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Diese Erfindung betrifft Abführmittel
für das Kolon
und im Besonderen nicht-wässrige
Abführmittel-Zusammensetzungen,
die angepasst sind für
die orale Verabreichung, in Kapsel- oder Tablettenform zur Vorbereitung
des Kolons für
operative oder diagnostische Eingriffe.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Um eine bestimmte Anzahl medizinischer Eingriffe
wie Koloskopie oder radiographische Untersuchung durchzuführen und
bei der Vorbereitung von Patienten, die sich einer Darmoperation
unterziehen, ist es häufig
kritisch, dass das Kolon so vollständig wie möglich entleert wird. Eine der
wichtigsten Bedingungen für
den Erhalt von zufriedenstellenden Radiographien ist zum Beispiel,
dass der Darm ausreichend geleert ist, insbesondere hinsichtlich
des Entfernens von Gasen aus dem Kolon. Die gleiche Bedingung trifft
auch zu, wenn das Kolon prä-operativ für einen
Eingriff vorbereitet wird, oder für diagnostische Verfahren wie
Koloskopien, in dem Fall es ebenfalls notwendig ist Kotrückstands-Materialien
zu entfernen.
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In der Vergangenheit wurden vorher
Darmspülungen
vorgenommen, um ein Entleeren des Kolons zu erreichen, wobei große Mengen
Wasser in das Kolon eingebracht wurden, um die Entleerung zu induzieren,
wobei der Inhalt des Kolons in Form einer Suspension ausgetrieben
wurde. Man hat jedoch erkannt, dass das Einbringen von zu großen Mengen Wasser
bei Darmspülungen
oder zu häufig
verabreichte Darmspülungen
dem Patienten Verletzungen zufügen
können.
Hinsichtlich des Risikos und der Nachteile, die mit Darmspülungen verbunden
bei denen große
Mengen Wasser verwendet werden, ist es bekannt geworden, Darmspülungen aus
einer hypertonischen wässrigen
Lösung
einzubringen, typischerweise aus verschiedenen Salzen, um die Darmspülungen mit
großen
Wassermengen zu ersetzen. Der Vorteil dieser Salz-Zusammensetzungen
ist, dass sie bei ihrer Verabreichung signifikant weniger Wasservolumen
benötigen.
Die Wirkung dieser hypertonischen Darmspülungen basiert auf der Zunahme
des osmotischen Drucks in dem Kolon, was seinerseits wiederum unerwünschte Nebenwirkungen
haben kann, insbesondere wenn die hypertonische Lösung durch
die Kolonwand diffundiert und das Flüssigkeitsgleichgewicht des
Körpers
stört.
Während
dies eine Verbesserung gegenüber
den einfachen Wasser-Darmspülungen ist,
limitiert diese potenzielle Nebenwirkung die Verwendbarkeit dieser
Zusammensetzungen.
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Zusätzlich beinhalten viele Darmspülung-Zusammensetzungen
in wässriger
Lösung
ein durch Kontakt abführendes
Mittel, das bei ausreichender Konzentration an Abführmittel
im Kolon eine Peristaltik verursacht, ohne dass dafür übermäßige Mengen an
Wasser benötigt
werden. Solche Zusammensetzungen beinhalten häufig Salzgemische und können auch
chemische Mittel wie Propylenglycol und nicht-ionische benetzende
Mittel wie Polyether-Alkohole enthalten. Die Probleme mit diesen
Formulierungen sind neben den häufig
problematischen Verfahren der Verabreichung von Darmspülungen,
unvollständige
Entleerung der Därme,
was häufig
wiederholte Verabreichungen erfordert, und die Einbeziehung bestimmter
Chemikalien, was eine irritierende Wirkung auf die Kolonwände haben
kann. Darüber
hinaus wird, dadurch dass es häufig
notwendig ist, wiederholt Auswasch-Darmspülungen durchzuführen, um
das Kolon wirkungsvoll zu leeren, das Potenzial einer solchen chemischen
Irritation stark erhöht.
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Erst kürzlich sind einige oral verabreichbare Arzneimittel
zur Verwendung bei Gastrointestinal-Entleerungen für diagnostische
Zwecke oder zur Verwendung als entleerende Abführmittel entwickelt worden.
