JPS6033367B2 - 酸素運搬輸液 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は大量出血患者の救命並びに臓器移殖に伴う臓器
の保存に用いられる酸素運搬能を持つ注射剤並びに港流
用乳剤に関するものである。

フルオロカーボン乳剤が０甫乳動物の代用赤血球並びに
臓器移殖のための臓器保存潅流液として、特に酸素運搬
能を代行させる目的の輪液として用い得る可能性を有す
ることは多くの研究者により報告されている、〔リーラ
ンド シー、クラークジュニア（Ｌｅｌａｎｄ Ｃ、Ｃ
ＩａｒｋＪｒ）、ベーカテイニ、エフ（茂ｃａｔｔｉｎ
ｉ、Ｆ）、力プラン、エス（Ｋａｐｌａｎ、Ｓ）「合成
血液の生理」（ＴｈｅＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｓ肌ｔ
ｈｅｔｉｃｂｌｏｏｄ）ジャーナル オブ トラシツク
カルデイオ／ゞスキユラール サージエリイ（Ｊ．Ｔ
ｈｏｒａｃｊｃ ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳ町ｇ
）第６館登第７５７〜７７３ページ、１９７世王、ガィ
ヤー、アール，ピー，（蛇ｙｅｒ、Ｒ，Ｐ，）「フルオ
ｏ力‐ボンーポリオール人工血液」（Ｆｌｕｏｒｏｃａ
ｒかｎ−ｐｏｌｙｏｌａｒｔｉｆｉｃｉａｌｂｌｏｏｄ
ｓ血ｓｔｊｔｕにｓ．）ニューイングランンドジヤーナ
ル オブ メデイシン（ＮｅｗＥｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．）
第２８９巻第１０７７〜１０８２ページ、１９７３〕。

しかしながら、これらの乳剤はその製剤学的な安定性か
ら考え、十分に実用的であるとはいえず、人工赤血球と
してフルオロカーボン乳剤を実用化するためには長期間
にわたって粒子径に変化のない安定な製剤を開発する必
要がある。

フルオロカーボン乳剤においてその粒子の大きさは乳剤
の毒性、効力に重要な役割を演じている〔ヨコヤマ、ケ
ー．、ヤマノウチ、ケー．、ワタナべ、エム．、ムラシ
マ、アール．、マツモト、テイー．、ハマノ、テイー．
、オカモト、エッチ．、スヤマ、テイー．、ワタナべ、
アール．、ナイトウ、アール．「パーフルオロデカリン
エマルジヨンの調製一人工赤血球へのアプローチ」（Ｐ
ｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ ｐｅｒｎｕｏｒｏｄｅｃａ
ｌｉｎ ｅｍ山ｓｊｏｎ、ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔ
ｏ比ｅｒｅｄｃｅｌｌｓｓｕ戊ｔｉｔｕｔｅ）フエーデ
レーション、プ ロ シ ー デイン グ（Ｆｅｄｅｒ
ａｔｉｏｎＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇ）第３４巻第１４７８
〜１４８３ページ、１９７５年５月、〕。

すなわち、粒子径の大きな乳剤は毒性が高く皿流中での
粒子の残留時間も短い。従ってフルオロカーボン乳剤を
人工赤血球として大量出血患者の救命用輸液として用い
る場合、乳剤粒子の平均粒子径は０．３仏以下でなけれ
ばならないし、好ましくは０．２仏以下である（特関昭
４８一２２６１２号）。又、粒子径とは別に人工赤血球
の目的でフルオロカーボンを使用するためには、静脈内
に投与されたフルオロカーボンが酸素運搬という本来の
目的を終えた後、速やかに体外に排他される必要がある
。

本発明者らは先に数種のフルオロカーボンの乳剤を用い
、その技Ｅ池速度〔ョコャマ．ケー．、ヤマノウチ．ケ
ー．、ムラシマ．アール．「静法後のパーフルオロケミ
カルの排池」（Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｈ
ｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ ａｈｅｒｉｎｔｒａ
ｖｅｎｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆ比ｅｊｒｅｍ山
ｓｉｏｎ）ケミカル．フアーマシユテイカル．ブレテイ
ン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）第２３巻第１
３６８〜１３７３べ−ジ、１９７０王６月．〕及び毒性
について検討を行った結果炭素数９〜１１のフルオロカ
ーボンが人工赤血球として使用し得るものであり、特に
パーフルオロデカリンが最良のであることを見し、出し
た。

