DE3406834A1 - Verwendung von perfluorbromalkylethern als roentgenkontrastmittel - Google Patents

Verwendung von perfluorbromalkylethern als roentgenkontrastmittel

Info

Publication number
DE3406834A1
DE3406834A1 DE3406834A DE3406834A DE3406834A1 DE 3406834 A1 DE3406834 A1 DE 3406834A1 DE 3406834 A DE3406834 A DE 3406834A DE 3406834 A DE3406834 A DE 3406834A DE 3406834 A1 DE3406834 A1 DE 3406834A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ether
ethers
perfluorobromoalkyl
ray contrast
emulsion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE3406834A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3406834C2 (de
Inventor
Leland C. Cincinnati Ohio Clark jr.
Christ Dayton Ohio Tamborski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Affinity Biotech Inc
Original Assignee
Cincinnati Childrens Hospital Medical Center
Sunoco Inc R&M
Sun Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cincinnati Childrens Hospital Medical Center, Sunoco Inc R&M, Sun Tech Inc filed Critical Cincinnati Childrens Hospital Medical Center
Publication of DE3406834A1 publication Critical patent/DE3406834A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3406834C2 publication Critical patent/DE3406834C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/12—Saturated ethers containing halogen
    • C07C43/123—Saturated ethers containing halogen both carbon chains are substituted by halogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0461—Dispersions, colloids, emulsions or suspensions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Physical Deposition Of Substances That Are Components Of Semiconductor Devices (AREA)

