DE1593765A1 - Chelatkomplexverbindung,Verfahren zu ihrer Herstellung,sowie diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Praeparate - Google Patents

Chelatkomplexverbindung,Verfahren zu ihrer Herstellung,sowie diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Praeparate

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DE1593765A1
DE1593765A1 DE19671593765 DE1593765A DE1593765A1 DE 1593765 A1 DE1593765 A1 DE 1593765A1 DE 19671593765 DE19671593765 DE 19671593765 DE 1593765 A DE1593765 A DE 1593765A DE 1593765 A1 DE1593765 A1 DE 1593765A1
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Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY
Patentanwälte 8 MÖNCHEN 23 · CLEMENSSTRASSE 30 . TELEFON 345067 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MUNCHEN · TELEX 5-29686
P 15 95 765.2
20. Oktober 1969 J/eei
BESCHÄM GROUP LTD. Brentford« Middlesex» England
"Chelatkomplexverbindung, Verfahren au ihrer Herstellung, sowie diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate".
Priorität: 16. Februar I966 / Großbritannien Anmelde-Nr.r 6755/66
Die Erfindung betrifft eine spezielle Chelatlcooplexverbindung mit besonders günstigen pharmakologiechen Eigenschaften, nHnlich Octanatriumtetrakls(glueonato)bis(salioylato) ji-dlacetatodlaluiBlnatlll, welches in der Form des Dihydrates die nachstehende Strukturformel aufweist:
(C4H9O4)"? C
CH,
0 H
H l
BAD ORiG1NAt
Dm Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, daft etöohioeetrieche Anteile von sauren« neutralen oder basischen Salsen des Natrium und Aluminiums alt Qluconstture und AoetylsAlioyleäur· in wässriger Löeung ungesetst werden·
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Die Verbindung β©πι?.οβ Formel I wird a.D. hergestellt, indem man aunächat Ilatriuiaaluminat mit Gluconaäure zur Reaktion bringt und .«nsohliessend das ßeaktionaprodukt mit Acetylealioyleäure umsetzt.
14. e Verbindung der Formel I hat die folgenden Eigenschaft en: itolekulargowicht « 1440,788
Z'Iittleres Ionengewicht (9 Ionen) « 160,09
Mittleres Ionengewichtf bestimmt nach der Cryoskopisohen Kethode = 155,4
Aschegehalt (Al2O, + Ka2 0) berechnet «« 24,91 £ (Trockenbasis) • Aßchegehalt Ul2O5 + Na2O) gefunden » 26,40 # (Troclcenbasis) empirische Formel (wasserfreies Monomer) ists
was einer Verbindung der folgenden Struktur äquivalent ist:
C6H10O7)2(C7H4O3)(C2H3O2 )J
Molekulargewicht « 702,379
Aluminiumgehalt *> 3,84 £ Al (Trockenbasis) Natriumgehalt ■« 13,09 i> Ka (Trookenbasie)
Die Verbindung der Formel I wurde bezüglich ihrer analgetischen Wirksamkeit mittels des Phenylbensochinon- Anti-Schmerzteetes geprüft (peritonealer Käuse-Schmerekrampftest, modifiziert gemäss Brown und Hughes, vgl." Journal fharu. Pharmacol.11 1962, 14, S. 399 bis 405). Bs wurden Vergleichsversuche mit Aspirin und Katriumealicylat durchgeführt und dabei festgestellt, dass mittels der Verbindung der Formel I eine sehr hohe, schnelle und langanhaltende analgetische Wirkung erzielt wird. Die Ergebnisse sind ' denjenigen von llatriumsalieylat überlegen und mit denjenigen von
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Aspirin .vergleichbar.
Prüfungen bezüglich dor antipyretischen Wirksamkeit wurden an Kaninchen durchgeführt, welche mittels rektal eingeführter Thermoelemente über Zeitperioden von 90 Min. beobachtet wurden. Vorausgesetzt, dass die Temperaturen der einzelnen Tiere um nicht mehr als 0,2 0C voneinander abwichen» wurden die Kaninchen intragaetrikal mit 1 mg/kg der zu prüfenden Verbindung und intravenös mit 0,5 Mikrogiamm Shigella endotoxin dosiert.
