법, 방사선 영상법 및 기타 방법으로 관찰 감시한다.(여기서 "성장"이란 세포 증식을 의미하며 성장조절이란 용어는 성장 속도가 줄어들었거나 세포가 파괴된 것을 의미한다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 저산소 종양세포를 산소압하에서 일정기간 산소화시키되 종래에 저산소중 치료에 사용된 것보다 더 심하게 산소화시켜 그의 세포나 혈관을 퍼플로로화합물과 접촉시켜 세포내 산소 전달을 도와준다. 이 감작에 뒤이어 종래의 방법대로 방사선을 조사하거나 화학요법을 행한다.
본 발명의 또 다른 양상(진단법)에 따르면 퍼플로로화합물의 저산소 종양부위내로의 통과는 방사선 불투과성을 갖는 퍼플로로화합물을 전신 투여하여 조절하며 그로 인해 방사선영상이 생기게 된다. 방사선 영상을 만드는 성질을 갖고 있지 않는 산소전달 퍼플로로화합물을 함유하는 분산액에 방사선영상이 생기게해 주는 또 다른 RI제를 혼입시켜 주면 그로인해 저산소 세포가 방사선영상에 감수성이 되게 된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면 RT 및/또는 CTP제를 또다른 치료효과를 얻기 위해 산소전달 PFC와 함께 분산액에 넣던지 또는 분리하여 저산소증부위에 전달되게 한다. 이 효과는 종양세포를 감작시키는 퍼플로로화합물에 의해 이루어지며 RP와 CTP제는 종양세포에 흡수되지 않으므로 방사선 조사 및 CT제에 의한 공격으로부터 정상 조직을 보호해 주는 역할을 한다. 몇몇 경우 동일 약제가 방사선 보호제이면서 화학요법 보호제일 수 있다.
여기서 "포유동물" 또는 이와 유사한 용어는 광범위하게 사용한 것으로 모든 동물을 포함한다.
본 발명의 감작제는 산소전달 퍼플로로화합물과 퍼플로로화합물을 수성매체에 균일하게 분산시키는데 효과적인 분산제(계면활성제나 유화제)로 구성된 수성 분산액이다. 퍼플로로화합물은 비교적 소수성이며 또한 화합물이 통과해야 하는 포유동물 체액내 응결되는 경향이 있으므로 필요한 것으로서 저산소 종양세포나 혈관에 화합물을 전달해주는 역할을 한다. 따라서 초기엔 퍼플로로화합물을 그대로 체내에 주사할 수 있을지 모르나 곧 이것이 응결되는 경향이 있으므로 감작제로서 사용이 방해를 받는다. 수성 분산매체에는 또한 분산액이 세포와 등장이 되게 하거나 생리적으로 허용될 수 있게 해주는 시약을 첨가할 수 있다.
일반적으로 본 발명에 유용한 퍼플로로화합물 및 그의 분산액은 합성혈액 대용물로서 특허나 문헌에 공지된 물질들이다. 이런 혈액 대용제를 소개한 대표적인 특허문헌은 하기와 같은 것으로 여기 참고로 소개하면; 미국특허 3,641,167, 3,823,091, 3,911,138, 3,962,439, 3,933,581, 4,041,086, 4,105,798 및 4,325,972가 있다.
앞서 특허 및 기타 문헌으로부터 수성매제에 적당히 분산된 각종 퍼플로로화합물이 본 발명의 목적에 사용될 수 있음이 명백하다. 퍼플로로화합물에는 퍼플로로탄화수소 단독이나 또는 산소, 유황 및/또는 질소와 같은 헤테로원자를 함유하는 지방족(비환상 또는 환상) 및 방향족 화합물이 포함되며 이들은 단독으로 또는 2개 이상의 혼합물상태로 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 특정 경우에 사용되는 퍼플로로화합물의 선택은 치료가 방사선요법, 화합요법과 함께 이루어지는데 관계없이 저산소증의 성질과 부위; 감작제로서의 퍼플로로화합물의 역가; 퍼플로로화합물의 정상세포 및 숙주 포유동물에 대한 독성; 저산소 세포부위에 속히 확산되기에 충분할 정도로 작은 입자크기의 분산액 및 충분히 안정한 분산액을 형성하는 능력; 축적 여부를 포함한 포유동물 내 체류시간 등과 같은 각종 인자에 따라 달라지게 된다. 이런 선택은 특히 산소전달능력, 분산액입자크기, 안정성, 포유동물내 체류시간, 세포내 독성등에 대해서는 혈액대용제 분야로부터 정보를 얻을 수 있다. 또한 이후 보고되고 논의되는 생체내 및 시험관 내 연구를 토대로하면 감작의 특수예에 퍼플로로화합물과 치료변수를 선택하는 방법에 도움을 받을 수 있다.
여기서 사용된 "퍼플로로화합물" 또는 "퍼플로로탄소"는 실질적으로 불소화되었거나 완전히 불소화된 물질로 일반적으로 주위 온도 및 압력하에서 반드시 액체일 필요는 없다. 여기서 "실질적으로 불소화되었다"는 의미는 화합물의 대부분의 수소원자가 불소원자로 치환되어 또 다른 치환이 물질의 산소전달능력을 실질적으로 증가시키지 않는 것을 의미한다. 이것은 수소원자의 약 80-90%이상이 불소원자로 치환된 경우 도달될 수 있다. 그러나 수소원자의 적어도 95%가 치환된 것이 바람직하며 더 바람직하게는 98%, 가장 바람직한 것은 100%이다. 미국특허 3,911,138 및 4,105,798에 언급된 것을 보면 산소 전달 능력은 산소와 같은 기체의 물질에 대한 용해도와 관련이 있다. 이들 퍼플로로물질은 25℃, 76mmHg에서 물질 100cc당 10-100cc의 산소를 흡수한다.
본 발명에 사용하기 바람직한 퍼플로로화합물로 대표적인 것은 하기와 같은 화학적으로 불활성인 C9-C18폴리사이클릭화합물의 퍼플로로 유도체이다; 비사이클로노난류(예; 비사이클로[3,3,1]노난, 2,6-디메틸비사이클로[3,3,1]노난, 3-메틸비사이클로[3,3,1]노난 및 트리메틸비사이클로[3,3,1]노난); 아다만탄 및 알킬(C1-C6)아다만탄(예; 메틸 및 디메틸아다만탈, 에틸 및 디에틸아다만탄, 트리메틸아다만탄, 에틸메틸아다만탄, 에틸디메틸아다만탄 및 트리에틸아다만탄); 메틸디아다만탄 및 트리메틸디아다만탄; 메틸 및 디메틸비사이클로옥탄; 테트라하이드로비노르-S, 피난, 캠판, 데칼린 및 알킬 데칼린(예; 1-메틸데칼린); 1,4,6,9-디메타노데칼린; 비사이클로[4,3,2]운데칸, 비사이클로[5,3,0]데칸, 비사이클로[2,2,1]옥탄, 트리사이클로[5,2,1,0,2.6]데칸, 메틸트리사이클로[5,2,1,02.6]데칸등과 같은것 및 그의 혼합물, 헤테로원자 퍼플로로화합물에는 F-트리부틸아민, F-트리프로필 아민 및 F-N,N-디메틸사이클로헥실메틸아민; 퍼플로로에테르(예; F-2-부틸테트라 하이드로푸란, F-2-부틸푸란, F-하이드로푸란), F-(2,5-8-트리메틸-3,6,9-트리옥사-1-도데카놀)의 1,2,2,2-테트라플로로메틸에테르, F-N-메틸-데카하이드로퀴놀린, F-1-메틸옥타 하이드로퀴놀리진, F-옥타하이드로 퀴놀리딘 및 F-N-사이클로헥실 피롤리딘이 포함된다. 방향족 및 지방족 화합물에는 F-나프탈렌, F-1-메틸-나프탈렌, F-n-메틸-몰폴린, F-n-헵탄 및 1,2-비스-노닐 플로로부틸에틸렌)가 포함된다.