Solche Präparationen
bestehen aus wässrigen
Lösungen
von Polyethylenglycol und Elektrolyten wie Natriumsulfat, Natriumbicarbonat,
Natriumchlorid und Kaliumchlorid. Diese oral zu verabreichenden
Zusammensetzungen sind besonders zweckmäßig für die schnelle Entleerung des
Kolons zu diagnostischen Zwecken. Solche Präparationen werden im Allgemeinen
in einer Menge von etwa 4 l verabreicht, wenn zum Beispiel eine
leistungsfähige Gastrointestinal-Entleerung
erforderlich ist, wobei die Zusammensetzung typischerweise entsprechend dem
Folgenden formuliert wird: 59 g 5,68 g Natriumsulfat, 1,69 g Polyethylenglycol,
Natriumbicarbonat, 1,46 g Natriumchlorid, 0,745 g Kaliumchlorid
und Wasser, wobei 1 l angesetzt wird. Die Abführung und relativ gründliche
Entleerung ist gegenüber
Darmspülung-Formulierungen
häufig
signifikant verbessert und im Allgemeinen ohne die Probleme, die
häufig
mit Darmspülung-Verabreichungen angetroffen werden.
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Die Vorteile der Verwendung dieser
Zusammensetzungen gegenüber
anderen oral verabreichten Zusammensetzungen sind eine drastische
Reduktion der Entleerungszeit (von 2–3 Tagen auf 4–5 Stunden)
und die Minimierung von Wasser- und Elektrolyt-Verlusten. Die Vorteile,
die diese Arten von Lösungen
bereitstellen, stammen von zwei wesentlichen Merkmalen der Zusammensetzung,
namentlich deren gleicher osmotischer Wert mit den physiologischen
Flüssigkeiten
und das Gleichgewicht der Ionenarten in Lösung, derart dass sie die Transportmechanismen
ausgleichen, die die gastrointestinale Aufnahme regulieren. Diese
Merkmale resultieren im Wesentlichen in einer Isotonie zwischen
der Zusammensetzung und den intrazellulären und extrazellulären Flüssigkeiten
in den Geweben der Wände
des Verdauungstraktes.
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Ein kommerziell erhältliches
Produkt, das diese Zusammensetzungen enthält, verwendet typischerweise
eine Polyethylenglycol-Formel, die als nicht-absorbierbares osmotisches
Mittel dient, zusammen mit einem Gemisch aus Elektrolyten zur Wiederauffüllung, damit
die Patienten nicht dehydriert werden. Es ist nötig, dass die Patienten eine
außerordentliche
Menge an Volumen zur Entleerung aufnehmen, was ein 8 Unzen-Glas,
alle 10 Minuten für
die Aufnahme einer Gesamtmenge von 1 Gallone Flüssigkeit beinhalten kann. Aufgrund
der Tatsache, dass das Volumen so groß ist, wird die Verwendung dieses
Typs von Zusammensetzung häufig
begleitet von einem enormen Grad an Ausdehnung und einem außerordentlichen
Ausmaß an Übelkeit.
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Ein anderer ernsthafter Nachteil
dieser bekannten Zusammensetzungen ist ihr eindeutig unangenehmer,
bitterer, zusehends salziger Geschmack, was in empfindlicheren Patienten
zu Erbrechen führen
kann, wobei dadurch die Aufnahme verhindert wird. Da jedoch als
Vorraussetzung für
eine solche Lösung
Isotonie erforderlich ist, um die vorstehend erwähnten Vorteile zu erhalten,
muss das Einbringen von wasserlöslichen
Zusätzen,
zum Beispiel um den Geschmack zu verändern, vermieden werden. Sogar die
am meisten verwendeten natürlichen
Süßstoffe wie
Glucose, Fructose, Sacharose und Sorbit könnten die Osmaralität dieser
Lösungen
verändern
und die Einbeziehung solcher Zusätze
ist im Allgemeinen ausdrücklich
verboten. Darüber
hinaus muss sogar die Veränderung
des unangenehmen Geschmacks dieser Präparationen mit artifiziellen
Süßstoffen
oder Geschmacksstoffen in diesen kommerziellen Präparationen
vermieden werden, da sie ebenso die kritische Isotonie verändern könnten.
