DE3042687A1 - Benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3042687A1
DE3042687A1 DE19803042687 DE3042687A DE3042687A1 DE 3042687 A1 DE3042687 A1 DE 3042687A1 DE 19803042687 DE19803042687 DE 19803042687 DE 3042687 A DE3042687 A DE 3042687A DE 3042687 A1 DE3042687 A1 DE 3042687A1
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acid
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dimethylanilide
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Giuseppe Milano Quadro
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Boehringer Biochemia Robin SpA
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description

Die Erfindung betrifft Benzamide und insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel:
(D
die eine basische Gruppe aufweisen. In der oben angegebenen Formel I hat R die Bedeutung CH,, Cl oder COOCH5 und R1 steht für einen Dialkylamin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpho 1 inr e s t.
Die Gruppierung CHp-R1 kann sich zu der Carboxylgruppe in ortho-, meta- oder para-Stellung befinden.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Salze dieser Benzamide mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze weisen lokalanästhetische Eigenschaften auf, so daß sie für die topische Anwendung, Infiltration, Reizleitung, regionale Blokkierung etc. geeignet sind. Weiterhin sind sie Mittel gegen Flimmern.
Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel mit lokalanästhetischer und antiarrhythmischer Aktivität, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I oder ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
130035/0367
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Benzamiden der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man bei an sich bekannten Bedingungen eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(II)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel:
R1H (III)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Gemäß einer alternativen Verfahrensweise können die Amide der allgemeinen Formel I auch aus einem Derivat der Benzoesäure, welches bereits eine basische Gruppe enthält und das auch einen chemisch aktiven Substituenten der allgemeinen Formel:
COX
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X für Chlor oder Alkoxy oder Carbäthoxycarbonyloxy steht, oder einen anderen aktiven Rest enthält, durch Umsetzung bei an sich bekannten Bedingungen mit einem Anilin der allgemeinen Formel:
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(ν)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1
a) 2,6-Dimethylanilid von 4-Chlormethy!benzoesäure
Eine Lösung von 18,9 g 4-Chlormethylbenzoylchlorid in 200 cnr Aceton wurde mit 12,1 g m-Xylldin und 30 g wasserfreiem K2CO, behandelt. Das Gemisch wurde 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 16,2 g 163 70, 0C -ClI JO : Cl 12, 75 N 5 ,21
für C1 70, 6H1( H 5 ,75 Cl 12, 96 N 5 ,12.
Schmelzpunkt: 160 bis C 09 H 5 ,89
Analyse, berechnet :C 18
gefunden:
berechnet
Nach analogen Methoden werden die folgenden Zwischenprodukte erhalten:
2,6-Dimethylanilid von 2-Chlormethylbenzoesäure, Schmelzpunkt: 170 bis 172°C (aus Äthanol);
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2,6-Dimethylanilid von 3-Chlormethylbenzoesäure, Schmelzpunkt: 130 bis 132°C (aus Ligroin);
2-Methyl~6~chloranilid von 2-Chlormethy!benzoesäure, Schmelzpunkt: 142 bis 144°C (aus Äthanol);
2-Methyl-6-carbomethoxyanilid von 2-Chlormethylbenzoesäure, Schmelzpunkt: 122 bis 125°C (aus Äthanol).
b) 2«6-Dimethylanilid von 4-Piperidinomethylbenzoesäure
Eine Lösung von 2,7 g 2,6-Dimethyl-p-chlormethylbenzanilid in 200 car Benzol wurde mit einem geringfügigen Überschuß von Piperidin behandelt und das Gemisch wurde 4 bis 5 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt. Die Benzolphase wurde mit Wasser gewaschen. Sodann wurde sie zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Ligroin umkristallisiert.
Ausbeute: berechnet für 177 0C Si2Oi » 8, 25 N 8, 39
s 2,1 g gefunden: C C2 1H26! H 8, 13 N 8, 69.
Schmelzpunkt: 176 bis berechnet: C 78 ,82 H
Analyse: 78 ,81
Das Hydrochlorid ist ein weißer kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 272°C.