Die Temperaturen \mrden dann 5 1/2 Stunden lang aufgezeichnet. Jeweils 12 Kaninchen erhielten in einem Kreuzversuch während 9 Wochen die Verbindung gemäss Formel I9 Eatriumsalicylat und eine Kontrollösung. Die mittleren Temperaturanstiege wurden berechnet und in einer grafischen Darstellung wurde die Temperatur gegen die Zeit aufgetragen. Die antipyretische Wirksamkeit ergab sich aus den Flächenunterschieden in der grafischen Darstellung bei den Kontrollversuchen und den Testversuchen» Die Auswertung der grafischen Darstellung ergab eine 50 ?£-ige antipyretische Wirksamkeit für die Verbindung gemäss Formel I und eine 32 #~ige Wirksamkeit für Hatriumeallcylat. Die Ergebnisse für Aspirin bei vorhergehenden Testen lagen bei 52 56 und 43 $><
Es v/urden die nachstehenden biochemischen Untersuchungen mit der Verbindung gemäss Formel I sowie mit den Vergleichssubstanzen Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure durchgeführt:
1) Die Salicylatspiegel im Blutplasma und im Urin wurden in ver-
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sehiedenen Zeitabständen zwischen 1/2 Stunde und 24 Stunden bei Corgi-Hunden nach einer oralen Do3is der Verbindung gemäas Formel I bestimmte
Die Salieyiatspiegel im Blutplasma wurden beim Menschen in versehiedenen Zeitabständen zwischen 15 Minuten und 3 1/2 Stunden nach oraler Verabreichung der Verbindung gemäss Formel I bestimmt.
Die Exkretion im Urin wurde bis zu einem Zeitraum von 54 Stunden nach der Verabreichung verfolgt. Die SaIieylatspiegel im Blut und im Urin wurden mit denjenigen verglichen,* welche nach Verabreichimg von ffatriumsalioylat bzw. Acetylsalizylsäure auftraten.
(a) Hundeversuche
Pembrokeshire Corgi Hunde wurden oral auf der Grundlage von etwa gleichem Salicylatgehalt in einem Kreuztest mit in Kapsel befindlicher Verbindung gemäss Formel I (400 mg/lcg), mit Ifatriumsalicylat (80 mg/kg) und. mit Acetylsalicylsäure (90 mg/kg) dosiert.
Aus der Vorderbeinyene wurden Blutproben entnommen, heparinisiert und zentrifugiert. Das B^tplasma wurde abgetrennt und bei etwa -200C über Nacht aufbewahrt. Die Hunde wurden einzeln in Stoffwechoel-Käfigen gehalten.und der Urin wurde während eines Zeit-. räumeε von 24 Stunden in Flaschen gesammelt, die mit festem \ CO2 gekühlt, waren.
• Die Salioylatspiegel im Plasma »oigtenfür alle drei Verbindungen bei den Hunden ein tihnlichee Absorptionsverhalten mit einem abge-
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flachten Maximum des Plasiaaspiegels von 155 - 187 Mlkrogramm Salicylat/ml Plasma au einem Zeitpunkt von 2-4 Stunden naoh der Verabreichung.
Eine erste Versuch3serie mit β Hunden ergab, dass noch bis zu-8 Stunden nach der Verabreichung Blutspiegel vorhanden waren. Eine zweite Versuchsserie mit 4 Hunden zeigte, dass die Plasmaspiegel bei allen drei untersuchten Verbindungen nur langsam absanken. So wurden nach 12 Stunden noch Spiegel von 106 132 Mikrogramm und naoh 24 Stunden von 36 - 47 Hikrogramm SaIioylat / ml Plasma beobachtet.