Description

STREHl/'SCilÜUHl/iini'r" SCHOLZ vvidenmayI'LHS'ikassi: 17. \· kuoo mwacükw 22
WiI1I. im. 11 ι κι·. .vihkiii.
I)Il-I. rill M. UK UKhUI-A KfIH-II)EL-IK)IT
Diel. i'in.s. DK. KUTOKK .SCIIUI.7.
Al1I-II l-'I.i HT.SAN'WAI.T HKI DEN _ _ l.A'.l».!■.!;!( HTKX Ml-N1CMKN 1 UND Ii
Al M) U1M il'i.AN I1ATKf-;T AT-K)KNKVS ·
TKI.KIoN (iih!i,- 22.'iitll IKI-KX 5 '.'I ■ '.< <·\{·, SSSM II
ίει.ι,ι Γ/ί'π.ί·· if..H'ii :>"j:uii5
DEA-13 880
Verwendung von Perfluorbromalkylethern als Röntgenkontrastmittel
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Perfluorbromalkylethern als Röntgenkontrastmittel, insbesondere als Röntgenkontrastmittel zur Röntgenuntersuchung von Tieren und Menschen. Röntgenkontrastmittel sind beispielsweise verwendbar, um koronare und arterielle Verschlußkrankheiten, Schlaganfälle und andere Verschlußkrankheiten festzustellen und quantitativ zu erfassen.
Die. Verwendung von bromierten Kohlenwasserstoffen, wie Perfluoroctylbromid, als Röntgenkontrastmittel wurde bereits von D.M Long et al in dem Artikel "Radiopague Applications of Brominated Fluorocarbon Compounds in Experimental Animals and Human Subjects" in "Biochemistry :""- Involving Carbon-Fluorine Bonds", Robert Filler, ACS i'5 Symposium Series Nr. 28, 1976, S. 171 bis 189, beschrieben.
In den US-Patentschriften 3 778 381 und 3 453 333 werden darüber hinaus Perfluorhalogenalkylether beschrieben, die den erfindungsgemäß verwendeten Etherverbindungen ähnlich sind.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß eine spezielle Gruppe von Perfluorbromalkylethern der Formel
CmF2rn+1OCnF2nBr {I)
in der m und η gleich oder verschieden sind und für ganze Zahlen von 2 bis 6 stehen, besonders ausgezeichnetes Verhalten als Röntgenkontrastmittel zeigen. Die Ether sind beständig gegenüber der Einwirkung von Licht und Wärme und undurchlässig für Röntgenstrahlen. Die Ether • können für sich oder in Form von wässrigen Dispersionen eingesetzt werden. Sie sind relativ untoxisch und werden, wie an der Maus gezeigt wurde, mit guter Geschwindigkeit ausgeschieden. Ein besonders bevorzugtes Beispiel dafür ist Perfluor-1-brombutylisopropylether. Im allgemeinen werden perfluorierte Verbindungen, die eine Etherbindung aufweisen, während sehr langer Dauer in d.-ΜΠ reticuloendothelialen System (RES) von Tieren zurückgehalten. Überraschenderweise hat sich jedoch gezeigt, daß die erfindungsgemäß verwendeten Perfluorbromalkylether rasch durch die Lunge ausgeschieden werden und daß sie nicht, wie andere Ether, während langer Dauer in den Geweben zurückgehalten werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Perfluorbromalkylether werden durch die bereits vorstehend angegebene allgemeine ■ Formel (I) dargestellt, in der η und m unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 2 bis 6 stehen. Die Ether -; können somit 4 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten und gerade- j kettige oder verzweigte fluorierte Alkylgruppen aufweisen. I
Diese Ether sind RES-phob, d.h. sie werden nicht in dem reticoendothelialen System des Körpers zurückgehalten. Zu spezifischen Beispielen für erfindungsgemäß verwendete Ether der Formel I gehören :
F-1-Bromethylethylether,
F-1-Bromethylisopropylether,
F-1-Brompropylisopropylether,
F-1-Brombutylisopropylether,
F-1-Brombutylethylether,
F-1-BrombutyIpentylether,
F-1-Bromhexylisopropylether.
Im allgemeinen können die erfindungsgemäß verwendeten Ether aus den entsprechenden Iodiden als Vorläuferverbindung hergestellt werden. So läßt sich beispielsweise Perfluor-1-brombutylisopropylether in einfacher Weise aus Perfluor-1-iodbutylisopropylether durch Halogenaustausch mit Brom in Form einer radikalischen Reaktion unter der Einwirkung von aktinischem Licht (Ultraviolettlicht) wie folgt herstellen :
(CF 3)2 CFOC4P8I Br2 / UV ν 32 4g^
Die vorstehende-Reaktion führt zu einer im wesentlichen quantitativen Umwandlung des Iodids zu dem gewünschten Bromid. Die Herstellung von verschiedenen als Vorläufer geeigneten Iodidethern und andere Verfahren zu ihrer Umwandlung in die entsprechenden Bromide ist beispielsweise in den USA-Patenten 3 453 333, 3 470 256 und 3 547 861 und in dem Artikel "Formation of Fluorinated Ethers in a Modified Halohydrin Reaction" in Journal of Organic Chemistry, Vol. 33, Nr. 5, Mai 1968, S. 1839 bis
j BADORIQINAL