更に本発明者らは、これら選択された炭素数９〜１１の
のフルオロカーボンの乳化剤について広範な検討を行い
、これらに卵黄あるいは大豆リン脂質に徴量の炭素数８
〜２２の脂肪酸又はその脂肪酸の生理学的に受けし、れ
られる塩又はモノグリセライドを添加することによって
長期間安定な微粒子乳剤を製し得るとを見し、出した〔
特関昭５０一６９２１９号、〔特願昭４８−１１２０４
７号）〕。しかしながら、これらの乳剤を人工赤血球と
して用いる場合、高分子ポリオキシェチレンーポリオキ
シプロピレン共重合体で乳化されたパーフルオロトリブ
チルアミン乳剤と比較し、若千の欠点が存在する。

すなわち、長期保存製剤的安定性においては、リン脂質
で乳化したェマルションは高分子非イオン系界面活性剤
で乳化したパーフルオロトリブチルアミンェマルション
とほぼ同程度の安定性を示すが、静注後の循環皿流中の
安定性では前者は後者に比べ劣り、従って皿中半減期も
前者は後者の約２′視壁度であった。又、高分子非イオ
ン系界面活性剤によって乳化したフルオロカーボン乳剤
は市販の血数増量剤、例えばデキストランハィドロオキ
シェチルスターチ、修飾ゼラチン製剤などと自由な比率
で混合使用し得るが、リン脂質で乳化したフルオロカー
ボンェマルションはそれら血※増量剤と混合すると沈殿
が析出し、両者を混合使用することはできない。これは
、乳剤中の高濃度のリン脂質とデキストラン、ハイドロ
オキシェチルスターチなどの高分子豚買物質との相互作
用によってェマルションが破壊されることによるもので
ある。皿酸増量剤との併用はフルオロカーボン乳剤を大
量出血時における救命用輸液、すなわち、人工赤血球と
して用いる場合重要で、大量出血時においてはフルオロ
カ−ボン乳剤による酸素の供給とともに、血数増量剤に
よる循環血液量の維持が必要である。

従って、人工赤血球として使用する目的のフルオロカー
ボン乳剤は高分子非イオン系界面活性剤を用いて調製す
ることが好ましい。しかしながら、高分子非イオン系界
面活性はアミン系フルオロカーボンなど一部のフルオロ
カーポンを除いて、人工赤血球のフルオロカーボンとし
て有効な大半のフルオロカーボン、すなわち９〜１１の
炭素原子を持つフルオロカーボン、例えば排他速度のよ
いパーフルオ。デカリンなどの乳化剤としては不適合で
ある。そこで本発明者らはパーフルオロデカリンで代表
される排他速度の速い炭素数９〜１１のフルオロカーボ
ンを高分子非イオン系界面活性剤を用い、長時間安定に
保存でき、循環皿流中で安定で乳化粒子のいかなる崩壊
もないこ、血糠増量剤と混合できる乳剤を調製する目的
で広範な製剤学的、薬理学的検討を実施した。

その結果、本発明者らは先に粒子径０．０５〜０．３山
である酸素運搬能を持つたフルオロカーボン化合物の生
理学的に受け入れられる水溶液からなる安定な乳剤の提
供をその組成を再検討することで成功している（特開昭
５２−９６７２２号）。

すなわち、その組成が、風成分としてパーフルオロデカ
リン、パーフルオロメチルデカリン、炭素数３−５のア
ルキル基を持つパーフルオロアルキルシクロヘキサンの
ようなパーフルオロシクロアルカン又はパーフルオロア
ルキルシクロアルカン、炭素数５一７のアルキル基をも
つパーフルオロアルキルテトラハイドロフラン、炭素数
４−６のアルキル基をもつパーフルオロアルキルテトラ
ハイドロピラン、／ぐーフルオルアルカンのグループか
ら選ばれる炭素数９一１１のパーフルオロカーボン化合
物の少なくとも１つ：曲成分としてパーフルオロターシ
ヤリーアルキルアミン、炭素数４一６のアルキル基をも
つパーフルオロ−Ｎ−アルキルピベリジン、炭素数５−
７のアルキル基をもつパーフルオロ−Ｎ−アルキルモル
ホリンのグループから選ばれた炭素数９一１１の第３級
アミンのパーフルオロカーボン化合物の少なくとも１つ
：分子量約２０００−２００００の高分子非イオン系界
面活性剤；リン脂質；炭素数８−２２の脂肪酸及びその
脂肪酸の生理学的に受けし、れられる塩、モノグリセラ
ィドのグループから選ばれた脂肪酸化合物の少なくとも
１つ；及び生理学的水溶液からなり、その中で、■成分
と｛Ｂー成分の重量比が９５〜５０：５〜５０である時
上記の目的を解決した乳剤を提供したのである。この成
果を基に本発明者らは、Ｂ成分のさらなる改良を試み、
同等以上の効果を有する化合物の検索をさらにすすめ、
この技術分野の多様性を押しすすめる努力をおこなった
。

