AT367021B

AT367021B - Verfahren zur herstellung neuer indene

Info

Publication number: AT367021B
Application number: AT254180A
Authority: AT
Original assignee: Kabi Ab
Priority date: 1977-08-05
Filing date: 1980-05-12
Publication date: 1982-05-25
Also published as: ATA254180A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indene der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin   R'und R2 Wasserstoff   sind oder zusammen eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe   - (CH2) n-   bilden, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
R3 Wasserstoff, eine   C, -. -Alkoxygruppe   oder Halogen und jeder Rest
R4 und RI Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls als optisch aktive Isomeren isoliert werden, der entsprechenden Aminoxyde, quaternären Ammoniumverbindungen und von Salzen mit physiologisch geeigneten Säuren. 



   Die Verbindungen der Formel (I) enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die Herstellung racemischer und anderer Mischungen der optischen Isomeren sowie der optisch aktiven Isomeren selbst. Das aktive Isomere kann auf übliche Weise,   z. B.   durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze, abgetrennt werden. 



   Wenn Ra eine Alkoxygruppe oder Halogen ist, kann dieser Substituent sich insbesondere in Stellung   5 des   Indenringes befinden. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als freie Basen, als Aminoxyde, quaternäre Ammoniumverbindungen oder als Salze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren vorliegen. 



  Die Säure kann eine anorganische, wie z. B. Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder eine organische, wie z. B. Essig-, Oxal-,   Fumar- oder Weinsäure,   sein. Interessante quaternäre Ammoniumverbindungen umfassen Triorganoammoniumhalogenide oder-Sulfate, wie z. B. Triäthylammoniumchloride. Wenn nicht anders vermerkt, beziehen sich in dieser Beschreibung Hinweise auf erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen auch auf ihre Aminoxyde, quaternäre Ammoniumsalze und Salze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten, neuartigen Verbindungen haben interessante pharmakodynamische Eigenschaften, was auf ihre Verwendbarkeit in Arzneimitteln hinweist. 



   Im besonderen haben sie einen ausgeprägten sympatomimetischen Effekt, wie aus ihrer Wirkung auf   den"vas deferens"von   Ratten (ein Test für die noradrenalinähnliche Wirkung) hervorgeht. Versuche mit isolierten Urethra-Streifen von Katzen haben gezeigt, dass eine repräsentative Probe der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen an diesem Organ wesentlich aktiver ist als Noradrenalin, während gleichzeitig ein deutlich verminderter hypertensiver Effekt im Vergleich zu Noradrenalin bei der anästhetisierten Katze auftritt. Die selektive Wirkung an der Urethra wurde ebenfalls durch ähnliche Versuche an Aorta-Streifen von Kaninchen illustriert. 



   Diese und andere Eigenschaften machen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen nützlich als Arzneimittel gegen stressbedingte Blasenschwäche bei Frauen, als Schleimhaut-Dekongestantien, als Blutdruckverminderer und als gefässverengende Mittel (zusammen mit lokalen Anästhetika). Einige der Substanzen haben auch einen Anti-Reserpin-Effekt. 



   Die pharmakologischen Eigenschaften verschiedener erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen wurden durch folgende Untersuchungen erläutert :
Effekt auf den   isolierten"vas deferens"von   Ratten
Männliche Albinoratten mit einem Gewicht von 250 bis 350 g wurden mit Diäthyläther anästhetisiert und dann enthauptet.   Der"vas deferens"wurde   entfernt, von mesenterischen Anhängseln befreit und dann in einer Bicarbonatlösung nach Krebs suspendiert (Hukovic, 1961). An 

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 beiden Enden des Organs wurden Fäden angebracht. Der distale Teil wurde im Organbad mit einer fixierten Nadel und der proximale Teil mit einem Kraftverschiebungsurnwandler verbunden, wobei letzterer auf eine Registriereinrichtung wirkte. Das Organbad hatte ein Volumen von 10 ml und befand sich in einem Wassermantel von 31 C.

   Das Bad wurde mit einer Mischung aus 93, 5% O2 und 6, 5% CO2 begast. Die Belastung am Organ wurde auf 0, 5 g eingestellt. Vor der Aufzeichnung der von der Dosis abhängigen Wirkung wurde   dem"vas deferens"15   min Zeit zur Stabilisierung gelassen. 



   Zur Aufzeichnung der kumulativen, von der Dosis abhängigen Ansprechkurven wurde die Methode von van Rossum (1963) verwendet. Die stimulierende Droge, das Noradrenalin (NA), wurde auf solche Weise dem Bad zugefügt, dass ohne Zwischenwaschungen im Organbad geometrisch steigende Konzentrationen erreicht wurden. Nach jeder Injektion von NA wurde das Organ bis zu einem Gleichgewichtszustand kontrahieren gelassen und dann erst die nächste Dosis NA zugefügt. Dieser Vorgang wurde wiederholt, bis keine weitere Zunahme der Kontraktion mehr eintrat. Die Dosierung von NA wurde in der Weise gewählt, dass im Bad eine Konzentrationsstufe von 1/2 log 10 erhalten wurde. Der untersuchte Konzentrationsbereich lag zwischen   10-'und 10-4'M, 3. 10-4 M und   max.

   Effekt bei   3. 10"   und   10-'M.   Die in Tabelle 1 angeführten Verbindungen 2 bis 12 entsprechen der Formel (I), 13 bis 15 sind Vergleichssubstanzen. Sie wurden alle nach der gleichen Technik geprüft. 