1844 beschrieben. Die Verwendung von (CF3J2CFQC4FgI zur Herstellung von anderen Ethern ist in den US-Patentschriften 3 790 607, 3 781 370 und 3 637 868 beschrieben.
Die erfindungsgemöß verwendeten Ether variieren etwas im Hinblick auf ihre Undurchlässigkeit gegenüber Strahlung; daher zeigen Ether mit einem größeren Gewichtsverhältnis von Brom zu Kohlenstoff einen höheren Kontrast. Die Ether mit höherem Bromgehalt, die eine geringere Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweisen, sind darüber hinaus leichter zu synthetisieren. Andererseits haben Ether mit niedrigerem Kohlenstoffgehalt, wie Perfluor-1--bromethylisopropylether (CF3J2CFOC2F4Br, auch einen höheren Dampfdruck und werden daher rascher durch Transpiration ausgeschieden. Die Wahl eines Ethers zur Ver-Wendung für eine spezielle Röntgenkontrast-Anwendung hängt daher davon ab, wieviel Kontrast erforderlich ist, wie schnell der Ether den Körper verlassen soll und natürlich wie toxisch der Ether gegenüber Tieren bzw. Menschen ist. Was die Toxizität betrifft, so kann eine gewisse Toxizität vom tierischen oder menschlichen Körper toleriert werdent Wenn daher auch ein nicht toxisches Material bevorzugt wird, kann ein niederer Toxizitätsgrad in Abhängigkeit von der Art des Tieres, dem Gesundheitszustand und anderen pharmakologisehen Gesichtspunkten akzeptierbar sein.
Da die Perfluorbromalkylether darüber hinaus gute Sauerstoff-und Kohlendioxid-Träger sind,können sie auch als Blutersatzmittel dienen, wenn sie in geeigneter Weise in einem wässrigen Medium dispergiert oder emulgiert werden, oder können gemeinsam mit anderen Perfluorkohlenstoffen als Blutersatzmittel in der Weise verabreicht werden, wie sie in den US-Patentschriften
. . BAD QRIGiNAI,
3 911 138 und 4 105 798 und der allgemeinen Literatur über Blutersatzmittel beschrieben ist. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäß eingesetzten Ether in hohem Maß mit Blutersatzmitteln auf Perfluorkohlenstoffbasis (wie sie in den vorstehend erwähnten Patentschri Γν.:-ρ. beschrieben sind) mischbar oder gute Lösungsmittel für diese. Sie können daher auch als Verdünnungsmittel für andere Blutersatzmittel auf Perfluorkohlenstoffbasis oder als Lösungsmittel für Perfluorkohlenstoff-Blutersatzmittel dienen, die normalerweise fest sind.
Die Ether können als solche oder im Gemisch mit Wasser in Form von wässrigen Dispersionen oder Emulsionen eingesetzt werden. Dabei können wässrige Emulsionen des Öl-in-Wasser-Typs oder des Wasser-in-Öl-Typs angewendet werden. Je größer die Menge des darin enthaltenen Perfluorbromalkylethers ist, umso stärker ist die Undurchlässigkeit und damit der Kontrast. Die Emulsionen können etwa 10 bis etwa 90 Volum-% Wasser, vorzugsweise 50 bis 90 Volum-% Wasser enthalten und der Anteil der Perfluorbromalkylether kann etwa 5 Volum-% bis etwa 95 Volum-% .der Emulsion, vorzugsweise etwa 5 bis 20 Volum-% der Kmulsion, ausmachen. Es können auch Cc-.mx'sche aus verschiedenen Ethern angewendet werden. Normalerweise enthält die Emulsion etwa 0,5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew--% eines Emulgators, bezogen auf den Wassergehalt der Emulsion. Der verwendete spezifische Emulgator ist nicht kritisch, er sollte jedoch selbst nicht toxisch sein oder eine tolerierbare Toxizität zeigen und er sollte zur Bildung einer relativ stabilen Emulsion führen. Zu bevorzugten Emulgatoren gehören nicht ionische Emulgatoren, wie Eigelb-Phospholipid, ein oberflächenaktives Mittel, das bekanntlich harmlos für den menschlichen Körper ist. Außerdem geeignet sind Polyoxyethylene,Polyoxypropylene und deren Copolymere,.
BAD ORIGINAL
vie sie unter dem Warenzeichen "Pluronic" im Handel erhältlich sind, und die fluorierten oberflächenaktiven Mittel, die in den US-Patentr.chriften 3 828 085 und 3 547 995 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäß als Kontrastmittel eingesetzten Perfluorbromalkylether können für zahlreiche Anwendungszwecke der Röntgendarstellung für medizinische und veterinär-medizinische diagnostische Zwecke angewendet v/erden. Zu solchen Gebieten der Radiographie gehören beispielsweise die Gastroenterographie, Alveolographie, Bronchographie, Lymphographie, Ventriculomyelographie, Splenographie, Cholezystographie, Pancreatographie, die renale Angiographie (Vasographie der Niere) und die retrograde ürographie. Insbesondere für die Vasographie der Niere sind die erfindungsgemäß eingesetzten