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Darüber hinaus ist für die vorstehend
erwähnten
Zusammensetzungen aus dem Stand der Technik ebenfalls gut bekannt,
dass der Zusatz merklicher Mengen von solchen Substanzen vermieden werden
sollte, die durch die intestinale Flora vergoren werden können. Das
aus dem Grund, weil sich Gas ausbilden könnte, was im Falle von Koloskopie
mit Elektrokaustiknadel außerordentlich
gefährlich
sein könnte.
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Bei einem Versuch die Probleme zu
vermeiden, die mit den große
Mengen-Typen von Zusammensetzungen assoziiert sind, haben andere
Forscher aufnehmbare Präparationen
verwendet, die aus wässrigen
Lösungen
von Phosphatsalzen bestehen. Die wässrige Phosphatsalz-Lösung erzeugt eine
enorme osmotische Wirkung auf die intra-luminalen Inhalte des Darms
und deshalb erfolgt die Entleerung des Darms aufgrund eines enormen
Anstiegs des Einfließens
von Wasser und Elektrolyten in das Kolon. Dies wurde für den ausdrücklichen Zweck
entwickelt, das erforderliche Volumen zu verringern, das für Darmentleerungen
erforderlich ist. Eine solche Präparation
ist grundsätzlich
zusammengesetzt aus 480 g/l monobasisches Natriumphosphat und 180
g/l dibasisches Natriumphosphat in stabilisierter gepufferter wässriger
Lösung
und wird unter dem Handelsnamen Fleet Phospho-Soda verkauft. Es
ist typischerweise notwendig, dass Patienten Dosierungen von 2 × 1 Unze
und 1 × ½ Unze
aufnehmen müssen,
jeweils getrennt durch ein 3-Stunden-Intervall bis eine Gesamtmenge von 3
Unzen erreicht ist, was eine signifikante Reduzierung bedeutet,
zum Beispiel im Vergleich mit den 128 Unzen, die bei der Verwendung
anderer Hochvolumen-Zusammensetzungen erforderlich sind.
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Die hauptsächliche Schwäche der
Verabreichung einer solch konzentrierten wässrigen Phosphatlösung ist
jedoch, dass die wässrige
Lösung
außerordentlich
unschmackhaft ist, derart dass die empfohlene Dosierungsform eiskalt
verabreicht wird, um den unangenehmen salzigen Geschmack zu minimieren.
Die Patienten klagen häufig über schwere Übelkeit
und Erbrechen, möglicherweise
als Nebenerscheinung des außerordentlich
salzigen Geschmacks der Präparation.
Häufig
können
die Patienten die Aufnahme dieser Zusammensetzung sogar in der Ausgangsdosierung
nicht tolerieren und häufig wird
die zweite Dosierung augrund des widerwärtigen extremen Salzgeschmacks
sogar noch problematischer, auch dann wenn der Geschmack teilweise durch
die Verwendung von Geschmacksstoffen maskiert ist. Somit sind, während die
konzentrierten Reinigungslösungen
eine geringfügige
Verbesserung über
andere Verfahren zur Induktion der Entleerung darstellen, die Schwächen dieser
Lösungen
leicht ersichtlich.
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Aus dem Vorstehenden ist ersichtlich,
dass es wünschenswert
ist, eine oral zu verabreichende Zusammensetzung zur Entleerung
des Kolons zu haben, die leicht und bequem verabreicht werden kann und
die die Probleme und unangenehmen Geschmäcker der bekannten Formulierungen
vermeidet. Es ist auch ersichtlich, dass es wünschenswert ist, eine solche
abführende
Zusammensetzung zu besitzen, die ohne große Mengen an Wasser verabreicht
werden kann, was in herkömmlichen
Zusammensetzungen notwendig ist und die andere potenziell irritierende Chemikalien
oder Chemikalien, die die Osmolarität beeinflussen könnten, vermeidet.
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Es ist ein Gegenstand der vorliegenden
Erfindung, eine leicht und bequem zu verabreichende Dosierungsform
für ein
wirkungsvolles Abführmittel für das Kolon
bereitzustellen.