앞서 언급한 물질들의 불소원자중 몇몇은 부롬과 같은 다른 할로겐원자로 치환될 수 있다. 이들 화합물에는 예컨대 1-브로모펜타 데카플로로-4-이소프로필사이클로헥산, 1-브로모트리데카플로로헥산, 1-브로모-펜타데카플로로옥탄 및 1-브로모-펜타데카플로로-3-이소프로필사이클로펜탄과 퍼플로로-1-브로모부틸이소프로필에테르와 같은 모노브롬화합물들이나 그의 폴리브롬화 유도체가 포함된다.
퍼플로로화합물에 브롬 또는 요드원자가 나타나는 경우 퍼플로로화합물들은 그들의 산소전달력을 유지하면서 방사선 불투과성이 되는 경향이 있다. 방사선 불투과성은 이들화합물이 RI제로 사용될 수 있게 해주며 따라서 몇몇 경우 이들 화합물은 단독으로 또는 다른 감작제 및/또는 RI제와 함께 감작제인 동시에 RI제로서 사용될 수 있다.
하등포유동물에서의 퍼플로로탄화수소의 비산속도순은 다음과 같은 것으로 알려져 있다.; 트리사이클릭류>비사이클릭류>알킬 모노사이클릭류>파라핀류, 따라서 예컨대 짧은 간격의 방사선조사가 처방되는 경우와 같이 비산속도가 높은 것이 바람직한 경우엔 다른 퍼플로로화합물보다 트리사이클릭퍼플로로화합물이 바람직하다. 반대로 좀더 긴 방사선 요법이나 화학요법이 바람직한 경우 즉 감작제 체류시간이 더 길게 요구되는 경우엔 비사이클릭 또는 모노사이클릭퍼플로로화합물이 선택된다.
상대적인 불활성도(화학적 및 생물학적), 우수한 분산성 및 체류시간을 근거로 할때 본 발명에 사용하기 좀더 바람직한 퍼플로로화합물은 미국특허 4,105,798의 퍼플로로 C9-C18폴리사이클 탄화수소로서 특히 F-디메틸아다만탄, F-트리메틸비사이클로노난, F-트리사이클로[5,2,1,02.6]데칸, F-메틸트리사이클로[5,2,1,02.6]데칸, F-비사이클로[5,2,0]데칸 및 F-메틸비사이클로[5,2,0]데칸 및 그의 이성체와 이들 화합물의 혼합물(예 : F-디메틸아다만탄과 F-트리메틸비사이클로노난의 약 90/10-10/90(중량비)혼합물)들이다.
퍼플로로화합물을 수성매체에 균일하게 분산시키는 바람직한 분산제는 비이온성 계면활성제이다. 본 발명의 몇몇 조성물 및 시스템에서 특히 분산액이 전신적으로 사용되지 않고 국소적으로 또는 지역적으로 사용되는 경우엔 퍼플로로화합물을 분산하기 위해 이온성 및 양쪽성 계면활성제가 사용될 수 있다. 전신적인 치료법은 등장성과 같은 화합물의 생리적 수용성에 세심한 주의가 요구되므로 비록 분산액을 전해질이나 기타 참가제와 함께 제제화시킴으로써 이온성 계면활성제 이온성을 조절할 수 있긴 하나 덜 바람직하다.
적당한 비이온성 계면활성제에는 소수성 프로필렌옥사이드 부분을 하나이상의 친수성 에틸렌옥사이드 부분과 결합시키는 것으로 구성된 에틸렌옥사이드와 프로필렌옥사이드의 브럭 공중합체와 같은 지방족 물질이 포함되며 이들로는 예컨대 "플루로닉(상품명)" 계면활성제(BASF-wyandotte,Inc.)가 이용가능하다. 덜 바람직하긴하나 C7-C18의 알킬기와 1-60 또는 그 이상의 옥시에틸렌 단위를 갖는 알킬펜옥시 폴리에톡시에탄올 예컨대 헵틸펜옥시폴리에톡시 에탄올, 옥틸펜옥시폴리에톡시에탄올, 메틸옥틸펜옥시폴리에톡시에탄올, 노닐펜옥시폴리에톡시에탄올, 도데실펜옥시폴리에톡시에탄올과 같은 것; 메틸렌결합알킬페놀의 폴리에톡시에탄올 유도체; 앞서와 같은 유황함유 동족체 : 예컨대 라우릴산, 미리스틸산, 팔미린산, 올레인산과 같은 장쇄카복실산이나 또는 분자당 1-60단위의 옥시에틸렌 단위를 함유하는 톨오일에서 발견된 것과 같은 산의 혼합물의 에틸렌옥사이드유도체; 옥시에틸렌기를 1-60함유하는 도데실아민, 헥사데실아민, 및 옥타데실아민 같은 장쇄 또는 분지쇄아민의 에틸렌 옥사이드 축합물 같은 방향족 형태의 것도 사용할 수 있다.
천연산 유화제나 그의 유도체도 이용할 수 있다. 이들에는 알긴산염, 셀룰로오즈 유도체(메틸 셀룰로오즈 및 카복시 메닐셀룰로오즈와 같은 것), 수용성고무(아라비아고무, 트라가칸트고무와 같은 것), 인지질류(레시틴, 난황 인지질과 같은 것) 및 스테롤류가 포함된다.
계면활성제를 함유하는 비이온성불소가 특히 바람직하다. 불화 알킬에스테르는 이런 계면활성제의 한 부류로서 FC-93, FC-98, FC-128, FC-143, FC-430 및 FC-431이란 명칭하에 3M컴패니 것을 시중에서 이용할 수 있다.
실온에서 조차 35주-1년이상 분산액을 작은 입자크기로 유지시켜주는 특출한 능력을 가진 비이온성 불소함유 계면활성제로 좀더 바람직한 것은, 참고로 소개하면 미국특허 3,828,085(Price일동)와 3,547,995(Barlett)에 언급되어 있는 불화 아이모아민옥사이드류이다. 이들 화합물은 일반적으로
Figure kpo00001
상기 구조에서 Rf는 C4- 약 C25의 퍼플로로알킬기 또는 알콕시기가 탄소원자를 3- 약 40개 함유하며 그 대부분이 퍼플로로화 되었으며 알킬기가 탄소 원자를 2- 약 40개 함유하는 폴리플로로알콕시알킬기이며; Y는 수소 또는 C1-6알킬이며; R은 구조 -C2H22-의 알킬렌기(여기서 z은 1-6의 정수)이며; Q는 구조
Figure kpo00002
의 지방족 아민옥사이드기이다. (여기서 R5은 각기 C1-C6의 알킬기 또는 C2-C6의 하이드록시말단 알킬기이다. 모든 경우에서 알콕시, 알킬 및 알킬렌기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
상기 특허중 바람직한 부류의 계면활성제는 하기 일반식(2) 및 (3)의 화합물이다.