bromierten Perfluorether, wenn sie beispielsweise als Emulsionen angewendet werden, insofern einzigartig, als sie nicht in den Urin ausgeschieden werden. Darüber hinaus zeichnen sich alle Arterien, Arteriolen, Ventilen und Venen der Niere sehr klar ab. Wird andererseits diese Röntgendarstellung mit Hilfe eines konventionellen ! oil Lex Lcn wasserlöslichen Kontrastmittels durchgrführl:, so erscheint eine kräftige schwarze nierenförmige Silhouette, weil das Mittel so rasch ausgeschieden wird. Im Fall der Lymphgefäßdarstellung (Lymphangiographie) führen die bekannten wasserlöslichen Kontrastmittel aufgrund ihrer sirupartigen Konsistenz zu Sf:hwle> i tikciton,-weil es 'sehr schwierig ist, zu ihrer Verabreichung eine sehr dünne Nadel der Nummer 30-(30 Gauge) anzuwenden. Die erfindungsgemäß verwendeten Perfluorbromalkylether-Kontrastmittel lassen sich daher sehr leicht durch eine solch Nadel verabreichen und erleichtern daher das Diagnoseverfahren.
BAD ORIGINAL *
Wenn der Ether für sich oder in Form einer wässrigen Dispersion als Röntgenkontrastmittel verwendet wird, kann er mit Hilfe verschiedener Methoden in den tierischen oder menschlichen Körper eingebracht werden. Zu geeigneten Methoden gehören die orale Verabreichung, die Injektion und die Verabreichung durch Katheder. Die verwendete Menge schwankt im wesentlichen in Abhängigkeit von dem Gewicht des Patienten und der speziellen Körperregion, die geröntgt werden soll. Die Intensität (oder Menge) der Röntgenstrahlung kann außerdem die Menge des zu verwendenden Ethers beeinflussen. Die vorstehend angegebenen Faktoren werden jedoch von dem Fachmann routinemäßig berücksichtigt, um die wirksame Menge für die jeweilige Röntgenuntersuchung zu bestimmen.
Der eingesetzte Ether oder die Etherdispersion sollten isotonisch gemacht oder in anderer Weise physiologisch verträglich mit dem Blut gemacht werden, bevor sie in den Blutstrom eingeführt werden. Dies kann durch Zugabe von Salzen (beispielsweise als Ringer'sehe Lösung), Puffermitteln (wie NaHCO3) oder anderen Zusätzen, die
üblicherweise für diesen Zweck angewendet werden, erfolgen.
Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher anhand eines Beispiels erläutert, ohne daß sie auf dieses beschränkt nein soll.
Beispiel
Perfluor-1-brombutylisopropylether (CF3J2CF O C4FgBr wird in 85 %iger Ausbeute durch Umsetzung von Brom mit
BAD ORIGINAL*
h " ■ —-"
J2CF O C4F8I unter Bestrahlung mit Ultraviolettlicht hergestellt. Das Produkt wird durch Destillation mit Hilfe einer Perkin-Elmer-Ringkolonne und durch präparative Gaschromatographie gereinigt und durch Massenspektrometrie und Infrarotspektroskopie identifiziert. Der Ether hateinen Siedepunkt von 113 bis 115°C bei 1 bar und eine Dichte von 1,861 g/cm3 bei 24°C. Molekulargewicht : 446 (berechnet und gefunden).
Der Ether hat einen Wert der LD50 von mehr als 100 ml/kg in Form einer Emulsion, die 10 Volum-% des Ethers und 90 Volum-% einer 5 gew.-%igen Lösung des oberflächenaktiven Mittels Pluronic F68 in Wasser enthält und ist somit relativ untoxisch. Das oberflächenaktive Mittel Pluronic F68 ist ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymeres mit einem Molekulargewicht von etwa 8200. Die Grenzwerte der Toxizitätsdaten sind wie folgt :
TABELLE 1 1 Stunde zum angegebenen
Dosis der
Emulsion		 Anzahl der lebenden Tiere
Zeitpunkt		 3/4
4/4
. 4/4		 7 Tage
(ml/kg) 10 Minuten 3/4
4/4
4/4
100
75
50		 3/4
4/4
4/4
Um die Stabilität der Emulsion zu bestimmen, wird die vorstehend beschriebene Emulsion des Ethers, die unter Ultraschalleinwirkung hergestellt worden war, in einem
(R)
fest verschlossenen Rohr aus Pyrex -Glas bei 20C in einem Kühlschrank aufbewahrt. Die Emulsionsstabilität wird durch Messung der optischen Dichte vor Beginn des Aufbewahrens und nach einigen Tagen der Aufbewahrung der Proben mit Hilfe einer Vorrichtung Spectronic 20 : und einer geeigneten Zelle bestimmt. Ein Vergleich mit |
BAD ORIGINAL' I
Emulsionen, die anstelle des Ether: Perfluordecalin oder Perf luortributylainin enthalten, zeigt an, daß die Emulsion des Ethers geeignete Stabilität besitzt.
