DE2714713C3 - Salpetersäureester von N-(2-HydroxyäthyO-nicotinamid, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
Salpetersäureester von N-(2-HydroxyäthyO-nicotinamid, Verfahren zu dessen Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
Nicoiinsäureamid ist ein Vitamin, das zur Behandlung
von Pellagra verwendet wird. Die Verbindung hat ferner eine fibrinolytische Wirkung. Aus der JP-OS
1624/1976 sind Nicotinsäureester bekannt, die als Coronardilatatoren verwendet werden können. Sie
werden hergestellt durch Umsetzung von 1-NicotinyI-glycerin
oder l-Nicotinyl-23-isopropyIidenglycerin mit
rauchender Salpetersäure zum l-NicotinyIglycerin-2,3-dinitrat,
das sodann in sein Dioxan-Addukt überführt wird.
Aus den US 30 92 634 und 31 68 438 sind Bis-salpetersäureester
von N,N-Bis-(S-hydroxyäthyl)-nicotinsäureamid
bekannt, die ebenfalls Coronardüatatoren darstellen. Die Verbindungen werden d'Tch Umsetzung des
Salpetersäureesters von Diäthanolamin mit Nicotinsäurechlorid hergestellt.
Die bekannten Coronargefäß-erweiternden Verbindungen
haben nur eine kurze Wirkung oder eine ungünstige Wirkung auf den Blutdruck oder die
Schlagfolge oder die Kontraktionskraft des Herzens, Sie sind daher als Coronartherapeutika, beispielsweise
zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen, wenig befriedigend.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Pyridincarboxamid-Derivate
zu entwickeln, die sich zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, beispielsweise
als Coronardilatatoren, Mittel zur Behandlung von Hochdruck (Hypertonie), Antiarrhythmica, Antikoagulantien
und Mittel zur Erweiterung der periphären Gefäße, einschließlich der Hirn- und Nierengefäße,
eignen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Salze des erfindungsgemäßen Salpetersäureesters von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid leiten sich
von anorganischen oder organischen Säuren ab.
Reaktionsfähige Derivate der erfindungsgemäß eingesetzten
Nicotinsäure sind beispielsweise die Säurehalogenide, Säureanhydride, aktivierten Amide und
aktivierten Ester Bevorzugt verwendet werden die Säurechloride, Säureazide, symmetrischen Säureanhydride
und gemischten Anhydride mit einer Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure,
Benzylphosphorsäure, einer halogenierten Phosphorsäure, Dialkylphosphiten, schwefliger Säure, Thioschwefelsäure,
Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, Fettsäuren, wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure,
2-Äthylbutansäure oder Trich'oressigsäure, einer aromatischen
Carbonsäure, wie Benzoesäure, Amide, beispielsweise mit Imidazol,4-substituierten Imidazolen,
Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazo!, und Ester, wie Cyanmethylester, 4-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester,
Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Methansulfonylphenylester, Phenylazophenylester,
Phenylthioester, 4-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester,
Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester,
8-Chinolylthioester und Ester mit N,N-Dimethyl-
lu hydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid
oder N-Hydroxyphthalimid.
Das erfindungsgemäß eingesetzte Monoäthanolaminnitrat kann in Form seiner an der Aminogruppe
aktivierten Derivate verwendet werden. Dia Aktivie-
iä rung kann beispielsweise mit Phosphortrichlorid, Äthylchlorphosphit oder Methylchlorphosphit erfolgen.
Gemäß Ausführungsform (a) wird ein reaktionsfähiges Derivat Nicotinsäure mit Monoäthanolamin-nitrat
während eines Zeitraumes von 30 Minuten bis 4 Stunden bei Temperaturen von —10 bis 50° C, vorzugsweise von
0 bis 10°C, umgesetzt Die Umsetzung wird vorzugsweise
in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Dimethylformamid,
Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff oder Äthylacetat, durchgeführt.
Vorzugsweise wird die Umsetzung auch in Gegenwart einer Base, wie einei Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids,
-carbonats oder -acetats, beispielsweise Natriumacetat, Natriumcarbonat, Kaliumacetat, Kaliumcarbo-
jo nat, Natriumhydroxid, Calciumacetat oder Calciumcarbonat,
oder eines Amins, wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Picolin, durchgeführt.
Die Kondensationsreaktion der Nicotinsäure mit dem an der Aminogruppe durch Phosphortrichlorid,
π Äthylchlorphosphit oder Methylchlorphosphit aktivierten Monoäthanolamin-nitrat wird vorzugsweise während
eines Zeitraums von 30 Minuten bis 3 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur
des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen in der Regel neutrale
Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder basische Lösungsmittel, wie
Pyridin, Triäthylamin, Dimethylamin, Dimethylanilin oder Picolin, in Frage. Bei Verwendung eines neutralen
4-, Lösungsmittels wird die Umsetzung vorzugsweise auch
in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Picolin, durchgeführt.