その結果、Ｂ成分としてさらにアダマンタン系のパーフ
ルオロカ−ボン化合物も選択可能であることを見いだし
本発明を完成した。すなわち本発明は、粒子径０．０５
〜０．３仏である酸素運搬能を持ったフルオロカーボン
化合物の生理学的に受け入れられる水溶液よりなる安定
な乳剤からなり、その組成が、風成分としてパーフルオ
ロデカリン、パーフルオロメチルデカリン、炭素数３−
５のアルキル基を持つパーフルオロアルキルシクロヘキ
サンのようなパーフルオロシクロアルカン又はパーフル
オロアルキルシクロアルカン、炭素数５一７のアルキル
基をもつパーフルオロアルキルテトラハイドロフラン、
炭素数４−６のアルキル基をもつパーフルオロアルキル
テトラハイドロピラン、／ぐーフルオルアルカンのグル
ープから選ばれる炭素数９一１１のパーフルオロカーボ
ン化合物の少なくとも１つ：‘Ｂ｝成分としてパーフル
オロメチルアダマンタン、／ｆーフルオロエチルアダマ
ンタン、パーフルオロジメチルアダマンタン、パーフル
オロジェチルアダマンタン、又はパーフルオロアダマン
タンのグループから選ばれた炭素数１０〜１４のパーフ
ルオロカーボン化合物の少なくとも１つ：分子量約２０
００−２００００の高分子非イオン系界面活性剤；リン
脂質；炭素数８一２２の脂肪酸およびその脂肪酸の生理
学的に受けし、れられる塩、モノグリセラィドのグルー
プから選ばれた脂肪酸化合物の少なくとも１つ：及び生
理学的水溶液からなり、その中で風成分と【Ｂ’成分の
重量比が９５〜５０：５〜５０である上記の目的を解決
した乳剤を提供したのである。

ここでいう高分子非イオン系界面活性剤とは分子量２０
００−２００００であり、例えばポリオキシェチレンー
ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン
アルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリル
ェーテル、などである。

乳剤中におけるこの界面活性剤の濃度は約２．０〜約５
．０ｗ／ｖ％であり、好ましくは３．０〜３．５ｗ／ｖ
％である。風成分に属するパーフルオロカーボンは、パ
ーフルオロシクロアルカンあるいはパーフルオロアルキ
ルシクロアルカンであって、その例としては、パーフル
オロメチルプロピルシクロヘキサン、パーフルオロブチ
ルシクロヘキサン、パーフルオロトリメチルシクロヘキ
サン、／ぐーフルオロェチルプロピルヘキサン、のよう
な炭素数３−５のアルキル基を持ったパーフルオロシク
ロヘキサン及び、パーフルオロデカリン、パーフルオロ
メチルデカリンである。

炭素数４−６のアルキル基を持ったパーフルオロアルキ
ルテトラハイドロピランとしては、パーフルオロヘキシ
ルテトラハイドロピラン、炭素数５−７のアルキル基を
持ったパーフルオロアルキルテトラハイドロフランとし
ては、例えばパーフルオロベンチルテトラハイドロフラ
ン、／ぐーフルオロヘキシルテトラハイドロフラン、／
ぐーフルオロヘフ。チルテトラハイドロフラン；炭素数
９−１１のパーフルオロアルカンとしてはパーフルオロ
ノナン、パーフルオロデカンなどが挙げられる。（Ｂ’
成分にあたる炭素数１０〜１４のアダマンタン系のパー
フルオロカーボンの例として、パーフルオロメチルアダ
マンタン、／ゞーフルオロエチルアダマンタン、／ぐー
フルオロジメチルアダマンタン、パーフルオロジエチル
アダマンタン、／ゞ−フルオロアダマンタンである。