Die Ausscheidung wird gemessen, iriciem einer Maus die vorstehend beschriebene zu prüfende Emulsion durch Injektion verabreicht wird und die Maus in eine aus Glas bestehende Zelle gesetzt wird, durch die Sauerstoff .,.·■ in einer Rate von etwa 20 ml pro Minute geleitet wird. Nach 20 Minuten werden Sauerstoffproben mit Hilfe einer Mikro-Injektionsspritze entnommen und durch Gaschromatographie unter Anwendung einer SE-30-Kolonne und eines Elektronen-Einfang-Detektors analysiert. Durch Kalibrieren des Detektors mit einem aus der Perfluorverbindung der Emulsion zubereiteten Standard kann die Rate, in der die Perfluorverbindung durch die Haut und Lunge der gesunden und wachen Maus transpiriert wird, errechnet werden. Nachdem die der Maus verabreichte Menge und die Rate, in der die Verbindung im Verlauf der Zeit ausgeschieden wird, bekannt ist, kann der Zeitpunkt errechnet werden, zu dem die gesamte Perfluorverbindung ausgeschieden ist. Werden die Ergebnisse .1^s vorstehend beschriebenen Verfahrens als Raten (ug/niin) angegeben, in denen die Perfluorverbindung von der Maus nach Ablauf von 5, 10, 20, 30 und 40 Wochen ausgeschieden wurde, und mit sonst gleichen Emulsionen, die lediglich andersartige Perfluorverbindungen enthalten (Perfluordecalin und Perfluoroctylbromid) verglichen, so zeigt dieser Vergleich an, daß Perfluor-1-brombutylisopropylether den Körper in praktisch der gleichen Rate verläßt wie Perfluordecalin, das für seine rasche Ausscheidung bekannt ist. Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung zeigt daher eine erwünschte Ausscheidungsrate.
BAD QRiGfNAL
Außerdem wurde die Anreicherung von Perfluor-1-brombutylisopropylether in der Leber und Milz von Mäusen, welche eine Infusion der vorstehend beschriebenen Etheremulsion erhalten hatten, durch direkte Verbrennung von Leber- und Milz-Homogenisat durch Katriumdipb«■ :yl und anschließende Fluoridionenbestimmung mit Hilfe einer Elektrode bestimmt. Bei einer Infusionsdosis von 100 ml/kg werden folgende Ergebnisse erzielt :
TABELLE 2 Analyse durch Naßverbrennung von Leber und Milz
Tage nach der verbliebener Prozentsatz der Dosis Infusion
7 15
13 24
Leber Durchschnitt Milz
15,85
16,72		 16,3 4,77
2,59
2,59		 2,59 2,30
1,4
1/2		 1/3 0,4
ßie Daten /,eigen, daß der Ether zunächst in die Leber und Milz übergeht und danach rasch ausgeschieden wird.
In anderen Versuchen werden Gewebeproben von Mäusen entnommen, denen intravenöse Dosen der vorstehend beschriebenen Emulsion, welche den Perfluor-1-brO'abuLylisopropylether enthielt, verabreicht wurden. Die Dosen der Emulsion betrugen 100, 75 bzw. 50 cm3/kg. Die Mäuse wurden 7, 13 bzw. 24 Tage nach.der Verabreichung getötet, und Proben von Leber, Milz und Niere wurden entfernt, fixiert und untersucht. Außerdem wurde eine Probe der Milz aus einer Maus 330 Tage nach der Infusion entnommen. Von einigen dieser Gewebe wurden Schnitte angefertigt und
geprüft. Während des Zeitraums, in welchem der Ether in großen Mengen vorhanden ist, zeigt die mikroskopische Prüfung keine oder nur eine geringfügige Mitose von Hepatozyten, es ist jedoch eine gewisse Hypertrophie der Nuklei bzw. Kerne ersichtlich. Zweikernige Zellen werden beobachtet und in einem Fall sind sogar 53 % zweikernig. Weniger als 1 % des Zytoplasma der Hepatozyten ist durch den Perfluorbromalkylether belegt. Eine gewisse Infiltration von mononuklearen Zellen wird beobachtet und blastartige Zellen sowie Fluorkohlenstoffteilchen finden sich im Interstitium. Die Reemulgierung der größeren Fluorkohlenstoffteilchen zu kleineren Teilchen, die normalerweise der Ausscheidung vorangeht, ist fast vollständig fortgeschritten. Zwei Wochen nach der Infusion hat die Leber wieder den normalen Zustand erreicht, mit der Ausnahme, daß einige die Perfluorbromverbindung enthaltende Phagozyten gefunden werden und daß die Kerne der Hepatozyten etwas vergrößert, jedoch sonst normal sind.
Eine Substanzprobe des Perfluor-1-brombutylisopropylethers wird durch einen Kunststoffschlauch mit abgerundetem Ende in die Luftröhre einer anästhesierten Ratte eingeleitet. Dann werden Rontgen-Serienaufnahmen angefertigt, die zeigen, daß der Ether ein gutes Kontrastmittel darstellt. In ähnlicher Weise wird die vorstehend beschriebene Emulsion des Ethers intravenös einer Maus verabreicht. Zwei Tage später werden Röntgenaufnahmen (50 KVA) angefertigt. Die Röntgenaufnahmen zeigen die Leber und Milz deutlich-, was anzeigt, daß der Ether in dem reticoloendothelialen System abgelagert wird.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verwendung der genannten Ether als Röntgenkontrastmittel äußerst wirksam ist.
iAD ORIGINAL