Figure kpo00003
상기 식들에서 n은 적어도 3(바람직하게는 3-10)이며, X는 적어도 2(바람직하게는 2-6)이며, Y는 적어도 1(바람직하게는 2-6)이며 Z은 1(바람직하게는 2-6)이며 R1과 R2는 각기 C1-6의 알킬기이다.
본 발명의 범주내의 특수아미노아민옥사이드 미국특허 3,828,085의 실시예 1-6에서 언급된 생성물로서 하기와 같은 것들이다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
본 발명의 수성분산액은 성분들을 균일하게 혼합해주는 어떤 혼합법에 의해서도 제조가 가능하며 따라서 이것은 숙련된 제조자들에 의해 쉽게 이루어질 수 있다.
본 발명의 분산액을 전신투여용으로 제조하는데 있어 전해질 및 기타 분산액을 생리적으로 허용케하는 물질(예 : 포유동물세포와 등장인)을 첨가하는 것이 중요할 뿐만 아니라 저산소종양세포에 의한 젖산의 발생으로 저산소세포 주위에 PH가 저하되는 일이 없도록 PH를 조절해 주는 것 역시 중요하다. 적당한 PH범위는 7.2-7.4이다. 액체를 생리적으로 허용가능케 해주는데 보통 사용되는 첨가제 중에는 중탄산나트륨과 같은 완충액 및 링거 용액과 같은 혼합물이 있다. 약제에 통상적으로 사용되며 숙련된 제조자에 알려져 있는 기타 물질들 또한 분산액에 첨가할 수 있다. 이들에는 점도조절제, 안정화제(예컨대 동결이나 오염으로 인한 변질을 막는)항동결제, 희석제, 부호표식제와 같은 것이 포함된다. 이런 첨가제 중에는 글리세린, 디메틸설폭사이드("DMSO"), 각종 천연 및 합성젤라틴 및 솔리톨과 같은 폴리올이 포함된다. 퍼플로로화합물 및 계면활성성분은 균일한 분산액을 얻을수 있는 어떤 비율로도 물에 혼합할 수 있다. 보통비율은 총 조성물 용량의 약 5-50%에 해당하는 퍼플로로화합물과 조성물중량의 약 0.5-10%에 해당하는 계면활성제가 사용된다. 바람직한 비율은 퍼플로로화합물 약 10-30용량% 및 계면활성제 약 2-5중량이나 PFC의 분산성, 바타는 입자크기등에 따라 비율은 특정경우에 변경될 수 있다.
수증 분산액은 보통 바람직하게는 수증유형유제로 구성되며 유증수제도 포함된다. 몇몇 경우 유제는 매우 미세한 입자크기를 가지며 따라서 보통 육안으로 보면 투명하거나 용액처럼 보인다. 미국특허 3,828,085의 분산테로 제조된 미세유제는 이런 특성을 가지며 바람직한 것이다. 콜로이드성 현탁제는 본 발명에 사용되지 않는 것은 아니나 특히 전신투여용의 경우 입자크기가 크고 불안정하기 때문에 덜 바람직하다. 상기 언급한 혈액대용제 및 계면활성제 특허들을 참조하면 분산액을 제조하는데 도움이 될 것이다.
산소전달 퍼플로로화합물을 함유하는 수성분산액은 본 발명에 따른 감작제로서 사용되는 경우 정맥내, 피하, 근육내, 비경구적, 복강내 또는 경구적 경로로 포유동물에 전신적 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 투여는 분산액이 폐를 거쳐 산소를 취해 다음이 산소를 저산소 종양세포에 전달할 수 있게끔 전신적인 것이 바람직하다. 분산액 용량은 저산소층의 부위와 성격, 치료가 고비중산소요법의 보충역할인지의 여부, 특수제제에 대한 포유동물의 전신적내성(독성) 및 기타 인자와 같은 것에 따라 미리 결정된다. 일반적으로 퍼플로로화합물의 플로로크릿츠(혈액 100ml 당 PFC의 cc수)는 약 3-10% 범위여야 하나 특수여건에 따라 좀더 높고 낮은 플로로크릿츠치로 충분할 수 있다. 만일 투여가 고비증산소요법이나 다른 형태의 일차산소주입후위 보충 역할인 경우 필요한 플로로크릿츠치는 3.5%를 넘지 않으며 흡입공기내 산소부분압은 100%산소에서 약 2기압까지 될 수 있다. 대부분의 경우 최대치로서 고비중 산소 투여는 2기압 100%산소압에서 30분정도 하며 이 조건을 내성 범위내인 것으로 알려져 있다. 그러나 일차산소요법의 압력, 시간 및 용량은 특수경우, 포유동물이나 환자의 건강, 저산소증의 부위 및 기타 각종 인자에 따라 달라지게 된다.
PFC분산액은 저산소세포나 종양세포혈관과 접촉될 수 있으며 PFC에 의해 운반된 산소는 종양/혈관계 경계면으로 전달된다. 바꾸어 말하면 PFC분산액을 저산소세포와 직접 접촉시키는 것이 이상적이나 이것은 이루어질 수 없으며 종양체내에 존재하는 과량의 산소는 종양전체를 통해 퍼져 저산소 세포로 가기 때문에 사실상 불필요하다.
방사선조사 및/또는 화학요법제에 앞선 감작제의 용량은 저산소 종양세포내로 가는 퍼플로로화합물의 속도, 바라는 감작의 정도, 심장혈관계 및 저산소조직내 분산액의 심장혈관 반감체류 시간등을 포함한 각종조건에 의해 조절될 수 있다. 몇몇 치료법의 경우(예 : 단시간 조사법) 허용되는 심장혈관(혈청) 반감기는 약 2시간-4시간 정도이다. 이 기간은 퍼플로로화합물이 저산소 종양세포내로 속히 이동되어 산소를 세포에 전달해 주는 시간을 말한다. 본 발명의 바람직한 분산액의 특출한 성질은 이것의 입자크기가 아주 작으며 이 입자크기가 상당한 기간에 걸쳐 유지된다는 점이다. 이 작은 입자크기는 분산액이 저산소중 부위로 속히 통과할 수 있게 해준다. 예컨대 0.05-0.2미크론의 평균입자크기가 관찰되며 이것은 수개월-1년 또는 그 이상까지도 유지된다.
분산액은 포유동물체내에 주입되기전에 산소화시킬 수 있으며 이것은 폐 및 동맥으로부터 산소전달이 기대될때보다 저산소증부위나 그 근처에 주사할때 편리하다. 이경우 산소화는 어떤 적당한 방법 예컨대 분산액을 함유하는 용기를 산소나 공기로 관류시키거나 감싸주거나 산소나 공기를 투여에 앞서 분산액에 불어넣어 주는등의 방법으로 수행될 수 있다. 치료가 고비중산소요법의 보호 역할인 경우 설명된 방법으로 미리 산소화시킬수 있다. 그러나 미리 산소화시키는 경우 저산소 종양세포내 분산액이 도입되기 전에 즉 세포내로 분산액이 이전되는 동안 산소손실이 있을 수 있으며, 따라서 미리 산소화시키는 것은 보통 바람직하지 않다.
방사선요법의 유형, 적용형태 및 부위는 잘 알려져 있으므로 상세한 설명이 필요치 않다. 그러나 방사선 조사법은 외부적용이나 또는 저산소증부위근처에 방사선공급원을 내부 삽입시켜 수행될 수 있다. 따라서 조사는 X-선, 감마선, 중성자 등과 같은 것이나 내부 삽입된 라튬, 이리듐, 세시움 공급원등에 의해 수행된다. 종래의 방사선요법(200rads/1일, 1주일에 5일간 6-8주 계속)이 사용될 수도 있으나 용량 및 총 치료기간은 특정 경우 조절될 수 있다.