Beispiel 2
2,6-Dimethvlanilid von 2-Diäthylaminomethylbenzoesäure
Eine Lösung von 2,37 g (0,01 .Mol) 2-Diäthylaminomethylbenzoe säurechlorid in 50 cnP Benzol wurde mit 2,42 g "2,6-Dimethyl-
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anilid behandelt und das Gemisch wurde 4 h lang am Wasserbad am Rückfluß gekocht. Von dem Gemisch wurden unlösliche Stoffe abfiltriert und die Benzolphase wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ligroin umkristallisiert.
Ausbeute 2,5 g (80%)
Weißer kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt: 99 bis 1010C
Analyse: berechnet für C20H26N20:
gefunden: C 77,42 H 8,52 N 9,00 berechnet: C 77,36 H 8,45 N 9,03.
Nach analogen Methoden wurden die anderen Verbindungen der Formel I gemäß Tabelle I hergestellt.
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Tabelle I
.CH3
O W-KH-CO
Kr- R
CH2R'
Formel
Schmelz-Dunkt Analyse
Schmelz- , punkt des HCl-Salzes I
ber. gef.
gef.
ber;
gef.
1
2
3
4
5
6
J
•9
10
111.
!l2
CH3
CH,
ch"
CK.
ch"
CH3
CK3
CK3
CH3
CK3
P-CH2KEt2
Ό-0ΗΛ-κΠ
4VJ
0-CH2-i
Π 3 I Cl 0-CKgKEt2
!1 4 JCOOCH j o-CH^KEt^
! ! J; CC
C20H26K2°
C20H26N2°
020H24S2°
C2CH24N2°
C2CH24K2°
C21K26K2O
C21H26K2°·
C20H24N2°2'
°20H24K2°2
°20H24K2°2
99· 100-
141-105-120-170-111-118-176-135-108-156-
•101 •102 ■142 ■108 •122 ■172 •114 •120
Ο.,ΛΗ^01ΚΛ0: 89-91
23 ·ά ι
C21K26K2°3 !. 79'
77.36 77..36 77, 36 77. 87 77..· 87· 77. 87 78.81
78.81 78.81 74.03 74.03 74.03 62.87 71.-14
77.42 77 .30 77.50
77.85 77. 92 78.62 78 :Ί 78 ..82 74; 05 74'. 1 2 74..08 62.-77! 71-·2θ!
8,45
8.45
8.45
.85
7.85
7..85
8.13
8.13
8.13
7.46
7,46]
7;46l
6..39!
7.-.40I
8.52
8.40J 8.35 7.80 7.91 7.95 8.06 8.10 8.25!
7. 421 7,.40|
7,661
..41 j 130!
9.03 9.03 9.03 9.09 9.09 9,05 8.69 8.69 8,69 8,64 5.64 8,64 7.72 7.91
5.00 9.06 9.12 9.06 9.12 9.19 8.75 8.59 8..39 8.61 8.-72
8.73
7.80
.7,82
162-164°
228-230°
230-234° 290-292° 210-212°
252-255° 270-272°* 213-216° I72-I760 276-280° 209-213? 183-185°
Die Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, und zwar sowohl anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure etc., als auch organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure etc., in die entsprechenden Salze überführt werden.
Wie oben bereits ausgeführt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr hohe lokalanästhetische Aktivität und sie besitzen auch eine antiarrhythmische Aktivität. Die toxikologischen und pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I wurden wie folgt ermittelt. Die angegebenen Werte beziehen sich in jedem Fall auf das Hydrochloridsalz der jeweiligen Verbindung.
Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde bei Schweizer Ratten durch intraperitoneale Injektion der Verbindungen, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung, bestimmt. Sodann wurde das Verhalten der Tiere über einen Zeitraum von 5 Tagen beobachtet. Die DLcQ-Werte wurden nach der Methode von I.T. Litchfield und F. Wilcoxon ("J. Pharmacol. Exper. Ther.", 9.6, 99, 1949) bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II, zweite Spalte, zusammengestellt. Die Nummern der Verbindungen in Tabelle II entsprechen den Nummern in Tabelle I.