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Es ist ebenfalls ein Gegenstand der
vorliegenden Erfindung, eine solche Formulierung bereitzustellen,
die entsprechend der Dosierungsform als ein Entleerungsmittel oder
Abführmittel
verwendet werden kann. Es ist noch ein anderer Gegenstand der vorliegenden
Erfindung, ein Abführmittel
für das Kolon
bereitzustellen, das den unangenehmen salzigen Geschmack solcher
bekannter Mittel vermeidet.
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Es ist noch ein anderer Gegenstand
der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verabreichung eines
Abführmittels mit
einer minimalen Menge an Unbehagen für den Patienten bereitzustellen.
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Noch ein anderer Gegenstand der gegenwärtigen Erfindung
ist es, ein Abführmittel
für das
Kolon bereitzustellen, das den Zusatz anderer Komponenten vermeidet,
die durch die intestinale Flora aufgelöst werden können.
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KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER
ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Abführmittel
für das
Kolon, das angepasst ist für
die orale Verabreichung, in welchem pharmazeutisch aktive Mengen
von Natriumphosphatsalzen in einer stabilen, nicht-wässrigen
Tabletten-Dosierungsform enthalten sind. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst
die Dosierungsform ein Gemisch von monobasischem Natriumphosphat
und dibasischem Natriumphosphat. In dieser Ausführungsform ist die Zusammensetzung
ein Gemisch von 0,4– 0,85
g monobasisches Natriumphosphat pro kg Körpergewicht und 0,1–0,5 g dibasisches
Natriumphosphat pro kg Körpergewicht,
das dem Patienten in Form einer Tablette oder einer Kapsel in geeigneter
Weise verabreicht werden kann. Vorzugsweise beträgt die Dosierung für den Patienten
0,62 g monobasisches Natriumphosphat pro kg Körpergewicht und 0,23 g dibasisches
Natriumphosphat pro kg Körpergewicht.
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In einer anderen bevorzugten Ausführungsform
kann die Zusammensetzung hauptsächlich
oder ausschließlich
dibasisches Natriumphosphat innerhalb der vorstehenden Bereiche
sein und kann weiter Tablettenbindemittel, Dispersionsmittel und/oder
puffernde Substanzen beinhalten. Darüber hinaus kann in einer anderen
bevorzugten Ausführungsform
die Zusammensetzung zusätzlich
zu entweder monobasischem oder dibasischem Natriumphosphat oder beiden
tribasisches Natriumphosphat innerhalb der vorstehenden Bereiche
enthalten.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die Physiologie der intestinalen
Ausscheidung und Aufnahme ist im Allgemeinen gut bekannt, was sich
in der berichteten Literatur wiederspiegelt. Es ist ziemlich klar,
dass die intestinale Aufnahme von Natrium und Wasser hauptsächlich im
Dünndarm stattfindet.
Durch die Speichelflüssigkeit,
den Magen, die Leber, das Pankreas und den proximalen Dünndarm werden
pro Tag ungefähr
9 l gastrointestinale Flüssigkeit
produziert und alles außer
l bis 1,5 l wird durch den Dünndarm
reabsorbiert, bevor dieser die Ileozökalklappe in das Kolon passiert.
Das Kolon reabsorbiert wirkungsvoll ungefähr 80% der restlichen Flüssigkeiten,
was sich zu einem normalen Stuhlertrag von ungefähr 200 ml pro Tag aufaddiert.
Die Mehrheit des Natriums und des Wassers, das von dem Jejunum reabsorbiert
wird, resultiert aus der hohen Durchlässigkeit der Membranen der
Zellen des Dünndarms
gemeinsam mit dem aktiven pumpen von Natrium aus der Zelle in die
interstitielle Flüssigkeit,
was gegebenenfalls mit einer Aufnahme in das Kapillarsystem gipfelt.