본 발명의 감작법은 모든 유형의 저산소 종양세포에 즉 이들세포가 현탁액(백혈병의 경우)이건 고체상태이건 간에 효과적이나 본 발명은 고체종양에 효과적이다. 본 발명의 바람직한 분산액은 입자크기가 작고 안정하기 때문에 분산액이 전신적으로 급속히 퍼지게 되며 따라서 어느 부위의 저산소증이건 본 발명에 따라 감작될 수 있다.
저산소종양세포를 파괴하거나 조절하기 위해 방사선요법과 함께 화학요법이 자주 사용되며 따라서 본 발명의 감작법은 화학요법 및 방사선요법과 동시에 또는 순서적으로 적용시킬 수 있다. 이중요법이 사용되는 경우, 감작분산액은 양쪽 요법의 사용시간 내내 유효한 심장혈관 체류시간을 갖는 것이 선택되어야 하며 체류시간이 짧은 경우 감작제 용량을 적당히 증가 또는 조절할 수 있다. 몇몇 화학요법제는 산소의 굴성으로서 세포내 CT약제를 활동적으로 전달해주며, 세포사이클 조절 또는 CT효과 증진에 산소가 요구되는 것으로 알려져 있다. 산소는 유리형태로 공급되거나 운반체에 의해 공급된다. 본 발명의 퍼플로로화합물 및 그들의 분산액은 다량의 산소를 전달해줄 수 있기 때문에 산소의존성인 약제를 사용하는 화학요법에서 본 발명의 RS제로 약제를 제조하거나 RS 및 CT제를 순서적으로 투여해주면 유리하다. 메토트렉세이트는 세포내로 활성적으로 전달시켜 주는데 산소가 요구되는 CT약제의 예이다. 빈불라스틴 및 빈크리스틴은 세포사이클링에 산소가 요구되는 약제이다.
산소의존성이 아닌 CT 약제 또한 본 발명의 감작법과 함께 투여될 수 있다. 이런 약제에는 안드로겐, 에스트로겐, 안티에스트로겐, 프로게스틴, 아드레날 스테로이드, 니트로겐 머스타드, 클로람부실, 페닐알라닌 머스타드, 사이클로포스파미드, 티오-TEPA 부설판, 6-멀켑토푸린, 6-티오구아닌, 5-플로로우라실, 시토신아라비노사이드, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 디우노마이신, 블레오마이신, 미트라마이신, 미토마이신-C, BCNU, CCNU, 메틸 CCNU, PTIC, 하이드록시우레아, 시스-플라디늄 (시스-플라티늄(II), 디아민디클로라이드), 프로카바진, 헥사메틸멜라민, L-아스파르기나제과 같은 것이 있다.
RS 제로서 유용하며 방사선 불투과성을 가진 퍼플로로화합물은 본 발명의 목적에 특히 가치가 있다. 이들 화합물에는 브롬화퍼플로로탄화수소(예 : F-퍼플로로옥틸브로마이드), 및 브롬화 퍼를로로에테르(예 : F-1-브로모부틸이소프로필에테르, F-1-브로모에틸이소프로필에테르) 및 기타 미국 특허 3,453,333에 언급된 브롬화퍼플로로유기에테르가 포함된다. 이들 화합물의 방사선 영상성은 이들의 RS 효과 및 주위 정상세포에 대한 독성을 감시 조절할 수 있으므로 RS 약제는 물질진단용 약제 역할도 한다. 그러나 만일 퍼플로로 화합물이 방사선 불투과성을 갖지 않은 경우 퍼플로로화합물을 함유하는 분산액을 기지의 방사선 불투과성 약제와 함께 조제하여 방사선감수성을 감시할 수 있는 유사한 조건을 준다. 이들 방사선영상화는 종래의 방사선 사진법이나 CAT 방사선 사진법, 또는 새로운 CAT 법에서와 같이 실시될 수 있다. RI제로서 브롬화제는 그대로 또는 수성 분산액 예컨대 약 10-90용량%의 물과 약 0.5-10 중량%의 분산제를 함유하는 수중유 또는 유중수 유제 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 방사선감작법과 동시에 방사선 보호를 할 수 있으며, 방사선 보호제는 정상조직을 방사선 손상으로부터 막아주는 것들이다. 방사선 감작법을 수행할 때 정상조직의 손상을 감소시키는 것이 목적으로 RP 시약염 없이 RS제가 사용되는 경우 손상이 생길 수 있다. 설프히드릴함유약제가 일반적으로 RP 물질로 효과적인 것으로 알려져 있으며 이들은 예컨대 아미노에틸이소티우로늄 이나 베타-멜캡토 에틸아민의 포스포로티오에이트 유도체들이다.(J.M. Yuhas, "On the Potential Application of Radioprotective Drugs in Solid Tumor Radiotherapy" Radiation-Drug Interactions in the Treatment of Cancer, G.H. Sokol 및 R.P. Maickel 편집 John Wylie 및 Sons 사, (1980), 113-135 면)
또 다른 RI제는 WR-2721로 문헌에 소개된 S-2-(3-아미노프로필아미노) 에틸포스포로티오산이다. 이들 물질은 방사선 요법 및 화학요법 모두에 보호작용을 한다. (Yuhas 일동의 Cancer Clinical Trials (1980), 3,211-216 면)
하기실시예는 본 발명을 더 설명해주는 것으로 그 범위를 제한하는 것은 아니다. 실시예 2,4 및 7의 실험 결과는 시험관내 시험에서 얻어진 것으로 이들 실시예에 의해 나타난 감작은 MTS 연구가 포유동물 세포의 반응 패턴과 상관관계가 있는 것으로 알려져 있기 때문에 비 포유동물계에 국한되는 것은 아니다. 특히 MTS는 포유동물 생물체에서 성장하는 동일종양과 유사하게 반응하는 것으로 알려져 있다.
[실시예 1]
PFC 분산액의 제조
(A) 하기 아미도아민옥사이드 계면활성제("AAO") 충분량을 물에 분산시켜 2중량% 용액을 얻음으로서 계면활성제용액을 제조했다.
Figure kpo00006
"소니이터"(상표) 혼합장치(Heat-Systems Ultrasonics, Inc., Model 350)의 초음파실에 2% 계면활성제용액 27cc를 첨가한후 낮은 초음파출력하에 F-1,3-디메틸아다만탄과 F-트리메틸비사이클로 [3,3,1]노난의 약 80/20중량비 액체 혼합물로 구성된 PFC 조성물 3cc(20중량%나 10 용량%가 되도록)를 서서히 첨가하여 (3-4분에 걸쳐)조성물 총 30cc를 얻었다. (PFC 혼합물을 미리 CO2로 포화시켜 불화이온생성을 막는다.) 이어 초음파 호온을 1분간 최대출력으로 한후 (1-10 중 눈금 10에 맞춘다) 냉각기를 갖는다. 이 사이클을 약 15분간 또는 투명하고 균일한 분산액이 얻어질때까지 반복한다. 분산액(이후 "분산액 A")을 0.22 미크론 "밀리포어"(상품명) 여과기로 여과한후 사용할 때 4℃에서 냉장 보관한다.