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ί dl ; Tabelle II • 34 CE50J I
5(7 50		 Leitungs
anästhesie		 0.33 6
J i.p. J 163 0.25 69-.. I 1.00· 67
Verbin
dung		 17 0.23 291 \ 0..11 9
.17.2 (18.3-16.3) 30 8.02 10 1 .rOO · 55
1 67.0 (75.0-59.8) ... 9 0.34 1.62 ...1.00 225
2 82.5 (87.9-77.4) Anästhetische Wirkungen 13 8.01 ' 28. 0.50 107
3 55.0 (71.1-42.0) Oberflächen- ίInfiltrations- ϊ
anästhesie I ,anästhesie J		 290 4.50 48 1. .00 87
4 225 (249-203) CE50 j — -73' 0.21 414 0..20 41
.. 5·· 215 (236-195) 0.50 . ..109 . 0.36 • 569 ..α 09 19
6 87.1 (92.5-81.8) 0.41 34 0..28 . ..750... 0.09 21
,7 205 ' (226-186) 4.78 22 2.34 98 0...11 29
' 8 · 210 (232-190) ΐ.85 ... 82 . 0.95 273 0. 25 57
.. 9. 230 (257-207) 24.12 27 2.25 102 1.00 16
10 260 (284-238) 16.03 60 0.28 58 0.,20 5
11 230 (255--2Ο8·) 0.30 62 0.43 57 0. ,09 13
12 16.3 (17.6-14.9) 2.82 Ο.75 189
.13 24.7 (26.9-22.6) 1.92
14 142 (160-131) 6.86
Lidccain 11 .90
2.82
.0.60
0,41
2:30
Aus den Werten der obigen Tabelle wird ersichtlich, daß eine erhebliche Anzahl von Verbindungen der Formel I erheblich weniger toxisch ist als Lidocain (ct-Diäthylamino^je-dimethylacetanilid).
Lokalanästhetische Aktivität
Die Wirkung bei der Oberflächenanästhesie wurde bei Kaninchen nach der Methode von M.R.A. Change und H. Lobstein ("J. Pharmacol. Exper. Ther.", 82, 203, 1944) bestimmt. Die in physiologischer Kochsalzlösung mit einem pH-Wert von 7 gelösten Verbindungen wurden in den Konjunktivalbeutel eingespritzt. Der Kornealreflex wurde mit einer Frey-Bürste 6-mal in Intervallen von 5 min über einen Gesamtzeitraum von 40 min hervorgerufen. Das Ausmaß der Oberflächenanästhesie wurde quantitativ gemessen, indem die Summe derjenigen Fälle gemessen und ermittelt wurde, bei denen die Tiere während eines Zeitraums von 40 min bei 48 möglichen Blinzelvorgängen nicht blinzelten.
Die Wirkung bei der Infiltrationsanästhesie wurde bei Meerschweinchen nach der Methode von E. Bulbring und I. Wajda ("Journal of Pharmacol. Exper. Ther.", 8J>, 78, 1945) bestimmt. Bei jedem Versuch wurden vier Dosen der Substanz in 0,25 cnr physiologischer Kochsalzlösung subkutan in den Rükken nach Entfernung des Haars injiziert. Nach 5 min wurde jedes Tier 6-mal in Intervallen von 3 bis 5 min punktiert.
Der Test wurde alle 5 min über einen Zeitraum von 30 min wiederholt. Das Ausmaß der Anästhesie durch Infiltration wurde quantitativ ermittelt, indem die Summe derjenigen Fälle bestimmt wurde, bei denen die Tiere während einer 30-minütigen Periode mit 36 möglichen Blinzelvorgängen unbeweglich blieben,
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Die Wirkung bei der Leitungsanästhesie wurde bei Fröschen nach der Methode von E. Bulbring und I. Wajda ("Journal Pharmacol. Exper. Ther.", §5_, 78, 1945) bestimmt. Die in physiologischer Kochsalzlösung gelösten Verbindungen wurden in den Hohlraum eingeführt, der dadurch erhalten worden war, daß in das Abdomen ein Transversaleinschnitt gemacht wurde und die Eingeweide auseinandergezogen wurden, um den Lumbarplexus freizulegen. Der Zeitraum, der erforderlich war, daß der Kontraktionsreflex der Unterschenkel, bewirkt durch Eintauchen der Vorderfüße in Salzsäure, eliminiert wurde, wurde bestimmt. Das Eintauchen der Vorderfüße erfolgte in Salzsäure mit ansteigender Konzentration zwischen 0,05 bis 0,1 bis 0,2N über einen Zeitraum von nicht mehr als 10 s in Intervallen von 1 min. Das Ausmaß der Leitungsanästhesie wurde dadurch bestimmt, daß für jede Verbindung bei drei verschiedenen Konzentrationen 0,2# - 0,596 - 1,0% diejenige Zeitspanne gemessen wurde, welche erforderlich war, den Kontraktionsreflex bei der angegebenen Salzsäurekonzentration zu eliminieren.
Für jede erfindungsgemäße Verbindung wurde ein Vergleich mit Lidocain durchgeführt. Die Vergleichswerte wurden als CEc0-Werte errechnet und ausgedrückt. Diese Werte bedeuten die in Prozent ausgedrückte Konzentration, die es gestattet, bei den Tests der Oberflächenanästhesie und der Infiltrationsanästhesie 5096 der Gesamtantworten, bezogen auf die Gesamtzahl der angewendeten Stimulierungsmittel, zu erhalten. Durch Bezugnahme der Werte von CE50 auf die Werte von DL1-Q wird ein Parameter erhalten, der den therapeutischen Index analog ist und durch den die Beziehung zwischen der lokalanästhetischen Aktivität und der akuten Toxizität ausgedrückt werden kann. Diese Bewertungsmethode kann jedoch bei der Leitungsanästhesie von Fröschen nicht angewendet werden, da der Test
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keine quantitativen Antworten gibt, was darauf zurückzuführen ist, daß die Antworten vom Typ "alles oder nichts" sind. Im letzteren Fall wird daher angenommen, daß der Wirkungsparameter jeder Verbindung der reziproke Wert der Maximalzeit bei der Konzentration von 1% ist. Die erhaltenen Werte sind in Tabelle II zusammengestellt. Der Vergleich der Werte DLcq/CEj-q (oder DL1-0/t) zeigt eindeutig die Überlegenheit einiger Verbindungen der Formel I gegenüber Lidocain. Diese Überlegenheit stellt sich bei der Durchsicht der Tabelle III, in der die Werte der Toxizität und Aktivität von Lidocain willkürlich als 1 gesetzt wurden, sogar noch stärker heraus.
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TVT / . ·· * 0^55 Tabelle 3.,0O. W50 : ■Ι 50 ; Leitungsanästhesie • • Sc i /t1
DL50 I Oberflächen- 2..63 i III 3...26 ■ .. ο.;·36 i/tfmax.
TfT- u. ' i.p. JAktivitä 0,27 0..09 1..54 (ö=A7<>)t tezöge 0.. 46 ....;i
Ver- ,
bin- ;		 O..48" 2#,20 0...05 .auf Lidocain ) 5.
dung ί o .1 a__ ^ » 0.,15 ,-_ Anästhetische Wirkungen 0..09 0.66 ■ 3.,6 . ._ * .0. ί
69 . .
0.47 4.6Ό 0.s.21 »!Infiltrations-» Ο.,16 OJ 5 11„1 4. 23
.1 . .. 0.58 5 „60 4.68 /Aktivi
/ί ·		 3,57 0..25 1.2 17. 31 . -
2 Ο.39" 0.48 1.,18" 2.08 2.19 11..1 -, 8. ,31 · 1
3 1 .58.... 1 ...24" 1-77 > ι · 2.67 3.01 .11...1 . · · 6, .69 j
4 ' 1 .51 . 0.09 0-55 - 0.32 3·.97 5.^5 3. .15
5 . o'ii" OJ 4 0.35 0.79 0.52 11,1 ' . 1. AS ■ \
6 1.;44"- 7,66 1.32 0.33 1.44 2Z , . : 1. 61 !
7 1 -48 0.,82 Ο..43 2^,68 0.54 .1.0 2 ,15 I
■β"" 1..62 1 .20 . 1.00 1.74 0-31 ■ 1.0 4 .46
.9 . 1. 83 "' 0.34 t 1 1 0;,30 1.2 1 .23
10 1,62- 0 .19 1 Zl ' ,· 0 .38 *
11 0.11. 0.82 11. 1 1
12 0.17 3.,83 2.. 2
13 1 5.61 1
H 1 ....