   Die Verbindungen entsprechen der im folgenden angegebenen Formel, ausser wenn für R',   R2   und R"von Wasserstoff verschiedene Bedeutungen angegeben werden. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 angeführt. 



   Tabelle 1 
Struktur : 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 

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 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 

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 Tabelle 1 (Fortsetzung) 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz, <SEP> R <SEP> max. <SEP> Effekt <SEP> % <SEP> von <SEP> NA <SEP> max. <SEP> n
<tb> 0
<tb> t
<tb> 13.-C-CHCHa) <SEP> 0 <SEP> Z <SEP> 
<tb> 14. <SEP> Nr. <SEP> 3 <SEP> ohne <SEP> Doppelbindung <SEP> 0 <SEP> 3
<tb> 15.-CH. <SEP> CHzNHCCHJ <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Wie aus den angeführten Testergebnissen hervorgeht, ist die Wirkung stark strukturspezifisch. So ist das entsprechende Keton inaktiv (s. Vergleichsverbindung Nr. 13). Weiters verschwindet der Effekt, wenn die Doppelbindung des Indens hydriert wird (s. Vergleichsverbindung Nr. 14) oder wenn die Hydroxylgruppe entfernt wird (s. Vergleichsverbindung Nr. 15). 



   Effekt auf Urethra-Streifen von Katzen und Aorta-Streifen von Kaninchen
Erwachsene männliche und weibliche Katzen mit einem Gewicht von 2 bis 5 kg wurden mit Pentobarbital (intraperitonal 30 bis 50 mg/kg) anästhetisiert. 



   Nach einem Bauchschnitt wurden Blase und Harnröhre entfernt und zerschnitten. Blase und Harnröhre wurden bei Raumtemperatur in Tyrode-Lösung gegeben. Es wurde darauf geachtet, das Gewebe während der Präparierung feucht zu halten. Die Blase wurde weggeschnitten und die Urethra longitudinal geschnitten. Segmente mit einer Breite von 2 bis 3 mm wurden bei   370C   in einem Organbad mit Tyrode-Lösung angeordnet und mit einem Spannungsumwandler verbunden, so dass die isometrische Spannung registriert werden konnte. Das Präparat wurde auf einem pH-Wert von 7, 5 gehalten, indem eine Mischung aus   93, 5 Vol. -% O.   und   6, 5 Vol. -% CO.   durch die Lösung geleitet wurde. Diese Versuchsanordnung erlaubte die Registrierung der zirkularen Muskelaktivität in Abhängigkeit von der isometrischen Spannung.

   Die Anfangsspannung wurde auf etwa 0, 5 g eingestellt. Man liess das Präparat vor dem Beginn des Experiments 1 h lang akklimatisieren. Alle Aufzeichnungen wurden von der Basislinie aus gemacht. Die Drogen wurden den Organbädern direkt zugefügt und kumulative Dosis-Reaktionskurven aufgezeichnet. Noradrenalin wurde als Referenzdroge für die agonistische Wirkung herangezogen. Die als Agonisten geprüften Substanzen waren das Bitartrat von Noradrenalin und die oben angeführte Verbindung Nr. 3. Die Testergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 angeführt, welche auch die Ergebnisse der entsprechenden Versuche mit Aorta-Streifen von Kaninchen aufweist, um den selektiven Effekt der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung zu zeigen. 



   Tabelle 2 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> EC50 <SEP> -Wert <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 3 <SEP> NA <SEP> Index <SEP> Nr. <SEP> 3/NA
<tb> Urethra-Streifen <SEP> (6. <SEP> 9 <SEP> 3. <SEP> 6). <SEP> 10" <SEP> M <SEP> (2. <SEP> 7 <SEP> 0. <SEP> 4). <SEP> 10-' <SEP> M-40 <SEP> 
<tb> (Katze)
<tb> Aorta-Streifen <SEP> (4. <SEP> 5 <SEP> i <SEP> l. <SEP> 4). <SEP> 10" <SEP> M <SEP> (1. <SEP> 8 <SEP> 0. <SEP> 8). <SEP> 10-' <SEP> M-4 <SEP> 
<tb> (Kaninchen)
<tb> 
 
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass aus einer Verbindung der   allgemeinen-Formel   

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1

Claims

<Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin R'und R2 Wasserstoff sind oder R'und R2 zusammen eine direkte Bindung oder eine Alky- lengruppe - (CH2) n- bilden, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R3 Wasserstoff, eine C,-,-Alkoxygruppe oder Halogen und jeder Rest R4 und RI Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls als optisch aktive Isomeren isoliert werden, der entsprechenden Aminoxyde, quaternären Ammoniumverbindungen und von Salzen mit physiologisch geeigneten Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass aus einer Verbindung der Formel EMI7.2 worin RI, R2 und R3 die oben genannten Bedingungen haben und mindestens eine der Gruppen EMI7.3 die Amino-Schutzgruppe entfernt wird, worauf das Inden,

gegebenenfalls in Form eines optisch aktiven Isomeren, isoliert wird und/oder das Inden zu einem gegebenenfalls optisch aktiven Aminoxyd oxydiert wird und/oder quaternisiert oder mit einer physiologisch annehmbaren Säure zu einem gegebenenfalls optisch aktiven Salz umgesetzt wird.