Xm allgemeinen konnte kein bestimmter Zusammenhang im Unterschied zwischen den freien und den gesamten Salioylatspiegeln beobachtet werden. Geringe Unterschiede von möglicher Bedeutung wurden in, den Plasmaspiegeln kurz nach der !Dosierung der Verbindung gemäss Formel I bzw, von Acetylsalioylsäure beobachtet. So deuteten die Plasmaspiegel nach einem Zeitraum von 1/2 Stunde sowohl im Falle der Acetylsalicylsäure als auch im Fall der Verbindung von Formel I (jeweils entsprechend 10 $> des. gesamten Salicylatspiegels) auf die Anwesenheit von etwas gebundenem Salicylat hin0 Auch nach 1 Stunde war der Zirkulationsspiegel des gebundenen Salicylates sowohl bei der Acetylsalicylsäure (11 i» des gesamten Salicylatspiegels) und bei der Verbindung gemäss Formel I (15 $> des gesamten Salicylatspiegels) etwa gleich.
In jeder Sammelperiode wurden bei der Bestimmung des gesamten Salioylatspiegels im Harn vergleichbare Werte für die Verbindung gemäss Formel I und für Hatriuiasalicylat gefunden. Nach der Ver-
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a or oi cluing von Aeetylsalicylsäure versögerte sich jedoch die .Au&uoheidung und im Zeitraum von 6 bis 24 Stunden nach der Dosierung wurde insgesamt über doppelt so viel Gesamtsalioylat ausgosohieden als in den ersten 6 Stunden.
(b) Versuch bei Menschen
Die Versuchspersonen nahmen zu verschiedenen Zeitpunkten die Verbindung gomäsB Formol I1 Natriumsalicylat und Aeetylsalicylsäure in Form von 50 ml einer wässrigen Lösung ein, welohe das Äquivalent von 500 mg Salicylat enthielt.
Xn Zeiträumen zwischen 15 liinuten und 3 1/2 Stunden nach der Einnahme wurden Blutproben aus der vorderen Ellbogenvene entnommen. Diese Proben wurden in heparisierten Röhrchen gesammelt, zentrifugiert, und das abgetrennte Plasma wurde über Sacht bei einer Temperatur von -200O aufbewahrt.
Der gasamte Urin wurde getrennt in zwei Zeiträumen entsprechend 0-6 Stunden und 6-24· Stunden nach der Einnahme gesammelt.
Die Absorption aller drei Verbindungen aus der Lösung durch den menschlichen Organismus erfolgte sehr schnell. Spitzenwerte der Plasmaspiegel wurden für die Verbindung gemäss Formel I und für IJatriumsalieylat 15 Minuten nach der Einnahme erreicht, während bei Aeetylsalicylsäure der Spitzenwert nach 1 Stunde auftrat. Die Verbindung gemäss Forxael I wird daher wesentlich schneller als Aoetylsalioylsäure aber nur wenig schneller als Natriumsalicylat absorbiert. Kach 1 Stunde waren die durch alle drei Verbindungen
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erzeugten Salicylatspiegel einander sehr ähnlich. Sowohl bei der Yer"bindung geineiss Formel I als auch bei Acetylsalieylsäure wurden 15 Minuten nach der Einnahme Unterschiede zwischen dem freien und dem gesamten Salicylatspiegel beobachtet, dagegen nicht hei liatriurasalicylat. (Verbindung I: 7 $> des gesamten Spiegels, Acetylsalicylsäure: 24 jS des gesamten Spiegels). Eine Stunde nach der Einnahme wurde ein wesentlicher Unterschied nur noch bei Acotylsalicylsäure beobachtet· (14 5» des gesamten Salioylat«- spiegele)·
Demgemäß β v/ird die Verbindung gemäss Formel I sehr schnell absorbiert, etwa 15 Minuten nach der Einnahme ist etwas gebundenes Salicylat im Plasma vorhanden, nach 1 Stunde ist dieser Unterschied verschwunden.