Die Netto-Durchflussrate von Natrium und Wasser aus dem Lumen in
das Blut ist von vielen verschiedenen Faktoren abhängig. Veränderungen
der intraluminalen Osmolarität
des Inhalts des proximalen Dünndarms
wird einen Rückgang
der Wiederaufnahme von Natrium und Wasser und eine Netto-Sekretion
von Wasser in das Lumen begünstigen,
was letztendlich Diarrhö auslöst. Wenn
die Osmolarität
der intra-luminalen Flüssigkeit
zunimmt, löst dies
in einem Bemühen
Isotonizität
herzustellen, einen transmucosalen Fluss von Wasser aus der kapillären und
interstitiellen Flüssigkeit
in das Lumen aus. Dieser enorme Wasserfluss, der bei hohen osmolaren
intra-luminaren Substanzen auftritt, bringt über ein Lösungsmittel-Zugkraft-Phänomen Natrium
mit sich, was den intra-luminalen Wasseranteil in enormem Ausmaß erhöht. Die
Menge an intra-luminalem Wasser steigt direkt proportional mit der
Osmolarität der
intra-luminalen Flüssigkeit.
Man geht davon aus, dass die Erfindung des Anmelders so funktioniert, dass
sie in signifikantem Ausmaß einen
Anstieg der intraluminalen Flüssigkeit
im kleinen Darm erzeugt, was eine Netto-Sekretion von Natrium und Wasser in das
Lumen erlaubt und somit ermöglicht,
dass ein enormer Durchfluss von Wasser innerhalb des gastrointestnalen
Lumens vorliegt, wobei eine abführende
Wirkung erzielt wird.
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In einer bevorzugten Ausführungsform
besteht die Erfindung des Anmelders aus einem trockenen Gemisch
von monobasischen und dibasischen Natriumphosphaten in einem wasserfreien
Stadium. 100 g der Zusammensetzung kann hergestellt werden, indem
70–73
Gewichtsprozent des getrockneten monobasischen Natriumphosphat von
pharmazeutischer Güteklasse
mit etwa 26–30
Gewichtsprozent getrocknetem dibasischen Natriumphosphat von pharmazeutischer
Güteklasse
in einem Bandmischer oder einem anderen ähnlichen Mixapparat zusammengegeben
werden, um die vollständige
Vermischung der Bestandteile zu bewirken. Weitere Zusatzstoffe wie
Tablettenbindemittel, Disperionsmittel und/oder puffernde Substanzen
im Bereich von ungefähr
1–4 Gewichtsprozent
können
ebenfalls in dem Gemisch enthalten sein.
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In anderen bevorzugten Ausführungsformen kann
die Menge an monobasischem Natriumphosphat im Wesentlichen reduziert
sein oder gänzlich fehlen.
In diesen Zusammensetzungen kann dibasisches Natriumphosphat oder
tribasisches Natriumphosphat alleine oder in Kombination als die
hauptsächliche
oder ausschließliche
Form des Phosphat in der Zusammensetzung verwendet werden, solange die
vollständige
entleerende Wirkung erhalten bleibt. Nach der Aufnahme verursachen
Phosphatsalze, dass eine enorme Menge an Wasser in den Darm gesogen
wird. Der Einfluss von Wasser verursacht eine Zunahme des intraluminalen
Drucks, was wiederum eine mechanische Stimulierung ausübt, die
einen Anstieg an intestinaler Motilität verursacht. Die entleerende
Wirkung der Phosphatsalze scheint in proportionaler Beziehung zu
der Erhöhung
des Anionen-Status des Phosphatsalzes zu stehen und kann in ihrer
Wirkart von anderen Salz-Zusammensetzungen unterschieden werden,
die in der Lage sind, eine eingeschränkte reinigende Wirkung zu
erzeugen. Ein solches Salz, Magnesiumsulfat zum Beispiel, übt seine
Wirkung über
das Magnesium-Kation aus, das Hypermotilität des Darms verursacht.