(B) 두번째 분산액은 AAO 계면활성제 대신 분자량 약 8200의 비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 계면활성제("플로닉"F68)를 사용하는 것 외엔 상기 (A)에서와 거의 유사하게 제조한다. 이 분산액을 이후 "분산액 B"로 칭한다.
(C) 세 번째 분산액은 PFC가 F-트리부틸아민(FC-43, "3M 컴페니)이며 계면활성제가(B)의 "플로닉 F-68"인 것외엔 상기 (A)에서와 유사하게 제조한다. (10용량%의 PFC, 2중량%의 계면활성제)이 분산액을 이후 "분산액"로 칭한다.
[실시예 2]
시험관내 방사선 감작법
다세포성종양구("MTS")는 10ml의 이글스 염기배지("EBME"배지)(Grand Island Biological Co., Catalog No 420-1200.)중의 106MCa-11쥐의 유암세포를 EBME중 0.75% : 한천으로 밑면이 덮힌 100mm 페트리접시에 넣어 만든다. 7-10일이내 중앙세포의 구상집합체가 생기면서 시험준비를 한다. 시험될 PFC 분산액은 조직배양 배지를 사용하여 삼투압을 290밀리 오스몰로 맞추고 0.1N Na OH나 HCL을 사용하여 PH를 7.2-7.4로 맞춘다. 기타 상세한 제법 및 MTS의 사용법이 문헌에 고개 소개 되어있다. (J.M. Yuhas et at 1977 "A simplified Method For Production And Growth of Multicellular Tumor Spheroids, "Cancer Research 37" 3639-3643; 및 J.M. Yuhas et at, 1978, "In Vitre Analysis of the Respones of Multicellular Tumor Spheroids Exposed To Chemotherapeutic Agents In Vitro Or In Vivo" Cancer Research 38 : 3595-3598)
표준 조직배양 배지(EBME)나 PFC 분산액중 어느 하나를 100% 산소로 15분간 기체를 주입한후 구상집합체와 함께 헤파린처리를 하지않은 모세관에 옮긴다음 밀봉한다. 이후 0-60분 간격으로 모세관을 변화하는 용량의 250kVpX-선에 : 노출시킨다음 30분 내에 제거하고 배지로 세척한 후 각각을 1.5cc 배지와 함께 한천 16mm로 피복된 페트리접시에 놓았다. 40 출력에서 해부 현미경을 사용하여 집락구 크기를 1주일에 3회 측정하고 배지를 1주일에 2번 바꾸어 주었다. 각군의 성장곡선으로부터 각 집락구의 직경이 방사선 조사를 시작할 때의 크기보다 200 또는 150㎛ 성장하는데 필요한 날수를 계산했다. 따라서 데이타로부터 나타난 집락구의 성장속도의 감퇴는 RS 반응척도가 되며 즉 방사선이 조사된 대로와의 차이가 커질수록 RS 효과가 큰 것이다. PFC의 독성은 즉 PFC(방사선 조사되지 않은것)에 노출된 후의 집락구의 성장감퇴를 비처리된 집락구에서 관찰된 것과 비교하는 것과 같은 성장 지연면에서 평가된다. 하기 표 1은 분산액 A와 B의 실험결과를 나타낸 것이며 표 II는 분산액 C의 결과를 나타낸 것이다.
분산액 A와 B는 유사한 정도의 독성과 방사선 감수성을 가진 것으로 나타났다. 분산액 A와 B에 의해 나타난 독성은 무시할 정도로 심장혈관계에 비교적 내성이 있다. 분산액 C에 의해 나타난 독성은 비록 분산액 A 및 B 보다는 높으나 "포유동물에 감작제로 사용할 수 없는 정도는 아니며 이 독성은 RS 시약, 방사선조사량, 종양의 종류 및 위치와 같은 인자에 따라 달라지며 따라서 분산액 C를 임상평가에서 배제할 필요는 없다. 표 1 및 II의 데이타는 직접 비교 가능한 것은 아니며 표 1로 보고된 실험에서는 표 II에서 보다 큰 집락구가 사용되었다. 그러나 집락구가 클수록 감작되기 어렵다는 선입견이 있으며 표 1의 결과는 아주 유리하게 감작된 것을 나타내 준다.
겉으로 나타난 가치로보면 분산액 C가 분산액 A나 B보다 더 효과적인 방사선 감작제인 것으로 나타났다. 이것은 두가지 이유로 사실이 아닐 가능성이 있다. 분산액 C를 사용한 연구는 예비적인 것으로 분산액 A 및 B를 사용한 연구에서보다 작은 분설의 방사선 저항 저산소세포를 갖는 MTS를 포함하고 있으며 두번째로 분산액 B는 그 자체가 성장억제성을 가지며 이 성질이 어느정도 종양세포 파괴를 증진시키는 것 같다.
[표 1]
Figure kpo00007
[표 II]
Figure kpo00008
a. 표준
b. 조사되지 않은 대조표준과 같은 것으로 추정됨
c. 관찰된 시간-각각의 조사되지 않은 군에서 요구되는 시간
d. 관찰된 시간-각각의 대표준에서 요구되는 시간
[실시예 3]
생체내 연구(잔류시간)
PFC 분산액 A 및 B가 순환기로부터 제거되는 속도를 휘셔 344 쥐 및 BALB/C 생쥐(각 경우 모두 암컷)에서 평가했다. 분산액은 순환용량의 1/3의 해당하는 양의 PFC를 점액내 주사하였으며 이것은 체중의 6%에 해당한다. 주사 30분 이내에 동물은 정상혈액량으로 되돌아왔으며 이는 플로로크릿트치가 이들 분산액의 이론치인 3.3%와 비교되는 3.1% 이라는 사실로 입증될 수 있다. 주사후 8시간 동안 간격을 달리하여 안와위혈맥동으로부터 미소모세관 내에 혈액을 채취했다. 12000 배중에서 15분간 원심분리한후 플로로크릿트치(혈액용량에 대한 퍼센트로서 PFC)와 헤마토크리트 치를 현미경상으로 읽었다. PFC가 모세관바닥에 펠렛상태로 모인 다음 적혈구와 혈장이 명백한 층을 형성했다. 모든 데이타는 30분 원심분리로 정상화되며, 플로로크릿트치의 감소율은 하기와 같은 표준단일구간 지수붕괴곡선으로부터 측정된다.
PFC 잔류 %=e-kt및 T
Figure kpo00009
도면을 그려본 결과 분산액 A가 B 보다 우수하며(반감기 각기 366분 222분)이는 아마도 분산액 A의 입자크기가 B 보다 작기 때문인 것으로 생각된다. 쥐와 생쥐에서 나타난 결과는 거의 동일 했다. 이 결과로부터 양쪽 분산액중의 PFC가 심장혈관계로부터 급속히 배설되는 것으로 나타났으며 따라서 두 분산액 모두 임상용으로 우수한 유망한 물질이다.
[실시예 4]
저산소세포를 함유하는 인간 종양으로부터 유래하는 집락괴를 MTS로 사용하는 것 외엔 실시예 2의 MTS 실험법과 동일한 방법을 분산액에 대해 반복하여 실시했다.
하기 표 III에 나타난 바와 같이 모든 경우 독성이 약간 관찰되었으나 비교적 견딜만한 정도의 것이었다. 중정도의 방사선감작이 두개의 신경아세포종에서 나타났으며 흑색종에서는 아주 높은 방사선 감작이 나타났다. 후자는 이런 형태의 저산소종양 세포가 가지는 것으로 알려진 퍼짐성 큰 위험성을 고려할때 탁월한 결과이다.