Das Aussoheidungsverhalten war für alle drei Verbindungen gleichartig, obwohl einige quantitative Unterschiede beobachtet werden konnten. Bei jeder Verbindung wurden innerhalb von 24 Stunden über 93 $S des Salicylätes ausgeschieden. Nach vollständiger Hydrolyse von Hetaboliten konnten jedoch nur etwa 50 i» der verabreichten Dosis innerhalb von 54 Stunden wiedergefunden werden.
Bas Ausscheidungsverhalten der Verbindung von Formel I entsprach ■ mehr demjenigen von Acetylsalicylsäure als dem von Natriumsalicylat. Bei der Verbindung von Formel I war jedoch die in den ersten 6 Stunden ausgeschiedene Gesamtmenge an gebundenem Salioylat etwas grosser und in dem Zeitraum von 6 bis 24 Stunden etwas geringer als bei Acetylsalicylsäure. Der quantitative Metabolismus Von ■
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iiatriumsalicylct unterschied sich geringfügig von demjenigen der anderen beiden Verbindungen· Die Henge der ausgeschiedenen, alkaliempfindliohen gebundenen Salicylate war bei einer Verabreichung von Hatriumsalicylat etwas geringer und die Menge von ausgeschiedenen, säureempfindlichen gebundenen Salicylaten proportional höher als bei der Verbindung gemäße formel I oder Acetylsalizylsäure.
2) Unter Verwendung von mit radioaktivem Chrom-51 markierten roten Blutzellen -wurden die Volumina an ausgeschiedenem Blut nach der oralen Verabreichung der Verbindung gemäss Formel I in drei verschiedenen Dosierungen an Hunden bestimmt. Diese Blutverluste wurden mit denjenigen verglichen, welche nach der Verabreichung von Acetylsalizylsäure und. Natriumsalicylat bzw. bei Kontrolltieren auftraten.
Das Prinzip dieser Methode beruht darauf, dass man die zirkulierenden roten Blutsellen mit radioaktivem Chrom-51 markiert und anschliessend die Radioaktivität der Fäkalien und von intravenösen Blutproben misst und miteinander vergleicht, velche den Tieren während des Versuches entnommen werden·
Die Methode der Verwendung von markierten roten Blutzellen geht auf Bannerman zurück (vgl. British Medicinal Journal, 2, 1957, Seite 1032), welcher sie zur Bestimmung des fäkalen Blutverlustes beim Hensohau anwendete.
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Fttr diese Untermichungen wurden reinrassige Spürhunde (Pedigree Beagleβ) verwendet. Nachstehend sind die erhaltenen Ergebnisse 3U3anunengefaast:
Die Verabreichung der Verbindung gemäss Formel I während 28 Tagen in einer beinahe toxischen .Dosis von 15C0 mg/kg (entsprechend 391 mg/kg Acetylsalicylsäure, das ist 4-»86 g (75 grains) Acetylsalicylsäure alle 6 Stunden bei einem Menschen von 50 kg Gewicht) führte zu einer bedeutenden Erhöhung des gastro-intestinalen Blutverlustes, v/elcher demjenigen entsprach, der bei einer täglichen Verabreichung von 150 mg/kg Acetylealicylsäure auftrat. Bei Verringerung der Dosierung auf 1000 mg/kg bzw. 400 mg/kg trat jedoch bei Verabreichung der Verbindung gemäss Formel I kein wesentlicher iäkalblutverlust mehr ein. .
Unter Verwendung der Technik von mit radioaktivem Chrom-51 markierten roten Blutzellen wurden auch Versuche mit menschlichen freiwilligen durchgeführt.
Zunächst wurde 6 Versuchspersonen während insgesamt 5 Tagen dreimal täglich vor den Mahlzeiten eine Dosis der Verbindung gemäss Formel I verabreicht, entsprechend 647» 98 mg (10 grain) Acetylsalicylsäure· Während eines bestimmten Zeitraums vor den 5 Behandlungstagen wurde.der Blutverlust ia Stuhl- gemessen.und die Messungen wurden auch noch über das Ende der Behandlung hinaus fortgesetzt.