このうちより好ましいものは、炭素数１０−１２の範囲
の化合物である。これは、血液代用剤として使用した場
合の好ましい範囲であって臓器蓄積性の問題にならない
濯流液の組成分として使用する時は、これに限定されな
い。パーフルオロカーボンの風成分と曲成分の組成重量
比率は９５〜５０：５〜５０でで使用され、パーフルオ
口カーボンの乳剤中での比率は約１０〜５帆／ｖ％であ
る。

乳化補助剤として使用されるリン脂質は当該技術者に公
知のあらゆるものが使用できるが、好ましくは卵黄リン
脂質、大豆リン脂質である。その乳剤中での組成比率は
、約０．１一約１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．４−
約０．６ｗ／ｖ％である。乳化補助剤として使用される
脂肪酸化合物としては炭素数８−２２の脂肪酸及びこれ
らの脂肪酸の生理学的に受け入れられるナトリウム、カ
リウムなどの塩又はモノグリセライドである。これらに
含まれるものとして、例えばカプリル酸、カプリン酸、
ラゥリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸、べへン酸、パルミトレィン酸、オレィン酸、リノー
ル酸、アラキドン酸及びそれらのナトリウム又はカリウ
ム塩及びそれらのモノグリセラィドである。これらの脂
肪酸は単独で又は２種以上の混合物で用いることができ
、乳剤中での組成は０．００４−０．１ｗ′ｖ％、好ま
しくは約０．０２−０．０４ｗ／ｖ％を占める。これら
の脂肪酸のうちに特に好ましいものは、炭素数１４−２
０の脂肪酸及び生理学的に受け入れられる塩であり、例
えばパルミチン酸カリウム、オレィン酸カリウムであり
、これらは乳剤の可溶性及び安定性から選ばれたもので
ある。この発明のフルオロカーボン化合物の乳剤は、上
記の組成に従って生理学的に受け入れられる水溶液を媒
質としていかなる順序によっても混合し、粗乳化するこ
とができる。

粗乳化された液は効果的な乳化機によって粒子径が０．
０５〜０．３山となるように均質化することによって、
本発明の乳剤の製造は達成せられる。本発明の乳剤は超
微粒子であり、しかも長期保存中に粒子が粗大化するこ
とがないので被投与動物に対し、粒子の粗大化にともな
う障害がなく高度な安全性を有する。

更に、本発明の乳剤は循環皿流中での滞留時間も長く、
酸素運搬機能が長時間持続される。例えば、平均粒子直
径０．１〆の本発明の乳剤及び同じ粒子径を持ち、且つ
リン脂質のみで乳化したフルオロカーボン乳剤をそれぞ
れ家兎にフルオロカーボンとして８夕／ｋｇ体重静脈内
投与した場合のフルオロカーボンの血中減期はそれぞれ
約７斑時間、約４４時間であり、本発明乳剤は高い血中
絶持能を持つことを示していた。本発明からなる乳剤は
、輸液として使用される時には、生理学的に等張な溶液
として用いられる。

更に本発明の乳剤は市販の血競増量剤、例えばデキスト
ラン、ハイドロオキシエチルスターチ、修飾ゼラチン製
剤、とあらゆる比率で混合使用できる。

又、本乳剤は。

甫乳動物の代用血液として使用できる外、臓器保存用溝
流液としても利用できる。次に、実施例を挙げて本発明
を更に具体的に説明する。実施例中で、粒子径の測定は
ョコャマ、ケー．らによって提案された遠心沈降法〔Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２２（１２）、２９６
６一２９７１（１９７４）〕によつた。

実施例 １ ポリオキシェチレンポリオキシプロピレン共重合体（分
子量８３５０）３００夕を蒸留水８そで熔解し、この液
にパーフルオロデカリン３ｋ９とパーフルオロメチルア
ダマンタン５００夕、大豆油リン脂質４０夕、オレィン
酸カリウム２夕を混合した混合フルオロカーポンを加え
、ミキサーで燈拝し粗乳化液を製した。