Claims (4)

  1. ».π.: -:.:. 1406834
    STKEHL SCHÜBEL-HÖI'l·*" SCHULZ
    WIIMCNiMyWEKSTHASSE 17. 1) KOOO MÜNCHEN y.2
    nil'I. K.ti. I1KlKIi STHKMI.
    HIlM. ι HKM. IJK. UUSlM.Λ SCHÜHKI. HOPl-
    IHI1I. PiIVS. I)R. KfITGKU SCHULZ
    A1-CM KKl ΙΠ SANWAL-I UKI DKN 1./,NIKrKKIrMTKN MHNCHKN 1 UKP II
    /.i.Sd I.I -KOPEAN I1AIKNl ATTORNEYS
    TKLKI ON 1089) 223911 TKI.KX 5 21403G SSSM D \: ι'.].!"·' Hl1IEK U)Hi)) 223915
    DEA-13 880.
    24. Februar 1984
    ■'Ι .,ήΙ<'ΛΪ":[° PATENTANSPRÜCHE
    Verwendung eines Perfluorbromalkylethers der Formel
    CmF2rn+1OCnF2nBr
    in der m und η gleich oder verschieden sind und für ganze Zahlen von 2 bis 6 stehen, als Röntgenkontrastmittel.
  2. 2. Verwendung von Perfluor-1-brombutyl-isopropyleÜier für die Zwecke gemäß Anspruch 1.
  3. 3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch g e kennz eichnet , daß der Perfluorbromalkylether in Form einer wässrigen Dispersion eingesetzt wird.
  4. 4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Dispersion etwa 50 bis 90 Vol.-% Wasser, etwa 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf den Wassergehalt, eines Dispergiermittels und etwa 5 bis 20 Vol.-% des Perfluorbromalkylethers enthält. ι
    copy /
DE3406834A 1983-02-28 1984-02-24 Verwendung von Perfluorbromalkylethern als Röntgenkontrastmittel Expired - Fee Related DE3406834C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47034383A 1983-02-28 1983-02-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3406834A1 true DE3406834A1 (de) 1984-08-30
DE3406834C2 DE3406834C2 (de) 1997-06-12