12 weiteren Versuchspersonen wurden dann grössere Dosen der Verbindung gemäsB Formel I dreimal täglich verabreicht, entsprechend
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Xf296 β (20 g-rain) Aoetylealioyleaure. Nach der 5-tägigen Behandlung wurde die Verabreichung zwei Tage lang ausgesetzt und "jisohlieosend wurde während 5 weiterer Tage dreimal täglich Acetylsalizylsäure in einer Menge von 1,296 g (20 grain) verabreicht. In zwei Fällen wurde die Einnahme der Verbindungen bevmsst in tier Reihenfolge umgekehrt»
Die Verabreichung ao hoher Dosen der Medikamente auf den leeren Hagen sollte als eehr eonwerer Test für die Neigung der betreffenden Substanz dienen, innere Blutungen herbeizuführen.
Bei allen Versuchspersonen trat nach Einnahme der Verbindung
gemäss Formel I praktisch kein oder nur sehr geringes Bluten ein mit einer einzigen Ausnahme, wobei .es sich um eine Versuchsperson handelte, welche 5 Tage lang zuerst Acetylsalioylsäure und dann erst die erfindungsgemässe Verbindung eingenommen hatte. Diese Versuchsperson blutete während der Einnahme von Acetylsalicylsäure sehr stark und diesee Bluten hielt auch in der anschliesaenden V/o ehe während der Einnahme der Verbindung g--iäss Formel I an» wenn auch in vermindertem Auaaass. Diese Blutung wurde der Nachwirkung der Acetylsalicylsäure zugeschrieben. Vergleichbare, wenn auch nicht so ausgesprochen starke Blutungen traten immer nach der Verabreichung von grossen Dosen der Aoetylsalicylsäure auf. In dieser Hinsicht weist also die Verbindung gemäss Formel I ins Auge fallende Vorteile gegenüber der Acetylsalicylsäure auf.
Es war in vorhergehenden Untersuchungen festgestellt worden, dass bei jeder Versuchsperson entweder während oder sofort nach der
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Einnahme von Acetylsalicylsäure ein Blutverlust auftrat.
Die erfindungsgemäss herstellbare" Verbindung gemäss Formel I kann zusammen, mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff in eine geeignete Präparatform gebraoht v/erden. Diese Präparate können vorzugsweise für die orale Verabreichung in Form von '!'ableiten und Granulaten oder als Sirup vorliegen, wobei die üblichen Zusätze, Excipientien, Farbstoffe, Geschmacksstoffe usw. mitverwendet werden.
Die Erfindung v/ird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Zur Herstellung von 1 g-Mol der Verbindung werden die folgenden Ausgangsstoffe benötigt:
95,29 £ liatriumaluminat, dessen Gehalt an Material mit einem Molekularverhältnis Na20/Al205*=l:l,24 etwa 93,80 # beträgt.
180,16 g Acetylsalicylsäure
359,90 g Glucon-delta-lacton (Reinheitsgrad 99 $) 109,41 g Natriumhydroxyd
Das liatriumaluminat wird 30 Minuten lang mit 150 ml Wasser vor-, rührt. In der Zwischenzeit werden 20 ?6 der vorstehend angegebenen Menge γόη Glucon-delta-lacton (71,98 g) bis sum Auflösen in 100 ml Wasser eingerührt. Anechliessend wird die Gluconsäurelösung zu der Hatriumaluminatlösung zugesetzt.
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Anoohliesäend wenden 30' <f» der angegebenen Menge von fester Acetylsalicylsäure (54,05 g) in der lösung aufgelöst, wobei heftig gerUhrt und dafür Sorg© getragen wird, dass der Zusatz der Acety!salicylsäure nicht au schnell erfolgt· Haeh dem Auflösen v/erden etwa 15 g eineo filterhilfsmittel augesetzt und die Losung wird nooh warm filtriert. Dann setzt man den in 130 ml Wasser aufgelösten Hest des Glueon-delta-lactons (287t92 g) hinzu. . . . .