この粗乳化液を噴射式乳化機（マントンゴーリン社製）
の液槽に入れ循環させ、２００〜５００ｋ９′流の高圧
下で液温を３５±５℃に保ちながら乳化を行なった。得
られた乳剤中のパーフルオロデカリン濃度は３０．５ｗ
／ｖ％、パーフルオロメチルアダマンタン濃度は４．８
ｗ／ｖ％であった。遠心沈降法によって測定した平均粒
子直径は０．１〜０．１０３ムであり、注射用バィアル
に分注して施栓し、これを回転滅菌器に入れ１１５℃１
２分間加熱滅菌を行っても粒子蓬の増大はみられなかっ
た。滅菌後の乳剤の粒度分布をパーフルオロデカリン単
独の対照と共に第１表に示す。又、本乳剤は４℃６か月
保存においても粒子の粗大化はみられず平均粒子径はほ
とんど変化しなかった。

４℃６か月保存後の平均粒子径を対照のパーフルオロデ
カリン単独の乳剤と共に第１表に示す。

実施例 ２ 平均分子量３５００のポリオキシェチレンオクチルェー
テル３３０夕を８その蒸留水に溶解し、この液に４０夕
の大豆リン脂質、２夕のオレィン酸カリウムを加えミキ
サーでかさまぜ、懸濁液を調製し、この液にパーフルオ
ロメチルデカリン３ｋ９とパーフルオロアダマンタン６
００夕の混合フルオロカーボンを加え、ミキサーでかさ
まぜ粗乳化液を製した。

この粉乳化液を実施例１と同様な操作によって乳化し、
バィアルに分注した後、回転滅菌器で１１５ｑｏ、１２
分間加熱滅菌を行った。得られた乳剤中のパーフルオロ
デカリン濃度は２９．７ｗ′ｖ％、パーフルオロアダマ
ンタン濃度は５．８ｗ／ｖ％であった。滅菌後の乳剤の
粒度分布を対照と共に第１表に示す。又、本乳剤は４℃
、６か月保存においても粒子の粗大化はみられなかった
。

４００、６か月保存後の平均粒子径を第１表に示す。

実施例 ３ 平均分子量１０８００のポリオキシェチレンポリオキシ
プロピレン共重合体１００夕を蒸留水２とに落籍し、こ
の液に卵黄リン脂質２０夕、オレィン酸０．５夕を加え
ミキサーでかきまぜ、懸濁液を製し、この液にパーフル
オロデカリン６４０のこパーフルオロジメチルアダマン
タン２５０夕を混合した混合フルオロカ−ボンを加え、
ミキサーでかさまぜ粗乳化液を製した。

この粗乳化液を実施例１と同様な操作によって乳化し、
回転滅菌器で１１５℃、１２分間加熱滅菌し乳化を製し
た。乳剤中のパーフルオロデカリンの濃度は２５．机′
ｖ％、パーフルオロジメチルァダマンタンの濃度は９．
柵′ｖ％であった。滅菌後の粒子の粒度分布をパーフル
オロデカリンの対照乳剤と共に第１表に示す。又、本乳
剤を４００、６か月保存した場合の平均粒子径を第１表
に示す。実施例 ４ 平均分子量１５８００のポリオキシェチレンポリオキシ
プロピレン共重合体３５夕を蒸留水８００の‘に溶解し
、れに卵黄リン脂質４夕、ラウリン酸モノグリセラィド
０．１夕を加え、ミキサーでかさまぜ懸濁液を調製し、
これにパーフルオロヘキシルテトラハイドロピラン３５
０夕にパーフルオロエチルアダマンタン６０夕を混合し
た混合フルオロカーボンを加え、ミキサーでかさまぜ粗
乳化液を製する。

この粗乳化液を実施例１と同様な操作によって乳化し、
得られた乳剤をバィアルに分洋後回転滅菌器で１１５ｑ
０、１２分間加熱滅菌した。乳剤中のパーフルオロヘキ
シルピランの濃度は３５．７、パーフルオロェルアダマ
ンタンの濃度は６．３Ｗ／ｖ％であった。