Family

ID=23867226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3406834A Expired - Fee Related DE3406834C2 (de) 1983-02-28 1984-02-24 Verwendung von Perfluorbromalkylethern als Röntgenkontrastmittel

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0120583B1 (de)
JP (1) JPS59216827A (de)
BE (1) BE899028A (de)
CA (1) CA1226521A (de)
CH (1) CH664492A5 (de)
DE (1) DE3406834C2 (de)
DK (1) DK107284A (de)
FI (1) FI78617C (de)
FR (1) FR2541580A1 (de)
GB (1) GB2135578B (de)
IL (1) IL71026A (de)
IT (1) IT1173287B (de)
NL (1) NL8400542A (de)
NO (1) NO161602C (de)
SE (1) SE466187B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1213536B (it) * 1986-11-14 1989-12-20 Ausimont Spa 2-bromo,1',2',-dicloro-perfluoro dietil-etere e procedimento per lasua preparazione.
GB9624612D0 (en) * 1996-11-26 1997-01-15 Nycomed Imaging As Process
RU2497801C1 (ru) * 2012-07-18 2013-11-10 Закрытое акционерное общество научно-производственное Объединение "ПиМ-Инвест" (ЗАО НПО "Пим-Инвест") Окса- и полиоксаперфторалкилбромиды и способ их получения

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3453333A (en) * 1965-10-01 1969-07-01 Allied Chem Fluorinated ethers
US3470256A (en) * 1965-12-13 1969-09-30 Allied Chem Fluorinated ethers
US3547861A (en) * 1968-04-12 1970-12-15 Allied Chem Novel fluorinated acrylates and polyacrylates
US3778381A (en) * 1972-04-24 1973-12-11 Allied Chem Fluorocarbon microemulsions
US3975512A (en) * 1970-12-21 1976-08-17 University Of Illinois Foundation Non-toxic brominated perfluorocarbons radiopaque agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3453333A (en) * 1965-10-01 1969-07-01 Allied Chem Fluorinated ethers
US3470256A (en) * 1965-12-13 1969-09-30 Allied Chem Fluorinated ethers
US3547861A (en) * 1968-04-12 1970-12-15 Allied Chem Novel fluorinated acrylates and polyacrylates
US3975512A (en) * 1970-12-21 1976-08-17 University Of Illinois Foundation Non-toxic brominated perfluorocarbons radiopaque agents
US3778381A (en) * 1972-04-24 1973-12-11 Allied Chem Fluorocarbon microemulsions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Formation of Fluoriucted Cthers in a Mochfied Malohydrin Reaction J. Org. Chem. Vol. 33, 5, S. 1939-44(1968 *