Zu einer Lösung des Hatriumhydroxyds in 180 ml Wasser wird unter ständigem nühren der Rest der Acetylsalicylsäure (126,11 g) allmählich zugesetzt. Diese zweite Lösung wird dann unter ständigen
Hühren mit der ersten Lösung vermischt und das Gemisoh wird im Vakuum bei einer Temperatur von 700O zur Trockene verdampft, bis das Gewicht gleich bleibt.
erhält so einen sohmutzig-weissen, nicht kristallinen, geruchlosen Peststoff mit- scharfem Geschmack, der die folgenden Eigenschaften hat;
Löslichkeit in'Wasser bei 25°0 >80 $£ (Gew./Vol.) unlöslich in Äther, Chloroform, Benzol, Alkohol und Tetrachlorkohlenstoff.
pH-Wert einer 40#igen Lösung » 7f10
Die 40 $ige Lösung stellt eine klare, strohgelb gefärbte Flüssigkeit dar, welche einen leicht sauren Geruch hat.
. Säureneutralisierungsvermögen:
1 & (Iroojcenbasis) in 200 ml V/asser benötigt 5»4 al n-H01, um
/ aen pH-Wert auf 3.herabzusetzen·
· . BAD
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Spez. Dreliiuig « 30,50C Ultraviolettabsorption:
1# Wellenlänge Max» oder Hin. E1
230 mu Maximum -98,09
259 mu Minimum 3,45
297 BU Maximum ' 49,50
Refraktionsindex:
10-jBige lösung (Gew./Vol.) in Wasser. a 1,349
Sulfatasob.es Na2SO^Al2 (SO* X f bestimmt durch Auswägen direkt naoh dem Aufhören der sich entwickelnden weiasen Dämpfe von H2SO^:
berechnet « 63,75 Gew.-# (Trockenbasis) gemessen *■ 64,50 ".
Beispiel 2
Zur Herstellung eines mit Geschmacksstoffen versehenen anaigetisch wirkenden Sirups werden die folgenden Ausgangsstoffe verwendet:
j6 Gew./Tol.
Trockenes Natriumaluminat 93,8 56 (Na2O ϊ Al2O5 » 1,24) 6,347
Gluconsäure~delta-lacton 22,241 Acetylsalicylsäure· 12,000 Natriumhydroxyd 6,807
Sucrose 40,000 Färb- und Geschmaokstoffe
Bas trockene Natriumaluminat wird in etwa 20 $> des sur Verfügung ; 00^85072052
Wassere suspendiert und 30 Minuten lang gerührt.
Zu (Iiοaer Suspension se tat man 20" jC der angegebenen Menge von Glueon-«delta-lacton hinzu, die in weiteren 20 $> dee zur Verfügung stehenden Wassers aufgelöst sind. In der so erhaltenen ·' Löaung werden ansohliessend otwa 30 $> der .angegebenen Menge an fester Acetylsalicylßäure aufgelöst. Die restliche Menge Glucondelta-laoton wird in 40 $ des restlichen warmen Wassers aufgelöst und diese Lösung wird zu der bereits fertiggestellten Lösung hinzugesetzt. Das Natriurihydroxyd wird in der restlichen Wassermenge gelöst, in dieser Lösung wird der restliche Anteil der Acetylsalioylaäure aufgelöst und das Ganze wird zu der bereits fertiggestellten Lösung zugesetzt.'Die Temperatur wird dann noch 30 Minuten lang auf etwa 800C gehalten· Dann filtriert man durch ein Bett aus .filterhilfsmittel, löst den Zucker im Piltrat auf und fügt iterb- und Geschinacksstoffe hinzu. Der fertige Sirup
enthält in jeweils 5 ml das Äquivalent von 64-7,98 mg (10 grain) Aoetylsalicylsäure.