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Das Gemisch wird mit Hilfe von Verfahren, die
im Stand der Technik gut bekannt sind, in eine leicht zu verabreichende
Dosierungsform geformt, die für
die orale Verabreichung angepasst ist, wie in Tabletten oder in
Kapseln. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff Gemisch
auf eine Zusammensetzung, die mindestens ein Phosphatsalz und mindestens
einen anderen Bestandteil beinhaltet, einschließlich andere Phosphatsalze
oder andere Zusätze
wie hierin offenbart. Wenn Tabletten gestaltet werden, die die entleerende
Zusammensetzung enthalten, wird abgeschätzt werden, ob diese in ein
einheitliches Gemisch verdichtet werden kann und gegebenenfalls
inaktive Verdünnungsmittel
wie Tablettenbindemittel enthalten kann. Vorzugsweise ist das Tablettenbindemittel
ein pharmazeutisch verträgliches
Bindemittel und ist eines, das keine nennenswerte osmotische Wirkung
erzeugt. Beispiele für zweckmäßige Bindemittel
beinhalten nicht-ionische Detergenzien wie Pluronic F-68 (ein Handelsname von
BASF-Wyandotte Chemicals, definiert als ein Kondensat aus Ethylenoxid
mit einem Kondensat aus Propylenoxid und Propylenglyol) und mechanische
Klebstoffe wie Polyvinylalkohol und Natrium-carboxy-methylcellulose,
mikrokristalline Cellulose (MCC) können ebenfalls verwendet werden,
um die Verdichtbarkeit der Phosphatsalze in der Tabletten- oder
Kapsel-Form zu verstärken.
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In einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der gegenwärtigen
Erfindung, kann die Tablette oder Kapsel auch inaktive Dispersionsmittel
beinhalten, die die Auflösung
der Tablette oder des Kapselinhalts im Magen des Patienten erleichtern.
Vorzugsweise ist das Dispersionsmittel ein pharmazeutisch verträgliches
Dispersionsmittel und ist eines, das ebenfalls keine nennenswerte
osmotische Wirkung erzeugt. Beispiele für verträgliche Dispersionsmittel beinhalten
mikrokristalline Cellulose (die auch als Verdichtungsmittel zweckmäßig ist)
und getrocknete Laktose. Ein bevorzugtes Dispersionsmittel ist AC-DI-SOL,
eine quervernetzte Stärke.
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In einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung kann die bevorzugte Zusammensetzung auch
eine puffernde Substanz beinhalten, um ein beliebiges Säure-Ungleichgewicht zu
minimieren, das die Aufnahme der entleerenden Zusammensetzung der
Erfindung des Anmelders begleiten kann. Geeignete puffernde Substanzen
beinhalten Magnesiumhydroxid, Alluminiumhydroxid, Calciumcarbonat
und Magnesiumcarbonat.
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Ein wichtiges Merkmal der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen,
die zur Entleerung des Kolon verwendet werden, ist, dass sie wirkungsvoll als
Abführmittel
funktionieren, wenn sie im Vergleich mit bekannten Zusammensetzungen
in niedrigen Volumen-Dosierungen verabreicht werden. Auf diese Art
und Weise stellen 5–12
Tabletten und vorzugsweise 7–10
Tabletten pro Dosierung, in Abhängigkeit von
der Tablettengröße und dem
Tablettengewicht, eine vollständige
Entleerung bereit, wobei Flüssigkeit ausschließlich dafür notwendig
ist, um das Schlucken der Tabletten zu erleichtern. Die Dosierung kann
in einer einzigen Applikation verabreicht werden, wird jedoch vozugsweise
in zwei Applikationen verabreicht, die ungefähr 2–4 Stunden voneinander getrennt
stattfinden. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Tablettenform
entfernt wirkungsvoll den Inhalt des Kolon ohne die Aufnahme großer Mengen
Wasser zu benötigen.
Herkömmliche
Abführmittel,
die historisch und gegenwärtig
auf dem Markt erhältlich
sind, benötigten
viel größere Volumina
an Flüssigkeit,
um das gewünschte
Ergebnis zu erhalten.
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Ein anderes wichtiges Merkmal der
gegenwärtigen
Zusammensetzungen ist, dass diese bei niedrigen Dosierungen tatsächlich als
Abführmittel wirken
werden. Die Konzentrationsbereiche für die abführende Wirkung liegen von 0,025
bis 1 g/kg Körpergewicht
und vorzugsweise von 0,05–0,07
g/kg Körpergewicht.
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Die vorangehende Beschreibung ist
veranschaulichend für
die gezeigten bevorzugten Ausführungsformen.
Es ist nicht beabsichtigt, dass sie die vorliegende Erfindung auf
die gezeigten und beschriebenen spezifischen Zusammensetzungen einschränkt, sondern
es wird stattdessen davon ausgegangen, dass Anpassungen und Modifikationen
aus der vorliegenden Offenbarung offensichtlich sein sollten.