本乳剤の滅菌後の粒子径をパーフルオロヘキシルピラン
単独の対照乳剤と共に第１表に示す。

又、本乳剤は４００、６か月保存においても粒子の粗大
化はみられなかった。本乳剤及び対照乳剤４００、６か
月保存後の平均粒子直径を第１表に示す。氏 霊 Ｓ 地 霊 ぬ 船 法 蔓 寮 卓 旨弓 塞き霊 ■汁 水町曲増 ン汁漆 ）吹け ｙ鰹ミ ‐三合Ｉ了 ＞・・日 雫牟ミ ご へ 毛 七 ン。

ン）山） ふ篭‐ト Ｈ 日 ン岬ン 宅寒宅 コ鰹コ 業を令 く＜ｑ ＊ 試験例 １ 血糠増量剤との併用実験 ＦＣ製剤は輸液として用いる場合、コロイド浸透圧が低
いので臨床使用にあたっては血酸増量剤（ｐｌａｓｍａ
ｅｘｐａｎｄｅｒ）との併用が好ましい。

本発明の製剤では皿糠増量剤と混合した場合においても
皿策増量剤との相互作用（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）に
基づく可逆性の沈澱の生成は確認されず輸液として用い
た場合の問題点の一つが解決された。実験に使用したＦ
Ｃ製剤としては、実施例１と同じ方法で得られる種々濃
度の乳剤及び特関昭５０−６９２１ｙ号の方法で得られ
る卵黄リン脂質４ｗ／ｖ％オレィン酸カリウム０．０が
′ｖ％を乳化剤とした種々濃度のフルオロカーボン乳剤
によって比較試験をした。

各々の液を乳酸加リンゲル液で等張となした後最終濃度
１〜６ｗ／ｖ％に血競増量剤を混合し、沈殿生成の有無
を６時間室温で肉眼的に磯祭した。

血嫌増量剤としては、２帆／ｖ％ＨＥＳ（ハイドｏオキ
シェチルスターチ）（平均分子量２０００００）製剤及
び１肌／ｖ％デキストラン４０（Ｄｅｘｔｒａｎ４０）
（平均分子量４００００）製剤を用いた。試験結果を第
２表、第３表に示す。

第２表 第３表 この結果、本発明製剤は、対象に比べて血糠増量剤の影
響は極めて少なく本発明によるフルオロカーボン製剤は
、市販のデキストラン４０、ＨＥＳ製剤とは最終濃度各
２ｗ／ｖ％、３ｗ／ｖ％まで自由な比率で配合可能であ
る。

本願実施例１、２、４、５で得られる製剤も同様の効果
を与えるのものであった。試験例 ２ ラットの生存時間から静注後の循環血液中での製剤の安
全性を検討するために表に示した組成の乳化剤によって
、ウィスター系ラツト（雌２００〜２５０のを使って脱
血交換輸注実験を行った。

供試試料としては、本剤の代表として実施例３によって
提供される製剤、対照として特関昭５０一６９２１叫号
で提供される製剤を用い、この製剤で電解液で等張とし
た。パーフルオロカーボン（ＦＣと略記）製剤と分子量
１０方のハイドロキシェチルスターチを含む高濃度電解
質液との混合は８容量；２容量で行った組成を第４表に
示す。

なお特開昭５０−６９２１叫号製剤のハイドロキシェチ
ルスターチの濃度を０．５％としたのはそれ以上の濃度
でハイドロキシェチルスターチを混合すると沈澱が形成
されることによる。第 ４一表 そ Ｐ１ｕｒｏｏｉｃ Ｆ．６８（ボリオキシェチレン
ーボリオキシプロビレン共重合体）ラットをチオベンタ
ール麻酔下、１００％酸素下におき、脱血は頚動脈より
５の【／ｋ９体重／分の速度で１回当り５の‘／ｋ９体
重脱血し、ついで同量のＦＣ製剤を同じ速度で尾静脈よ
り注入した。

最終へマトクリット値７．０、４．い １．０（脱血交
換前のへマトクリット値の平均４６．５）とした後、ラ
ットを引きつづき２岬時間１００％酸素下におき、次い
で２４〜７幼時間７０％酸素−３０％窒素下それ以後は
普通空気下に移し、ラツトの生存時間を測定した。結果
を表５に示す。更に生存したラット（Ｈｃｔ４％）につ
いては１、３及び６ケ月目に各３匹を薬殺し、肝、隅、
肺、腎中に残存するＦＣ濃度を測定した。結果を表６に
示す。第５表 この結果は、対照のＦＣ製剤に比べて本製剤は極めて救
命効果の高いことならびに循環血液中で安定性の高いも
のといえる。