Die Verbindung gemäss Formel I ist sowohl ein Antacid mit Pufferwirkung als auch eine anaigetisch wirkende Verbindung. Ea zeigt sich, dass 5 ml des Sirups bei der Untersuchung nach dem Sest von Gore, Martin und laylor (vgl. Journal Pharm. Pharmacol., £ (1953) S. 686-691) 12,0 ml n-HCl bis zum Brreicnen eines pH-
Wertes von 3 benötigen, wobei die pH-Wertspitze bei 5,2 liegt.
Beispiel 3
Zur Herstellung von 100 g eines Brause-Granulates werden die folgenden Ausgangsstoffe benötigt:
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5?roc};*nss Natriumaluminat 61342 g
Acetyloalieylsäurß B.P.+' · ' 11,990 g
Glueonsäure-delta-lacton · 23,952 g
iiutriurahydroxyd B,P. ' " 7,28j2 g
Ziferoncnsäure-iaonohydrat B.P. " 5,926 g
Weinsäure B.P ' · ' · . 20,828 g
Hatriumsesquicarbonatdihydrat 28,162 g
Süßstoffe und Geschraacksetoffe
+") Britisch Pharmacopeia
!lach der Arbeitsv/eise von Beispiel 2 wird eine Lösung der Verbindung gemäes formel I hergestellt, wobei lediglich die Zugabe des Zuckers unterbleibt. Sie sirupartige Lösung wird anschlies-βend in einem Vakuumverdampfer bis zur Trockene verdampft, wobei ein leiohter, flockenartiger Festkörper erhalten wird.
Anechliesaend werden die Zitronensäure und die Weinsäure sowie die Hälfte des Sesquicarbonates miteinander vermischt und dann ohne weiteres Machen einige Minuten stenengelassen, wobei man eine leicht teigartige Masse erhält. Anschliessend werden die Verbindung geriäss Formal I und die restliche Kenge des Sesquicarbonates, dem gegebenenfalls mitverwendete Süßstoffe und Geschmaeksstoffe einverleibt worden sind, abwechselnd zu der teig* artigen Masse zugesetztj und dann mischt man das Ganze, bis sich ein gutgeformtes Granulat bildet. Dieses Granulat wird bei 5O0C getrocknet.
Man erhält so ein Produkt, in welchem das freizusetzende Kohlen·* dioxyd etwa 10 # beträgt. Beim Auflösen von 5 g des Granulates in einem Trunk Va3ser erhält man eine klare Lösung, welche das
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Äquivalent von 64-7198 mg (10 grain) Acetylsalizylsäure enthält· Die Kitverwendung von Jiatriumsesquicarbonat erleichtert die G-ranulatbildung und ergibt ausserdeia ein Endprodukt mit hervorragend guten löslichkeitseigensohaften·
Beispiel 4
Zur Herstellung von analgetisehen Brausetabletten werden die folgenden Ausgangsstoffe verwendet:
Verbindung (I) 350,00 g
Zitronensäure-monohydrat 96,4-3 g
Weinsäure 304,11 g
Hatriumsesojuicarbonat-dihydrat 411,14 g Süßstoffe und Gesohiaacksstoffe
Die Granulierung wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3 durchgeführt. Die trockenen Granulate werden dann durch ein 30-Maschensieb gesiebt und mit 2 # eines Polyäthylenglykolschmiermittels vermischt. Diese Mischung wird zu Tabletten von je 4 £ Gewicht verpresst, welche das Äquivalent von 32,399 mg (5 grain) Acetylsalicylsäure enthalten. -
Beispiel 5
Zur Herstellung eines löslichen, mit Geschmack versehenen, analgetischen Pulvers werden die folgenden Ausgangsstoffe verwendet»
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1593765 70,000 g
Verbindung (I) 3,948 g
Hat riumse squicar bonat-dihydrat 3,835 g
Weinsäure 5,525 g .