Lido-
cain
* Aktivität im Vergleich zu Lidocain Antiarrhvthmische Aktivität
Die Bestimmung erfolgte bei Wistar-Ratten, die mit Äthylurethan (1 g/kg i.p.) anästhetisiert worden waren, nach der Methode von B. Vargaftig und J.L. Coigner ("European Journal Pharmacology", 6, 49, 1969). Die in physiologischer Kochsalzlösung aufgelösten Verbindungen werden intravenös 3 min vor der Infusion von Aconitin (10 mcg/kg/min) injiziert. Das Ausmaß der antiarrhythmischen Aktivität wird quantitativ bestimmt, indem die Aconitinmenge bestimmt wird, welche erforderlich ist, ein Kammerflimmern hervorzurufen. Die erhaltenen Werte sind in Tabelle IV zusammengestellt. Die Werte zeigen, daß die Verbindungen 1, 13 und 14 mindestens 20-mal so aktiv sind wie Lidocain und mindestens 10-mal so aktiv sind wie Chinidin.
130035/0367
Tabelle IV
Verbindung mg/kg
i.v· 		Aconitin i.v»
mcg/kg
1 0,6
1 0
•
3.0		 50 + 5
.67+8
69+8
.2 3.0
6 .0 '		 43 ί 8
77+9
82 + 9 *
_.! .0
3.0
8,;p 		-38i5
39 + 6
47 + 7
13 0.6
1 .0
...3.0...		 48 + 6
65+7
14 . ..„.I 1 .0
I
3.0.		 -45 ±8 · -
60 i7
81" ± 7
!Lidocain-
: hydrochlorid'		 12 .5
' 25 .0		 41+4.
54 + 5
■Chinidin- |
sulfat		 10.0
40.0		 50 + 3
88 + 11
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antiarrhythmische Eigenschaften und lokalanästhetische Eigenschaften bei einem Wirkungsmechanismus, der demjenigen von Mexiletin und Tocainid ähnlich ist. Die Anzahl der Kanäle für Natrium wird vermindert, da die Verbindungen besonders die rasche Antwort und die langsame von Natrium abhängige Antwort beeinflussen (O. Hauswirth und B.H. Singh "Pharmacology Review", 20, 5, 1978).
Bei der klinischen Untersuchung haben Vortests die überlegene anästhetische Aktivität und überlegene antiarrhythmische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Lidocain gezeigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine größere Aktivität. Die Verbindungen werden bei den beschriebenen pharmakologischen Tests besser vertragen, wenn sie in angemessener Zubereitungsform, wie unten angegeben, verwendet werden.
Zubereitungen für die parenterale Verabreichung, a) Zur Verwendung als Lokalanästhetikum:
Gläschen mit einer Kapazität von 2 cnr werden mit einer sterilen wäßrigen Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 1 bis 2% mit oder ohne Epinephrin oder Norepinephrin im Verhältnis von 1 : 80000 oder 1 : 50000 zusammen mit 0,1% Natriummetabisulfit (für Zustände der Mundhöhle, der Zunge, der Zähne etc.) gefüllt.
Gläschen mit einer Kapazität von 2, 5, 10, 20 cnr und Flaschen, die wäßrige sterile Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0,25 bis 5% mit oder ohne Epinephrin im Verhältnis von 1 : 20000 oder 1 : 100000 zusammen mit 0,1% Natriummetabi sulfit (für die Anästhesie durch Infiltration oder Leitung, eine regionale Blockierung, eine epidurale und kaudale Anästhesie etc.) enthalten.
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3Q42687
b) Ζιιγ Verwendung als antiarrhythmisches Mittel:
Gläschen mit einer Kapazität von 2, 5, 10 cnr und Flaschen mit einer Kapazität von 50 cnr werden verwendet, die sterile wäßrige Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration von 0,5 bis 10% enthalten (auf endovenösem und intramuskulärem Weg).
Zubereitungen für die topische Verwendung
Diese Zubereitungen enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration von 1 bis 5% mit oder ohne ein antiseptisches Mittel. Sie können beispielsweise in folgenden Formen hergestellt werden:
Als Gele, die beispielsweise als Träger Natriumcarboxymethylcellulose oder Carboxypolymethylen mit Triethanolamin und Wasser enthalten können (für die Endoskopie).
Als Creme (die beispielsweise als Träger Cetyltrimethylammoniumbromid, Cetylalkohol, Vaseline, Natriumlaurylsulfat, Glycerin und Wasser enthalten kann). Diese Cremes sind besonders im Falle von Verbrennungen, durch Sonnenstrahlen hervorgerufenes Erythem, Hautausschlägen, Jucken im Anal/Genital-Bereich und Insektenbissen geeignet.
Als hydrophile Salbe (mit Trägern, wie Polyglycolen, Stearylalkohol, Natriumlaurylsulfat, Glycerin, Wasser). Diese Salben werden im Falle von Verbrennungen, durch Sonnenstrahlen hervorgerufenes Erythem, Hautausschlägen, Jucken im Anal/Genital-Bereich und Insektenbissen verwendet.
Als viskose Lösungen (Der Träger kann aus Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser bestehen). Diese Lösungen sind im Falle von Reizungen und Entzündungen der Mundhöhle und des Pharynx geeignet.
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Als Sprays (die Träger können beispielsweise Menthol, Cineol, Propylenglycol, zusammen mit Treibmitteln für die bronchoskop is ehe Verwendung sein).
Als Augenwasser (die Träger können Methylcellulose in Wasser sein) für die Kornealanästhesie ohne eine Mydriase.
Als Suppositorien (Die Träger können Triglyceride von Fettsäuren oder Polyäthylenglycolen sein, wie sie im Falle von Hämorrhoiden, Jucken im Analbereich, Anal- und Rektumzuständen und Tenesmen verwendet werden).
Ende der Beschreibung.
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Claims (18)

PATENTANWÄLTE DR WALTCIR KRAUS DIPl OMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASS!: 15 D 80OO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 · TELEX 05-212156 kpatd TELEGRAMM KRAUSPATENT 2748 WK/rm B.B.R. BOEHRINGER BIOCHEMIA ROBIN S.P.A. Mailand /Italien Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Patentansprüche
1. Benzamide der allgemeinen Formel:
(D
in der
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R für CH3, Cl oder COOCH3 steht;
R1 für eine Dialkylamin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Mor-
pholingruppe steht; und
die Gruppierung CH2R1 zur Carbonylgruppe in ortho-, meta-
oder para-Stellung steht,
sowie ihre Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
2. 2,6-Dimethylanilid von 2-Diäthylaminomethylbenzoesäure sowie das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
3. 2,6-Dimethylanilid von 3-Diäthylaminomethylbenzoesäure sowie das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
4. 2,6-Dimethylanilid von 4-Diäthylaminomethylbenzoesäure sowie das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
5. 2,6-Dimethylanilid von 2-Pyrrolidonomethylbenzoesäure sowie das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
6. 2,6-Dimethylanilid von 3-Pyrrolidinomethylbenzoesäure sowie das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
7. 2,6-Dimethylanilid von 4-Pyrrolidinomethylbenzoesäure sowie das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
8. 2,6-Dimethylanilid von 2-Piperidinomethy!benzoesäure sowie das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
9. 2,6-Dimethylanilid von 3-Piperidinomethylbenzoesäure sowie das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
10. 2,6-Dimethylanilid von 4-Piperidinomethylbenzoesäure sowie das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
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11. 2,6-Dimethylanilid von 2-Morpholinomethylbenzoesäure sowie das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
12. 2,6-Dimethylanilid von 3-Morpholinomethylbenzoesäure sowie das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
13. 2,6-Dimethylanilid von 4-Morpholinomethylbenzoesäure sowie das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
14. 2-Chlor-6-methylanilid von 2-Diäthylaminomethylbenzoesäure sowie das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
15. 2-Carbomethoxy-6-methylanilid von 2-Diäthylaminomethylbenzoesäure sowie das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
16. Verfahren zur Herstellung von Benzamiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
CH Cl
V\J
in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit j
einem Amin der allgemeinen Formel: \
R1H (III) j
in der R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltene Verbindung aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
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ORIGINAL INSPECTED
17. Verfahren zur Herstellung von Benzamiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat einer Benzoesäure, welches eine aktive Gruppe der allgemeinen Formel:
COX (IV)
in der R' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, X für eine Chlor-, Alkoxy-, Caräthoxycarbonyloxy- oder eine andere aktivierende Gruppe steht, enthält, mit einem Anilin der allgemeinen Formel:
(V)
in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und daß man die erhaltene Verbindung aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
18. Arzneimittel mit lokalanästhetischer und antiarrhythmischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge mindestens einer Ver- \ bindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmba- ι ren Salzes davon enthält. j
130035/0367 ORIGINAL INSPECTED
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