表 ６ 口：１０マイクログラム／グラム組織以下Ｎ．Ｄ：１マ
イクログラム／グラム組織以下この結果は、両ＦＣとも
８Ｅ池は速やかで、脱血交換６ケ月後には主要臓器中に
ＦＣは残存してし、なかつた。

実施例 ３ 本発明製剤の急性毒性実験を、試験例２の第４表に示さ
れる生理的に等張とした本発明製剤及び対照製剤を使っ
て行った。

実験動物はウィスタ−系雄ラット（体重１００一１２０
夕）を用いた。乳剤は静注され、投与後１週間観察した
。結果は第７表に示される。両乳剤のＬＤ５ｏは約１３
０の‘／体重ｋ９であり、非常に低毒性であった。第７
表 試験例 ４ 体外循環系におけるＦＣ製剤における溶血作用の検討の
ために家兎赤血球を用いてィン ピトロ（ｉｎｖｉｔｒ
ｏ）での実験を行なった。

ＦＣ製剤は、試験例２の第４表に示される生理的に等張
となした本発明製剤及び対照として特開昭５０−６９２
１ｙ号の製剤を使用した。

実験はＦＣ乳剤とへパリン添加ウサギ血液をそれぞれ容
量として３：１、１：１、１：３の割合に混合した。

試料液８０私を３７００に保持し、６時間後に溶血量を
測定した。測定はシアノメトヘモグロビン法〔文献：ク
リニック ケミカ アクタ（Ｃｌｊｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ．）６、５３８ １９６１〕によって行った。結果
は以下の第８表に示される。

第８表 この結果本発明製剤の溶血作用は特関昭５０−６９２１
ｙ号製剤のそれに比べて、はるかに小さく対照の乳酸加
リンガー液と顕著な差はなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 必須の組成成分として、（Ａ）成分として、パーフ
   ルオロデカリン、パーフルオロメチルデカリン、炭素数
   ３−５のアルキル基を持つパーフルオロアルキルシクロ
   ヘキサンのようなパーフルオロシクロアルカン又はパー
   フルオロアルキルシクロアルカン、炭素数５−７のアル
   キル基を持つパーフルオロアルキルテトラハイドロフラ
   ン、炭素数４−６のアルキル基を持つパーフルオロアル
   キルテトラハイドロピラン、パーフルオルアルカンのグ
   ループから選ばれる炭素数９−１１のパーフルオロカー
   ボン化合物の少なくとも１つ；（Ｂ）成分として、パー
   フルオロメチルアダマンタン、パーフルオロジメチルア
   ダマンタン、パーフルオロエチルメチルアダマンタン、
   パーフルオロジエチルアダマンタン、及びパーフルオロ
   アダマンタンよりなるグループから選ばれた炭素数１０
   〜１４のパーフルオロカーボン化合物の少なくとも１つ
   ；分子量約２０００−２００００の高分子非イオン系界
   面活性剤；リン脂質；炭素数８−２２の脂肪酸及びその
   脂肪酸の生理学的に受け入れられる塩、モノグリセライ
   ドのグループから選ばれた脂肪酸化合物の少なくとも１
   つ；及び生理学的に受け入れられる媒質；からなり、そ
   の中で（Ａ）成分と（Ｂ）成分の重量比が９５〜５０：
   ５〜５０であることを特徴とする酸素運搬能を持つた粒
   子径０．０５−０．３μの医療用フロオロカーボン化合
   物の乳化製剤。 ２ フルオロカーボン化合物の乳剤の媒質が、生理学的
   に受け入れられる水又は等張液である特許請求の範囲１
   の製剤。 ３ 組成比として、フルオロカーボン化合物（Ａ成分＋
   Ｂ成分）が１０−５０ｗ／ｖ％、高分子非イオン系界面
   活性剤が２．０〜５．０ｗ／ｖ％、リン脂質が０．１−
   １．０ｗ／ｖ％、そして脂肪酸が０．００４−０．１ｗ
   ／ｖ％である特許請求の範囲１の製剤。 ４ 血漿又は血漿増量剤の添加によつて、血液とコロイ
   ド浸透圧的に等張とされた特許請求の範囲１の製剤。