Sucrose 4,144 g
liatriumoyelamat
Gesohiaackstoffe
Bei der Herstellung der Verbindung.genäse Formel I ist es zweokmässig, die Reaktionspartner stufenweise miteinander umzusetzen, um sicherzustellen, dass die Chelatierung allmählich fort· schreitet und dass insbesondere in den ersten Stufen eine ausreichende Chelatierung der Hydroxylgruppen der angewendeten
Hydroxysäuren stattfindet und damit in den späteren Verfahrensstufen, wo man sich der Koordinierung annähert, eine Hydrolyse und ein Ausfallen des Aluminiums in Form ron Aluminiumhydroxyd vermieden.wird. Aus diesem Grund werden die Reaktionspartner in der in den Beispielen 1-3 geschilderten Reihenfolge miteinander vermischt. Obwohl in den Ausführungsbeispielen Aoetylsalioylsäuxe als solche als Reaktionskomponente verwendet worden ist, kann statt dessen auch eine Mischung aus Essigsäure und Salicylsäure angewendet werden, welche die benötigten Ionen liefern·
Patentansprüche .
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Claims (1)

  1. P a t a η t a mpr llohi
    1. 0otanatriuntetrakie(eluoonato)bl8(aalloarlato) ^x-dlaeatatodialuainat III, insbesondere in dar Fora de· Dihydrates der nach-•tehenden Formel
    MC4H9O4)
    Nac
    (I)
    2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anapruoh I9 dadureh gekennzeichnet, daß stöchioaetrteohe Anteile von b
    neutralen oder basischen Salxen daa Natritaa und Alualniuaa Bit QluconöÄure und Acetylaalioyla&ure in tfMaarigar Tittaung werden.
    5- Verfahren nach Anspruch S, dadurch gekennzeichnet, daJ anstelle von AcetylsalicyleKure eine Mlaohung too Essigsäure und Salicylsäure verwendet wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadureh gekennzeichnet, dafi die Reaktionspartner stufenweise miteinander uageaetst werden.
    nnflfi!S 0/2052
    BAD ORIGINAL
    5« Pharniazeutleohes Präparat, daduroh gekennzeichnet, dafl «β dl· Verbindung von Anspruch 1 als Wirkstoff •nttollt.
    BAD ORfGiNAL 009850/2052
DE19671593765 1966-02-16 1967-02-15 Chelatkomplexverbindung,Verfahren zu ihrer Herstellung,sowie diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Praeparate Pending DE1593765A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683865A4 (de) * 1965-05-17 1966-11-30 Ciba Geigy Verfahren zum Schützen vonTextilien gegen Mikroorganismen
US3980685A (en) * 1974-08-23 1976-09-14 Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. Magnesium-aluminum containing complexes of organic anions of central nervous system affecting compounds
YU40736B (en) * 1979-02-14 1986-04-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing a new sodium alumoglucoheptonate
DE3128716A1 (de) * 1981-07-21 1983-02-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aktive korrosionsschutzpigmente, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
US5371234A (en) * 1992-09-23 1994-12-06 The Unites States Of America As Represented By The Secretary Of Commerce Ion specific chelating agents derived from β-hydroxyhistidine, 4-(1-hydroxy-1-alkyl)imidazole and derivatives thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1967649A (en) * 1931-04-15 1934-07-24 Firm Chinoin Gyogyszer Es Vegy Tasteless basic aluminum acetylsalicylate and method for producing same
US2327815A (en) * 1941-01-31 1943-08-24 American Cyanamid Co Aluminium salt of hydroxy carboxylic acids
US2874177A (en) * 1955-06-25 1959-02-17 Gohei Tanabe & Co Ltd Novel complex salt of 4-aminosalicylic acid and processes for producing the same
US3100787A (en) * 1960-05-10 1963-08-13 Jr Ludwig Adolph Staib Basic aluminum salts of acetylsalicylate acid and a non-toxic water soluble acid
US3200136A (en) * 1962-04-24 1965-08-10 Beecham Res Lab Metal chelates of alpha-hydroxy-carboxylic acids and their preparation

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NL6701746A (de) 1967-08-17
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AT272514B (de) 1969-07-10
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