AT374790B - Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolidin -derivates - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Pyrrolidin-Derivates, nämlich des   1- (p-Methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinons,   welches die Formel 
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 hat und wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften besitzt. 



   Diese Verbindung eignet sich daher zur Verbesserung bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten bzw. bei der Verbesserung der Gesundheit, insbesondere bei der Bekämpfung bzw. Verhütung der cerebralen Insuffizienz bzw. bei der Verbesserung der intellektuellen Leistungsfähigkeit. 



   Das l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon der obigen Formel (I) kann erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man ein 2-Pyrrolinon-Derivat der allgemeinen Formel 
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 worin eines von R, und   Rs   Wasserstoff und das andere zusammen mit R2 eine zweite C-C-Bindung bedeutet, bzw. ein Gemisch der beiden unter die allgemeine Formel (II) fallenden Verbindungen reduziert. 



   Hiebei verwendet man Methoden, welche für derartige Reduktionen an sich allgemein gebräuchlich sind. Vorzugsweise erfolgt diese Reduktion mittels katalytisch erregtem Wasserstoff in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wobei als Hydrierungskatalysatoren Palladium, Platin   u. dgl.   in Frage kommen und als Lösungsmittel beispielsweise Essigester, Alkohole (wie Methanol, Äthanol od.   dgl.),   Äther (wie Tetrahydrofuran) usw. Die Ausgangsprodukte der eingangs definierten Formel (II) können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man   5-0xo-3-pyrrolidinylacetat   oder einen andern geeigneten Ester des   5-0xo-3-pyrrolidinols   mit Trimethylchlorsilan   od. dgl.   behandelt, die entstandene Verbindung,   z.

   B.   das 5-Oxo-l-trimethylsilyl-3-pyrrolidinylacetat, mit einem geeigneten   p-Methoxybenzoylierungsmittel   (wie p-Methoxybenzoylchlorid) umsetzt und das erhaltene Produkt unter milden Bedingungen mit einer Base (wie Natriumbicarbonat) behandelt oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin   R"R,   und   R.   die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, bzw. ein Gemisch der beiden unter die allgemeine Formel (III) fallenden Verbindungen in 1-Stellung entsprechend acyliert. 



   Wie eingangs erwähnt, ist das l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon der Formel (I) eine neue Verbindung mit wertvollen pharmakodynamischen Eigenschaften. Die Verbindung der Formel   (I)   weist nur eine sehr geringe Toxizität auf, und es hat sich gezeigt, dass sie in den nachstehend beschriebenen Tierversuchen experimentell auf verschiedene Weise hervorgerufener cerebraler Insuffizienz entgegenzuwirken vermag. 



   A) Posthypercapnische "Avoidance"-Acquisition
Die Test-Apparatur ist eine "shuttle box" mit einer 10 cm hohen Hürde in der Mitte und elektrifizierbarem Gitterboden. In der schalldichten Kammer ist ein Lautsprecher montiert. 1 oder 3 h nach Verabreichung von Kontroll- oder Präparat-Injektion werden unerfahrene Ratten (120 bis 150 g ; 10 pro Gruppe) für 12 s in reines COz-Milieu gebracht. Eine dritte Gruppe von 10 Ratten wird weder mit dem Präparat noch mit COs behandelt. 3 min nach COs-Behandlung müssen die Ratten aller drei Gruppen in der "shuttle box" in folgendem Programm einen bedingten und unbedingten Reflex erlernen : 10 s Stille - 5 s Ton ("avoidance response") - 15 s Ton + Fuss-Schock ("escape   response") ;   6mal hintereinander.

   Für jeden der sechs Einzelversuche wird die Reaktionszeit (Zeit, bis die Ratte über die Hürde springt) jeder Ratte gemessen und die statistische Signifikanz der Unterschiede zwischen den verschiedenen Gruppen mittels Rang-Test berechnet. 



   Als "aktiv" bezeichnet man diejenige Dosis eines Präparats, welche während der sechs Einzelversuche eine signifikante Wirkung zeigt ; dabei müssen die mit dem Präparat und C02 behandelten Tiere signifikant besser lernen als die nur mit C02 behandelten Tiere und gleich gut wie die 
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Die Testapparatur ist eine Skinnerbox mit elektrifizierbarem Gitterboden und einer grauen Viereckplattform in einer Ecke. Unerfahrene männliche Ratten, 100 bis 120 g schwer, werden auf die graue Plattform gesetzt. Jedesmal, wenn sie auf den Gitterboden hinuntersteigen, erhalten sie einen Elektroschock. Nach 3 bis 5 Versuchen zeigen die Ratten eine sogenannte "passive avoidance   response"d. h.   Weigerung von der Plattform herunterzusteigen. Unmittelbar nach Acquisition der Weigerung werden drei Gruppen zu je 20 Ratten gebildet.

   Eine Gruppe erhält einen Elektroschock (45 mA, 2 s) durch die Ohren und eine i. p. NaCl-Injektion. Die zweite Gruppe erhält einen Elektroschock durch die Ohren und eine i. p. Injektion der Testsubstanz. Die dritte Gruppe erhält nur NaCl. Nach 3 h wird jede Ratte einmal auf die Plattform gesetzt und die Verweildauer (max. 60 s) gemessen. Die signifikante Wirkung der Testsubstanz im Vergleich zu den beiden Kontrollgruppen wird mittels Rang-Test berechnet. Als "aktiv" bezeichnet man diejenige Dosis eines Präparates, welche eine signifikante Schutzwirkung gegen den Elektroschock zeigt (die mit aktiver Dosis eines Präparates und Elektroschock behandelten Tiere zeigen eine lange Verweildauer, ebenso die nicht mit Elektroschock behandelten Tiere, wogegen die mit NaCl und Elektroschock behandelten Tiere eine kurze Verweildauer zeigen). 



   C) Verzögerung des   Haloperidol-induzierten "knock out" in einem "continuous avoidance"-Pro-   gramm mit Totenkopfaffen
Männliche, erwachsene Totenkopfaffen (Saimiri sciureus),   0, 6   bis 1, 2 kg schwer, einzeln gehalten, werden in einer 2-Tasten Skinnerbox auf folgendes "continuous avoidance"-Programm trainiert :"Avoidance-shock"-Intervall 40 s   ;"shoek-shock"-Intervall   20   s ;   Fuss-Schock max. 5 s. Affen mit regelmässiger Grundleistung erhalten Haloperidol 1, 0 mg/kg   p. o.   zur Bestimmung der "knock-out"-Zeit (Blockierung   von "avoidance" und "escape").   Affen mit   stabilen"knock-out"-Zei-   ten werden für die Evaluation von Versuchspräparaten als potentielle cerebrale Insuffizienzverbesserer selektioniert.

   Die Präparate können zu verschiedenen Zeiten vor der Behandlung mit Haloperidol injiziert werden. Als "aktiv" bezeichnet man diejenige Dosis eines Präparates, welche bei Verabreichung vor der Behandlung mit Haloperidol eine signifikante Verzögerung des "knock out"- - Zeitpunkts in einem 3 h-Test bewirkt. 



   D) Anti-Anoxie-Test
Männliche Ratten im Gewicht von 300 bis 350 g werden für die Versuche verwendet. Unter Halothannarkose werden die Tiere tracheotomiert und je eine epidurale Cortexelektrode gesetzt. 

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  Nach Abschluss der Präparation wird die Narkose abgesetzt, sämtliche Wunden und Druckstellen werden mit Xylocain infiltriert, d-Tubocurarin wird infudiert, und das Tier wird künstlich beatmet. Das EEG wird während der ganzen Versuchsdauer kontinuierlich aufgezeichnet. Anoxien werden in stündlichen Abständen durchgeführt, indem das Tier mit   99, 9% N2   beatmet wird bis zum Erreichen eines isoelektrischen EEG. Nach einer Periode von 30 s mit isoelektrischem EEG wird wieder mit normaler Raumluft beatmet. 



   Als Prüfgrössen werden definiert :   1. "survival time" :   Zeit bis zum Erreichen eines iso- = ST elektrischen EEG unter N2-Beatmung. 



     2. "recovery time" :   Zeit zwischen Wiederbeatmung mit Raum- = RT luft und erster elektrischer Aktivität im
Cortex. 



   Die Substanzen werden 60 oder 120 min vor der ersten Anoxie verabreicht. Die ST- und RT-Werte von behandelten Ratten werden mittels Rang-Test mit Placebo behandelten Kontrollen verglichen. Eine Verlängerung von ST und/oder Verkürzung von RT wird als Schutzwirkung gegen eine Anoxie angesehen. Als "aktiv" wird diejenige Dosis eines Präparates bezeichnet, welche eine signifikante derartige Schutzwirkung entfaltet. 



   In den vorstehend beschriebenen Versuchen zeigt das   l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon,   welches eine sehr geringe akute Toxizität aufweist [DL 50 > 5000 mg/kg   p. o. (Maus)]   bereits bei den folgenden Dosen eine signifikante Aktivität : 
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<tb> 
<tb> Versuch <SEP> Erste <SEP> signifikant <SEP> wirksame <SEP> Dosis
<tb> A <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> (nach <SEP> 1 <SEP> h)
<tb> 30 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (nach <SEP> 1 <SEP> h)
<tb> B <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 
<tb> 



  C <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 
<tb> 



  0, <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 
<tb> 



  D <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 
<tb> 
 



   Das   1- (p-Methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinon   der Formel (I) kann als Heilmittel,   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral,   z. B.   in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragées, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal,   z. B.   in Form von Suppositorien, oder parenteral,   z. B.   in Form von Injektionslösungen, erfolgen. 



   Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln kann das l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man   z. B.   für Tabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze usw. verwenden. 



   Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien   z. B.   vegetabile Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole usw. 



   Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose   u. dgl.   



   Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle usw. 



   Für Suppositorien eignen sich als Excipientien   z. B.   natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole   u. dgl.   



   Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösevermittler,   Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel,    

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 Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxydantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Das   l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon der   Formel   (I)   kann man bei der Bekämpfung bzw. 



  Verhütung der cerebralen Insuffizienz bzw. bei der Verbesserung der intellektuellen Leistungsfähigkeit verwenden, beispielsweise bei cerebralen Insulten, in der Geriatrie, bei Alkoholismus usw. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 10 bis 2500 mg   1- (p-Methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinon   angemessen sein, wobei aber die soeben angegebene obere Grenze im Hinblick auf die geringe Toxizität des l- (p-   - Methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinons   ohne weiteres überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte. 



   In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung illustrieren, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken soll, sind sämtliche Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel : 10, 0 g 5-Oxo-3-pyrrolidinylacetat und 8, 82 ml Trimethylchlorsilan werden in 100 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, worauf bei -5 bis   00 9, 65   ml Triäthylamin zugegeben werden. Man belässt die Temperatur 1 h bei -5 bis   0 ,   worauf man unter Argonatmosphäre abfiltriert, das Filtrat eindampft und den Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 5-Oxo-l-trimethylsilyl-3- - pyrrolidinylacetat vom Siedepunkt   110 /9, 3   Pa. 



     12, 5   g   5-0xo-l-trimethylsilyl-3-pyrrolidinylacetat   werden in 30 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt, worauf bei 0 bis   10  9, 90   g   p-Methoxybenzoylchlorid,   gelöst in 10 ml abs. Tetrahydrofuran, zugetropft werden. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur und 1 h bei   70    und dampft danach ein. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, und die Essigesterlösung wird mit Natriumchloridund Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zum zu-   rückbleibenden   viskosen Öl werden 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegeben, worauf bei Raumtemperatur 18 h gerührt wird. Das Lösungsmittelgemisch wird abdekantiert, und der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt.

   Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende braune Öl wird über Kieselgel (Korngrösse 0, 2 bis 0, 5 mm) chromatographiert. Das mit Benzol-Diäthyl- äther (Gemisch   l : l)   eluierte   1- (p-Methoxybenzoyl) -pyrrolin-2-on   wird aus Alkohol umkristalli- 
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 über 30 mg 5%iger Palladiumkohle mit Wasserstoff bei 1 bar und Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man l- (p-Methoxybenzoyl)-   - 2-pyrrolidinon.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinons der Formel EMI4.2 dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Pyrrolinon-Derivat der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin eines von Ri und R, Wasserstoff und das andere zusammen mit R2 eine zweite C-C-Bindung bedeutet, bzw. ein Gemisch der beiden unter die allgemeine Formel (II) fallenden Verbindungen reduziert.