Also Published As

Publication number Publication date
NO161602B (no) 1989-05-29
JPH0468290B2 (de) 1992-11-02
SE8401030D0 (sv) 1984-02-24
GB2135578B (en) 1987-04-08
NL8400542A (nl) 1984-09-17
FI840534A (fi) 1984-08-29
DK107284D0 (da) 1984-02-27
IL71026A0 (en) 1984-05-31
BE899028A (fr) 1984-08-28
NO161602C (no) 1989-09-06
IL71026A (en) 1987-09-16
FI78617C (fi) 1989-09-11
FR2541580A1 (fr) 1984-08-31
SE466187B (sv) 1992-01-13
CA1226521A (en) 1987-09-08
DE3406834C2 (de) 1997-06-12
IT8419658A0 (it) 1984-02-16
DK107284A (da) 1984-08-29
EP0120583A1 (de) 1984-10-03
GB8404123D0 (en) 1984-03-21
FI840534A0 (fi) 1984-02-09
IT1173287B (it) 1987-06-18
EP0120583B1 (de) 1987-08-12
FI78617B (fi) 1989-05-31
CH664492A5 (de) 1988-03-15
GB2135578A (en) 1984-09-05
JPS59216827A (ja) 1984-12-06
NO840590L (no) 1984-08-29
SE8401030L (sv) 1984-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69306810T2 (de) Stabilisierung von fluorkohlenstoff-emulsionen
DE69627170T2 (de) Nichtwässrige abführmittel für den kolon
DE68921632T2 (de) Magnetische resonanzbildformung mit perfluorkohlenwasserstoffhytriden.
DE69121562T2 (de) Kontrastmittel enthaltend einen nicht-ionischen kontrast Wirkstoff und Sodium und Kalzium Sälze
CH642852A5 (de) Material, das zur markierung mit einem radionuklid geeignet ist, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung.
DE69020208T2 (de) Kontrastmittel.
CH665952A5 (de) Cyclische perfluorverbindungen enthaltende waessrige pharmazeutische zusammensetzung.
DE2947500C2 (de) Radiojodierte &amp;omega; -Phenylfettsäuren, ihre Herstellung und deren Verwendung zur szintigraphischen Untersuchung des Herzmuskels und der Leber
DE60128800T2 (de) Hydrophobe iodverbindung enthaltende liposome
EP0994729B1 (de) Verwendung von intravenösen kontrastmitteln für die projektionsmammographie
DE3406834C2 (de) Verwendung von Perfluorbromalkylethern als Röntgenkontrastmittel
DE2315928A1 (de) Spuelmittel zur spuelung des atemsystems von saeugetieren
DE2163191C2 (de) Röntgenkontrastmittel
DE2555408C2 (de)
DE2157399A1 (de) Anaesthetica
DE3216026A1 (de) Technetium(99m)-markiertes isonicotinsaeurehydrazid, verfahren zu dessen herstellung und ein pharmazeutisches mittel, das diese verbindung enthaelt
DE2157400A1 (de) Anaesthetica
EP0012926B1 (de) Röntgenkontrastmittellösungen
DE2557683A1 (de) Cyclopropylaether, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als anaesthetika
AT367021B (de) Verfahren zur herstellung neuer indene
Chalecke et al. Iodinated Organic Compounds As Contrast Media for Radiographic Diagnoses: VI. Experimental Studies on Emulsions of Ethyl Iodophenylundecylate (Pantopaque)
WO2010130365A2 (de) Verwendung monomerer iodhaltiger kontrastmittel in hohen dosierungen für röntgendiagnostik, insbesondere für die interventionelle röntgendiagnostik und die mit iodhaltigen kontrastmitteln verstärkte strahlentherapie
DE2752339C3 (de) Arzneimittel mit Depotwirkung zur Behandlung des Mammakarzinoms
DE2336546A1 (de) Diagnostisches mittel, das zur einfuehrung in koerperhoehlen geeignet ist
DE2327901A1 (de) Halocyclopropane

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: STREHL, P., DIPL.-ING. DIPL.-WIRTSCH.-ING. SCHUEBE

8110 Request for examination paragraph 44
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: AFFINITY BIOTECH, INC., BOOTHWYN, PA., US CHILDREN

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: STREHL, P., DIPL.-ING. DIPL.-WIRTSCH.-ING. SCHUEBE

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee