AT374791B

AT374791B - Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolidin -derivates

Info

Publication number: AT374791B
Application number: AT222583A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-02-10
Filing date: 1983-06-16
Publication date: 1984-05-25
Also published as: ATA222683A; AT374790B; ATA222583A; ATA222483A; AT374792B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Pyrrolidin-Derivats, nämlich des l- (p-Methoxybenzoyl)-pyrrolidinons, welches die Formel
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hat und wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzt.

Diese Verbindung eignet sich daher zur Verwendung bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten bzw. bei der Verbesserung der Gesundheit, insbesondere bei der Bekämpfung bzw. Verhütung der cerebralen Insuffizienz bzw. bei der Verbesserung der intellektuellen Leistungsfähigkeit.

Das l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon der obigen Formel (I) kann erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man 4- (p-Methoxybenzoylamino) -buttersäure cyclisiert.

Bei dieser Cyclisation wird 1 Mol Wasser abgespalten, und man verwendet demnach für das erfindungsgemässe Verfahren Methoden, welche für derartige dehydratisierende Cyclisationen an sich allgemein gebräuchlich sind, d. h. Erhitzen und/oder Behandlung mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid u. dgl. Je nach der für die dehydratisierende Cyclisation angewendeten Methode kann es von Vorteil sein, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol od. dgl., in einem Äther, wie Tetrahydrofuran od. dgl., in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform od. dgl. usw. Die 4- (p-Methoxy-
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säurebindenden Mittels, wie Natronlauge.

Wie eingangs erwähnt, ist das l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon der Formel (I) eine neue Verbindung mit wertvollen pharmakodynamischen Eigenschaften. Die Verbindung der Formel (I) weist nur eine sehr geringe Toxizität auf, und es hat sich gezeigt, dass sie in den nachstehend beschriebenen Tierversuchen experimentell auf verschiedene Weise hervorgerufener cerebraler Insuffizienz entgegenzuwirken vermag.

A) Posthypercapnische "Avoidance"-Acquisition
Die Test-Apparatur ist eine "shuttle box" mit einer 10 cm hohen Hürde in der Mitte und elektrifizierbarem Gitterboden. In der schalldichten Kammer ist ein Lautsprecher montiert.

1 oder 3 h nach Verabreichung von Kontroll- oder Präparat-Injektion werden unerfahrene Ratten (120 bis 150 g ; 10 pro Gruppe) für 12 s in reines Cl :-Milieu gebracht. Eine dritte Gruppe von 10 Ratten wird weder mit dem Präparat noch mit CO2 behandelt. 3 min nach Cl2 -Behandlung müssen die Ratten aller drei Gruppen in der "shuttle box" in folgendem Programm einen bedingten und unbedingten Reflex erlernen : 10 s Stille - 5 s Ton ("avoidance response") - 15 s Ton + Fuss- - Schock ("escape response") ; sechsmal hintereinander. Für jeden der sechs Einzelversuche wird die Reaktionszeit (Zeit bis die Ratte über die Hürde springt) jeder Ratte gemessen und die statistische Signifikanz der Unterschiede zwischen den verschiedenen Gruppen mittels Rang-Test berechnet.

Als "aktiv" bezeichnet man diejenige Dosis eines Präparats, welche während der sechs Einzelversuche eine signifikante Wirkung zeigt ; dabei müssen die mit dem Präparat und CO2 behandelten Tiere signifikant besser lernen als die nur mit C02 behandelten Tiere und gleich gut wie die weder mit dem Präparat noch mit CO2 behandelten Tiere.

B)"Passiver Avoidance"-Test mit Elektroschock-Amnesie
Die Testapparatur ist eine Skinnerbox mit elektrifizierbarem Gitterboden und einer grauen Viereckplattform in einer Ecke. Unerfahrene männliche Ratten, 100 bis 120 g schwer, werden auf die graue Plattform gesetzt. Jedesmal wenn sie auf den Gitterboden hinuntersteigen, erhalten sie einen Elektroschock. Nach 3 bis 5 Versuchen zeigen die Ratten eine sogenannte "passive avoidance response", d. h. Weigerung von der Plattform herunterzusteigen. Unmittelbar nach Acquisition der Weigerung werden drei Gruppen zu je 20 Ratten gebildet. Eine Gruppe erhält einen Elektroschock (45 mA, 2 s) durch die Ohren und eine i. p. NaCl-Injektion. Die zweite Gruppe erhält einen Elektroschock durch die Ohren und eine i. p. Injektion der Testsubstanz. Die dritte Gruppe erhält nur NaCl.

Nach 3 h wird jede Ratte einmal auf die Plattform gesetzt und die Verweildauer (max. 60 s) gemessen. Die signifikante Wirkung der Testsubstanz im Vergleich zu den beiden Kontrollgruppen wird mittels Rang-Test berechnet. Als "aktiv" bezeichnet man diejenige Dosis eines Präparats, welche eine signifikante Schutzwirkung gegen den Elektroschock zeigt (die mit aktiver Dosis eines Präparats und Elektroschock behandelten Tiere zeigen eine lange Verweildauer, ebenso die nicht mit Elektroschock behandelten Tiere, wogegen die mit NaCl und Elektroschock behandelten Tiere eine kurze Verweildauer zeigen).

C) Verzögerung des haloperidol-induzierten"knock out"in einem"Continuous Avoidance"- - Programm mit Totenkopfaffen
Männliche, erwachsene Totenkopfaffen (Saimiri sciureus), 0, 6 bis 1, 2 kg schwer, einzeln gehalten, werden in einer 2-Tasten Skinnerbox auf folgendes"Continuous Avoidance"-Programm trainiert :"Avoidance-shock"-Intervall 40 s ;"shock-shock"-Intervall 20 s ; Fuss-Schock max. 5 s.

Affen mit regelmässiger Grundleistung erhalten Haloperidol 1, 0 mg/kg p. o. zur Bestimmung der "knock-out"-Zeit. (Blockierung von "avoidance" und "escape".) Affen mit stabilen "knock-out"- - Zeiten werden für die Evaluation von Versuchspräparaten als potentielle cerebrale Insuffizienzverbesserer selektioniert. Die Präparate können zu verschiedenen Zeiten vor der Behandlung mit Haloperidol injiziert werden. Als "aktiv" bezeichnet man diejenige Dosis eines Präparats, welche bei Verabreichung vor der Behandlung mit Haloperidol eine signifikante Verzögerung des "knock out"-Zeitpunktes in einem 3 h-Test bewirkt.

D) Anti-Anoxie-Test
Männliche Ratten im Gewicht von 300 bis 350 g werden für die Versuche verwendet. Unter Halothannarkose werden die Tiere tracheotomiert und je eine epidurale Cortexelektrode gesetzt.

Nach Abschluss der Präparation wird die Narkose abgesetzt, sämtliche Wunden und Druckstellen werden mit Xylocain infiltriert, d-Tubocurarin wird infundiert, und das Tier wird künstlich beatmet. Das EEG wird während der ganzen Versuchsdauer kontinuierlich aufgezeichnet.

Anoxien werden in stündlichen Abständen durchgeführt, indem das Tier mit 99, 9% N2 beatmet wird bis zum Erreichen eines isoelektrischen EEG. Nach einer Periode von 30 s mit isoelektrischem EEG wird wieder mit normaler Raumluft beatmet.

Als Prüfgrössen werden definiert : 1. "survival time" : Zeit bis zum Erreichen eines iso- = ST elektrischen EEG unter N2-Beatmung.

2. "recovery time" : Zeit zwischen Wiederbeatmung mit = RT Raumluft und erster elektrischer
Aktivität im Cortex.

Die Substanzen werden 60 oder 120 min vor der ersten Anoxie verabreicht. Die ST- und RT-Werte von behandelten Ratten werden mittels Rang-Test mit placebo-behandelten Kontrollen verglichen. Eine Verlängerung von ST und/oder Verkürzung von RT wird als Schutzwirkung gegen eine Anoxie angesehen. Als "aktiv" wird diejenige Dosis eines Präparats bezeichnet, welche eine signifikante derartige Schutzwirkung entfaltet.

In den vorstehend beschriebenen Versuchen zeigt das l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon, welches eine sehr geringe akute Toxizität aufweist [DL 50 > 5000 mg/kg p. o. (Maus)] bereits bei den folgenden Dosen eine signifkante Aktivität :

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<tb>
<tb> Versuch <SEP> erste <SEP> signifikant <SEP> wirksame <SEP> Dosis
<tb> A <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> (nach <SEP> 1 <SEP> h)
<tb> 30 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (nach <SEP> 1 <SEP> h)
<tb> B <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP>
<tb>

C <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP>
<tb>

0, <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP>
<tb>

D <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP>
<tb>

Das 1- (p-Methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinon der Formel (I) kann als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragées, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.

Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln kann das l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man z. B. für Tabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze usw. verwenden.
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halbfeste und flüssige Polyole usw.

Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose u. dgl.

Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle usw.

Für Suppositorien eignen sich als Excipientien z. B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole u. dgl.

Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxydantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Das 1- (p-Methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinon der Formel (1) kann man bei der Bekämpfung bzw.

Verhütung der cerebralen Insuffizienz bzw. bei der Verbesserung der intellektuellen Leistungsfähigkeit verwenden, beispielsweise bei cerebralen Insulten, in der Geriatrie, bei Alkoholismus usw. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 10 bis 2500 mg 1- (p-Methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinon angemessen sein, wobei aber die soeben angegebene obere Grenze im Hinblick auf die geringe Toxizität des l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinons ohne weiteres überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung illustrieren, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, sind sämtliche Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Zu 30, 9 g 4-Aminobuttersäure, 24, 0 g Natriumhydroxyd und 300 ml ionenfreiem Wasser werden bei 30 C unter gutem Rühren 10, 2 g p-Methoxybenzoylchlorid in einer Portion zugegeben. Nach 2 h wird bei einer Temperatur unterhalb von 10 mit 75 ml konz. Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser ionenfrei gewaschen, im Trockenschrank bei 65 über Phosphorpentoxyd getrocknet und dann aus 45 ml eines Gemisches von Aceton und tiefsiedendem Petroläther (Verhältnis 3 : 1) umkristallisiert. Man erhält 4- (p-Methoxybenzoylamino)- - buttersäure vom Schmp. 120, 5 bis 122 .

10 g Phosphorpentoxyd und 6 ml ortho-Phosphorsäure (mindest 85% ig) werden miteinander erwärmt. Zu der entstehenden Lösung werden bei Raumtemperatur 2, 0 g 4- (p-Methoxybenzoylamino)- - buttersäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 60 min auf 500 erwärmt, anschliessend mit Eis versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird zunächst mit kaltem Wasser, dann mit kalter Natriumbicarbonatlösung und schliesslich nochmals mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt, und man erhält l- (p-Meth- oxybenzoyl) -2-pyrrolidinon vom Schmp. 120 bis 1220.

Beispiel 2 : 20, 0 g 4- (p-Methoxybenzoylamino)-buttersäure, 50 ml Toluol und 9, 2 ml Thionylchlorid werden 2 h am Rückfluss erwärmt, worauf man mit Entfärbungskohle behandelt und eindampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und über neutralem Aluminiumoxyd ehromatographiert. Das mit Methylenchlorid eluierte l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon wird aus Alkohol umkristallisiert und zeigt einen Schmp. von 119 bis 120 .

Beispiel 3 : 3 g 4- (p-Methoxybenzoylamino)-buttersäure werden während 15 min unter Stickstoff auf 220 bis 2800 erhitzt. Dann wird zwischen Essigester und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Essigesterphase wird mit Wasser ionenfrei gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther verrührt ; nach der Filtration und Entfernen des Lösungsmittels erhält man l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des neuen l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinons, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- (p-Methoxybenzoylamino) -buttersäure cyclisiert.