골육중 세포에서 매우 낮은 RS 효과가 나타났으나 이 결과는 단지 예비적인 것으로 낮은 방사선 조사치에서 노출시킨 것이었다.
[표 III]
Figure kpo00010
[실시예 5]
급성독성
정맥내 투여 및 산소 전달에 대한 PFC 유제의 적합성을 알아보기 위해 실험을 행하였다. 시험유제는 사용시까지 4℃에서 보관한 분산액이다. 사용직전에 조직배양배지("EBME")를 사용하여 삼투압을 약 300밀리 오스몰로 조절하고 HCL이나 NaOH를 사용하여 PH를 7.4로 맞추었다. 하기 표 IV는 각종 용량의 유제를 쥐의 꼬리정맥에 주사하여 얻은 휘셔-344쥐에서의 급성 독성시험결과를 나타낸 것이다. 주사후 생존한 것으로 보고된 쥐들은 적어도 10일간 생존했으며 보통은 4-24 시간내 사망하였다. 결과는 생체내에서 방사선 감작을 평가하기 위해 투여된 용량, 즉 20-30ml/kg과 비교시 그들의 혈액량(약 60-80ml/kg)에 비해 큰 용량의 PFC 유제에도 견딜수 있음을 나타내 주고 있다. LD50(I.V.)치 시험에서 치사량은 BALB/C 생쥐에서는 60ml/kg 이상이며 휘셔-344 쥐에서는 120mlk/kg 이상인 것으로 나타났다. 관찰결과는 다른 조사 연구자들이 보고한 것과 일치했으며 PFC 분산액은 동물의 정상혈액량을 초과하는 과용량이 투여된 경우에서도 낮은 급성독성을 갖는 것으로 나타났다. 고용량에서 생긴 사망은 PFC 분산액 고유의 독성보다는 오히려 유체가 넘쳐 흘러 생긴 것으로 추정된다.
[표 IV]
쥐의 정맥내로 과용량 투여된 분산액 B의 급성독성
Figure kpo00011
a 주사중 사망한 한 마리는 취급잘못에 의한 것이었다.
[실시예 6]
생체내 방사선 감작 시험
휘셔-344 쥐의 오른쪽 뒷다리에서 자라는 3M2N 유암에 대해 방사선 감작시험을 행하였다. 쥐에 피하이식한지 10-14일 후 종양은 직경이 6-8mm가 되었으며 치료받을 준비가 되었다.
대조표준동물은 치료받지 않았거나 각종 다른 조사량으로 조사를 받은 것이다. 다른 동물들에는 kg당 20ml의 분산액 B(20% W/V)을 정맥내 주사한 뒤 30분후 95% O2/5% CO2기체혼합물(1기압)을 흡입시키고 X-선을 각종 용량으로 조사했다. 치료직전과 치료후 1주일에 3회 종양의 직교직경을 그 자리에서 측정하여 평균하였다. 하기 표 V는 치료 시작시 크기 보다 종양이 8mm 성장하는데 걸리는 시간으로 결과를 나타낸 것이다. 데이타를 보면 PFC 분산액에 의해 생긴 증진효과는 방사선 조사량과 함께 증가하였으며 조사량당 성장지연은 대조군의 경우에서보다 PFC-처리군에서 훨씬 높았다. 이 증진효과가 PFC 분산액과 기체혼합물의 흡입을 함께 행함으로써 생긴 것이란 것이 하기 표 VI로부터 입증되며 여기서 대조처리된 것 어느 것도 성장지연을 나타내지 않았다.
[표 V]
분산액 B와 함께 다른 용량의 방사선을 사용했을때
쥐에서 3M2N 종양에 대한 방사선감작효과
Figure kpo00012
[표 VI]
쥐에서의 3M2N 종양의 성장에 대한 각종 대조요법의 효과
Figure kpo00013
[실시예 7]
시험관내 화학적 감작
화학요법제의 PFC 분산액에 의한 강화효과는 메토트텍세이트("MTX")의 NB-100 신경아세포종 다세포종양집락구("MTS")에 대한 항암효과로 나타냈다. 이 연구에서 집락구를 대조표준 배지 및 95% O2/5% CO2혼합물로 평형을 만든 분산액 B 중의 0-5X 10-6몰의 메토트렉세이트에 노출시킨다. 그 결과 (표 VII) PFC 분산액을 MTX 만으로 처리된 집락구에 비해 MTX 효과를 증진시키는 것으로 나타났으며 이는 성장지연으로 입증되었다. 비록 이들 집락구에서 MTX에 대한 감작은 오직 배지중 가스 혼합물로 기체화시켜 수행할 수 있으나 이런 감작에는 PFC 분산액을 사용한 경우 감작에 30분이 걸리는 데 비해 전처리에 1-2 시간이 걸리게 되며 따라서 PFC가 중요한 항암제의 치료지수를 높힐 수 있는 것으로 나타났다.
[표 VII]
5μM MTX에 24시간 노출시켰을 때 NB-100 MTS
의 반응에 대한 PFC 분산액 B 및 산소의 효과
Figure kpo00014
a : MTS 크기를 현미경단위로 나타냈음 여기서 1 단위=25㎛
b : D 8은 MTS가 원래직경보다 8 단위 또는 200㎛ 성장하는데 걸리는 시간(일)을 나타낸 것이다.
[실시예 8]
생체내 화학적 감작
PFC 분산액(분산액 B)과 고산소흡입법을 사이클로포스파미드("CYC")의 항암효과를 높이기 위해 함께 사용하여 BALB/C 생쥐암컷의 오른쪽 뒤다리에 이식된 MCa-11 유암의 치료에 대해 조사하였다. 종양은 하기 표 VIII에 언급된 바 대로 처리될 때 까지 2mm 성장되게 한후 시중에서 판매되는 사이클로포스파미드를 증류수에 용해시켜 0.01ml/체중kg 용량으로 주사했다. 처리당일과 이후 1주일에 3-5회 종양의 크기를 버어니어캘리퍼스로 측정하였다.
시험결과(표 VIII)로 부터 볼때 사이클로포스파미드 단독(산소 및/또는 PFC 분산액 없이) 사용에 의해 생긴 항암효과(성장지연)는 산소흡입(95% O2/5%CO2혼합물)이나 PFC 분산액 주사에 의해 크게 증가되지 않으나 PFC 분산액 투여와 동시에 산소를 흡입시켜 줌으로써 효과적으로 증진되었다.
[표 VIII]
사이클로포스파미드의 항암효과에 대한 PFC±산소의 효과
Figure kpo00015
a ; 대조표준=치료받지않음 ; 사이클로포스파미드=75mg/kg 단일용량을 I.P.로 주사 ; PFC=사이클로포스파미드 투여 2시간전 F-DMA/F-NONAN 20ml/kg을 단독주사 ; 산소=사이클로포스파미드 투여전 및 투여 2시간후 95% 산소+5% CO2로 기압을 유지시킨것.
PFC+산소 군에서 PFC는 생쥐를 95% 산소압에 놓기 직전에 투여한다.
b-6mm 성장하는데 걸리는 날수를 시험데이타로부터 만든 종양 성장곡선으로부터 구했다.
[실시예 9]
생체내 화학적 보호 및 화학적 감작
저 산소종양을 화학요법제에 화학적감작 시키는 것과 정상조직을 보존하는 것을 함께 문헌에 소개된 방법에 따라 실시하였으며 실시예 8에 언급한 바와 같이 분산액 B와 같은 PFC 분산액 20ml/kg을 낮은 용량의 화학요법제를 적용하기 위해(75mg/kg) 실내공기 흡입, 고산소흡입(95% O2/5% CO2) 대조표준 및 기타 적당한 조건과 동시요법으로 하여 변경조정하여 실시하였다.
(Yuhas et al, "Treatment of Tumours with the Combination of WR-2721 and Cis-dichlorodiammine platinum(II) or Cyclophosphamide," Br. J. Cancer 1980), 42, 574-585)
[실시예 10]
생체내 방사선보호 및 방사선 감작
저산소종양을 본 발명의 PFC 조성물로 처리하여 방사선조사에 감작시키는 것과 치료부위내 정상조직을 방사선 보호하는 것은 하기 문헌에 설명된 방법으로 수행되며 분산액과 같은 PFC 조성물 20mg/kg을 고산소(95% O2/5% CO2) 흡입 또는 공기흡입, 대조표준 및 기타 적당한 조건과 동시에 주입하기 위해 상기 실시예 6의 과정을 변경하여 실시했다.
(Yuhas et al, "The Role of WR-2721 In Radiotherapy and/or Chemotherapy," Cancer Clinical Trials (1980), 3, 211-216)
친유성약제의 전달
화학요법제로서 아드리아마이신을 사용하는 것 외엔 실시예 4에 설명된 것과 거의 동일한 방법으로 LAN-1 인간 신경아세포종 집락구 시스템에 대한 시험관내 화학적감작 연구를 실시하였으며 이 과정중 아드리아마이신의 항암활성은 PFC 물질(PFC 분산액 B)에 의해 억제되었다. PFC는 아드리아마이신과 물리적으로 결합하며 이로 인해 집락구에 의해 흡수 이용될 수 있는 농도가 감소되게 된다. 이 시험은 아드리아마이신의 방사선표식을 한 동족체, C14-다우노마이신을 물에 용해시킨 다음 분산제 B를 첨가하고(또는 다른 시험에서는 분산제 B중 순수 PFC 성분만을 첨가) 30분간 혼합한 후 PFC상을 수상으로부터 분리하고 상사이의 약제분포를 측정하는 것으로 이루어진다. 하기 표 IX는 실험결과 및 세가지 다른 약제의 유사실험 결과를 나타낸 것이다. 좀더 친유성인 다우노마이신을 PFC 상내로 분배되는 반면 친유성이 적은 다른 약제들은 수상으로 분배된다. 결과적으로 PFC는 친유성이 적은 약제에 억제효과를 가질 수 있으나 친유성 약제의 전달은 PFC에 의해 향상된다.
[표 IX]
PFC 분산액에 의한 네가지 항암제의 결합력
Figure kpo00016
* 친유성 지수는 옥탄올과 물 사이의 약제의 분배계수이다.
친유성 약제의 PFC 조성물 내에서의 용해도 차이는 이런 약제의 동물에 대한 전달력을 증가시킬 뿐아니라 동물에서의 약제의 잔류시간을 조절해주는 기회도 제공하며 즉 PFC로부터 혈장 및 표적 장기내로 순환되는 약제를 지연시켜 유리되게 한다. 바꾸어 말하면 PFC 분산액에 대한 친유성 관점으로 약제를 선택하여 장기간동안 서서히 조금씩 유지되어 낮은 용량으로 지속적으로 전달되는 약제를 얻는 것이 수성전달계에서 가능하다.
[실시예 11]
화학요법제의 강화
본 실시예는 친유성약제인 빈크리스틴의 항암작용을 강화시키는 것에 관한 것으로 종양은 보통 이 약제 비치사량에 대해 저항성이다. 이 강화효과는 약제의 PFC 물질에 대한 우선적인 용해성에 의한 것으로 생각된다. 빈크리스틴을 PFC와 분산액 B의 수상사이에 분배하여 하기 표 X에서와 같이 다우노 마이신과 비교 연구 하였으며 여기서 "PFC"는 분산액 B의 PFC상을 의미한다.
[표 X]
Figure kpo00017
a : 옥탄올 : 물의 분배계수가 높을 수록 약제는 더 친유성이다.
b : 유제와 수상에서의 농도비
c : LAN-1 신경아세포종 집락구 시스템에 대해 생물학적 검정법으로 측정
이후 생체내 화학감작은 MCa-11 유암에 대해서 하기와 같은 것을 제외하곤 실시예 8과 거의 동일한 방법으로 수행한다. MCa-11 유암을 BALB/C 생쥐 대퇴부에 이식한 후 직경 6mm로 성장했을때 치료를 한다. 대조표준 생쥐는 식염수만 주사한 반면 빈크리스틴처리군은 빈크리스틴 1.5mg/kg 단일 용량을 복강내로 주사했다. PFC요법은 분산액 B 20mg/kg을 정맥내로 주사한 후 2시간 카보젠(95% O2/5% CO2)을 흡입시키고, 앞서와 같이 빈크리스틴의 식염수를 주사한후 카보젠을 2시간 더 흡입시키는 것으로 구성된다. 빈크리스틴 단독요법은 종량성장에 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다. 유사하게 PFC 유제 단독 역시 종양 성장에 효과가 없으나 빈크리스틴 주사와 병용하는 경우 종양성장이 약 5일 지연되었다. 산호흡입은 활성유출물기전의 어떤 자극으로 인해 좀더 유리한 약제 전달을 통해 얻어진 이점이 없어지지 않도록 확실히 하기 위해 실험에 포함시켰다. 시험관내 연구에서는 PFC-빈크리스틴 혼합요법의 이점이 산소의 존성이 아님을 나타내주고 있다. 더우기, PFC 분산액과 혼합했을 때 빈크리스틴의 증가된 숙주독성은 검출되지 않았다. 따라서 PFC 분산액은 저용량의 약제를 지속적으로 전달해 주는데 효과가 있다. PFC 물질과 약제를 상대적인 친유성을 근거로 하여 잘 조화시킴으로써 각종치료에 약제효과를 조절할 수 있다. 몇몇경우 활성을 증가시킬 수 있으며 다른 경우엔 활성을 감소시키거나 지연시킴으로써 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 이런 이점은 PFC 물질이 산소 전달체로서 이용되건 안되건간에 성취될 수 있다.

Claims (11)

  1. 유화 사이클 퍼플로로탄소 5-50%와 분산제 0.5-10%을 포함하는 유제 및 친유성 약제, 화학요법제, 화학 요법 보호제 또는 방사선 보호제 또는 이들 둘 또는 그 이상의 혼합물로 구성된 수성 약제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유화 사이클 퍼플로로탄소가 비방향성, 폴리사이클 화합물로서 적어도 하나의 탄소원자를 함유하는 다리를 통해 결합된 적어도 2개 교두보 탄소원자를 함유하는 수성 약제 조성물.
  3. 제1항에 있어서 유화 사이클 퍼플로로탄소의 평균 미셀 크기가 0.05-0.2 미크론 범위인 수성약제 조성물.
  4. 제1항에 있어서 화학 요법제가 존재하며 이것이 메토트렉세이트 또는 사이클로포스파미드인 수성약제 조성물.
  5. 제1항에 있어서 친유성약제를 포함하며 이 약제가 다우노마이신 또는 빈크리스틴인 수성약제 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 분산제가 산화에틸렌의 축합물 및 산화프로필렌과 프로필렌글리콜의 부가물 및 불화 아미도아민 옥사이드로부터 선택되는 수성약제 조성물.
  7. 제1항 내지 6항중 어느 하나에서, 방사선 불투과성 약제를 더 함유하는 수성약제 조성물.
  8. 친유성 약제의 활성, 화학요법 또는 암의 화학 요법적 또는 방사선 요법적 치료를 증진시키는데 사용되는, 유화사이클 퍼플로로탄소 5-50%와 분산제 0.5-10%로 된 수성유제.
  9. 유화사이클 퍼플로로탄소 5-50%를 우선 분산제 0.5-10%의 수용액에 분산시켜 미셀크기 0.5-1 미크론의 유제를 형성한 다음 이렇게 형성된 유제를 분산단계를 더 받게 하여 미셀크기 0.05-0.2 미크론의 유제를 생성시키는 2단계 분산법으로 구성된 제12항의 수성 유제를 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서 사용되는 분산제를 산화 에틸렌의 축합물, 산화프로필렌과 프로필렌글리콜의 부가물, 불화아미도 아민옥사이드로부터 선택되는 방법.
  11. 제9항 또는 10항에 있어서 유화사이클 퍼플로로탄소를 이산화 탄소로 미리 포화시키는 방법.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59130813A (ja) * 1983-01-14 1984-07-27 Green Cross Corp:The 癌化学療法補助剤
JPS59130812A (ja) * 1983-01-14 1984-07-27 Green Cross Corp:The 癌化学療法補助剤
CA1257828A (en) * 1984-04-16 1989-07-25 William Mccormick Perfluoro compound dispersions containing reduced amounts of surfactant and process of preparation
US4815446A (en) * 1985-05-09 1989-03-28 Alpha Therapeutic Corporation Process for treating metastasis of cancerous tumors
US4781676A (en) * 1987-02-20 1988-11-01 Air Products And Chemicals, Inc. Interstitial administration of perfluorochemical emulsions for reoxygenation of hypoxic tumor cells
US4956390A (en) * 1987-08-25 1990-09-11 Air Products And Chemicals, Inc. Gas transport employing perfluorobutyldecalin
US5562608A (en) * 1989-08-28 1996-10-08 Biopulmonics, Inc. Apparatus for pulmonary delivery of drugs with simultaneous liquid lavage and ventilation
JP2935519B2 (ja) * 1989-08-28 1999-08-16 シーキンス，ケイ・マイケル 超音波および／またはペルフルオロカーボン液での対流を介する肺癌高熱治療
US6458376B1 (en) 1990-09-27 2002-10-01 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery suspensions
US5518731A (en) * 1990-09-27 1996-05-21 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
FR2679150A1 (fr) * 1991-07-17 1993-01-22 Atta Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations.
AU3924193A (en) * 1992-03-19 1993-10-21 Allergan, Inc. Compositions comprising a drug delivery vehicle suspended in a nonaqueous fluorinated liquid
DE4221268C2 (de) * 1992-06-26 1997-06-12 Lancaster Group Ag Verwendung eines Dermatikums zur Unterstützung des Sauerstofftransportes in der Haut
DE4221256C2 (de) * 1992-06-26 1997-07-10 Lancaster Group Ag Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung
US5643601A (en) * 1992-06-26 1997-07-01 Lancaster Group Ag Phospholipid-and fluorocarbon-containing cosmetic
US5480914A (en) * 1994-05-06 1996-01-02 Allergan, Inc. Nonaqueous thixotropic drug delivery suspensions and methods of their use
ATE428345T1 (de) 1998-07-09 2009-05-15 Curelight Medical Ltd Vorrichtung und verfahren zur wirkungsvollen hochenergetischen photodynamischen therapie von akne vulgaris und seborrhoe
US20040122492A1 (en) 1999-07-07 2004-06-24 Yoram Harth Phototherapeutic treatment of skin conditions
GB0200721D0 (en) * 2002-01-14 2002-02-27 Univ Bristol Toxicity test
EP2587917A4 (en) * 2010-07-01 2015-05-06 Mtm Res Llc THERAPIES USING ANTIFIBROBLASTIC FLUOROCHEMICAL EMULSIONS

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3828085A (en) * 1970-07-09 1974-08-06 Allied Chem Novel amidoamine oxides
US3823091A (en) * 1971-05-19 1974-07-09 Green Cross Corp Stable emulsion of fluorocarbon particles
US4041086A (en) * 1972-02-07 1977-08-09 Sun Ventures, Inc. Process of manufacture of flourinated alkyladamantanes
US3911138B1 (en) * 1973-02-26 1996-10-29 Childrens Hosp Medical Center Artificial blood and method for supporting oxygen transport in animals
JPS5331209B2 (ko) * 1973-10-05 1978-09-01
DE2524363A1 (de) * 1975-06-02 1976-12-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neue pharmazeutische mittel
US4105798A (en) * 1976-07-19 1978-08-08 Sun Ventures, Inc. Perfluoro polycyclic compounds for use as synthetic blood and perfusion media
JPS5331209A (en) * 1976-09-03 1978-03-24 Hitachi Ltd Small compressor cylinder for refrigerating machine and production of same
IE47132B1 (en) * 1977-08-19 1983-12-28 Roche Products Ltd Novel nitroimidazoles and pharmaceutical preparations containing these as well as their manufacture
JPS6033367B2 (ja) * 1978-11-24 1985-08-02 株式会社ミドリ十字 酸素運搬輸液
US4282232A (en) * 1979-04-26 1981-08-04 Research Corporation Nitroimidazole radiosensitizers for hypoxic tumor cells and compositions thereof
US4252827A (en) * 1979-05-23 1981-02-24 The Green Cross Corporation Oxygen-transferable fluorocarbon emulsion
DE3049665T1 (de) * 1979-06-25 1982-03-18 Suntech Use of perfluorocarbon as burn treatment
CA1181011A (en) * 1980-05-27 1985-01-15 Robert P. Geyer Perfluorinated n,n-dimethyl cyclohexylmethylamine and emulsions containing the same
GR78151B (ko) * 1982-04-05 1984-09-26 Alcon Lab Inc

Also Published As

Publication number Publication date
FI841513A0 (fi) 1984-04-16
GR79383B (ko) 1984-10-22
AU1941383A (en) 1984-03-07
PH25027A (en) 1991-01-28
EP0105584B1 (en) 1989-01-18
SE8402098D0 (sv) 1984-04-16
PT77204B (en) 1986-02-04
PT77204A (en) 1983-09-01
ES524972A0 (es) 1985-01-01
SE8402098L (sv) 1984-04-16
IE55618B1 (en) 1990-11-21
CA1225027A (en) 1987-08-04
KR840005660A (ko) 1984-11-15
IE831925L (en) 1984-02-17
IL69505A (en) 1990-03-19
GB2134787A (en) 1984-08-22
JPS59501665A (ja) 1984-10-04
PH25492A (en) 1991-07-24
NO841519L (no) 1984-04-16
IL69505A0 (en) 1983-11-30
EP0105584A1 (en) 1984-04-18
ES8502405A1 (es) 1985-01-01
NL8320264A (nl) 1984-07-02
DE3390172T1 (de) 1984-11-29
WO1984000686A1 (en) 1984-03-01
CH665952A5 (de) 1988-06-30
DE3378954D1 (en) 1989-02-23
AU559559B2 (en) 1987-03-12
FI841513A (fi) 1984-04-16

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