Die Nicotinsäure kann im Verfahren der Erfindung
mit dem Monoäthanolamin-nitrat auch in einem inerten
-,o Lösungsmittel und in Gegenwart eines die Bildung von
Säureamidbindungen fördernden Kondensationsmittels, pines Carbodiimids, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid oder
Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, einer Iminverbindung, wie
,-, Diphenylketen-N-cyclohexylimin oder Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin,
oder eines Phosphats oder Phosphits, wie Triäthylphosphit, Äthylpolyphosphat oder Isopropylpolyphosphat, während eines Zeitraums
von 1 bis 5 Stunden bei Temperaturen von Raumtempe-
Wi ratur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten
Lösungsmittels umgesetzt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran,
Chloroform, Dioxan, Acetonitril und Dimethylformamid.
hi Bei der Ausführungsform gemäß (b) wird N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid
mit einem Nitrierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, bei Temperaturen von -5°C bis
Raumtemperatur und während eines Zeitraums von 1 bis 3 Stunden umgesetzt Als Nitrierungsmittel werden
im allgemeinen Salpetersäure oder Gemische von Salpetersäure und Schwefelsäure oder Oleum sowie
Nitrylchlorid verwendet
Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure Salpetersäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure
und Maleinsäure.
Der erfindungsgemäße Salpetersäureester kann als Arzneimittel in üblichen Darreichungsformen oral oder
parenteral gegeben werden.
Die pharmakologische Wirkung des Salpetersäureesters
der Erfindung wird durch die Zeichnungen weiter erläutert
F i g. 1 zeigt die prozentuale Zunahme des Blutstroms in den Herzkranzgefäßen nach intravenöser Gabe der
gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung oder von Nitroglycerin als Vergleich;
F i g. 2 zeigt die Dauer der Zunahme des Blutstroms im Herzkranzgfäßsystem nach intravenöser Gabe der
gemäß Beispie! ! hergestellten Verbindung oder Nitroglycerin;
F i g. 3 zeigt die Änderung der Spannung in der linken
Herzkammer bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung oder Nitroglycerin;
Fig.4 zeigt die Änderung der Herzfrequenz bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 H —gestellten
Verbindung oder Nitroglycerin;
F i g. 5,6 und 7 zeigen die Änderung im Elektrocardiogramm
bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung;
F i g. 8 zeigt die Änderung des arteriellen Blutdrucks bei intravenöser Gabe der Verbindung der gemäß
Beispiel 3 hergestellten Verbindung oder Nitroglycerin;
Fig.9 und 10 zeigen die Änderung des arteriellen
Blutdrucks bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung;
F i g. 11 und 12 zeigen die Änderung des Blutstroms in
der Aorta bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung;
Fig. 13 zeigt den Einfluß der gemäß Beispiel 1
hergestellten Verbindung auf die durch Adenosindiphosphat hervorgerufene Thrombocytenaggregation;
F i g. 14 zeigt den Einfluß der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf die durch Collagen
erzeugte Thrombocytenaggregatiot».
Versuch 1
Die akute Toxizität (LD») der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung wird an vier Wochen alten
männlichen und weiblichen Mäusen des SD-Stammes bestimmt, denen die Veibindung oral oder intravenös
gegeben wurde. Die LDW beträgt bei oraler Gabe 1200
bis 1300 mg/kg und bei intravenöser Gabe 800 bis 1000 mg/kg.
Versuch 2
Erwachsene Bastardhunde werden durch intravenöse Gabe von 30 bis 40 mg/kg Pentobarbitalnatrium
betäubt. Sodann erfolgt unter Sauerstoffbeatmung eine Thorakotomie, und es werden folgende Bestimmungen
durchgeführt:
1) Herzkranzgefäßblutstrom (CBF)
Ein elektromagnetischer Strömungsmesser wird in den Rarnus circumflexus oder den Beginn des Ramus
interventricularis ante^or der linken Herzkranzarterie
eingesetzt.
2) Herzkranzgefäß- Durchströmungsdruck (CBP)
Ein feiner Katheter, der an einen Druckübti ii äger
angeschlossen ist, wird in die distale Seite des Ramus circumflexus der linken Kranzarterie eingesetzt
3) Blutstrom in der Aorta (AoBF)
Ein elektromagnetischer Strömungsmesser wird in den Beginn der Aorta eingesetzt
4) Spannung in der linken Herzkammer (LVT)
Ein Spannungsmesser wird in die Vordervvand der
linken Herzkammer eingenäht
5) Arterieller Blutdruck (SBP)
Ein an einen Drucküberträger angeschlossener Katheter wird in die rechte Oberschenkelarterie
eingesetzt
6) Herzfrequenz (HR)
Die Herzfrequenz wird mittels eines Cardiotachometers
unter Verwendung des Pulsdrucks als Triggerpuls gemessen.
7) Elektrocardiogramm (ECG)
Ein tlektrocardiogramm wird mit unipolarer Ableitung
an der Herzoberfläche unter Verwendung unterschiedlicher Elektrodenanordnung an einem Teil
der Vorderwand der linken Herzkammer aufgenom- «) men.
Außerdem wird bei einigen der Versuchstiere der
renale Blutstrom (RBF) und der femorale Blutstrom (FBF) durch Einsetzen eines elektromagnetischen
Strömungsmessers in die linke Nierenarterie und die
) j linke Oberschenkelarterie bestimmt
Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung wird in
physiologischer Kochsalzlösung oder in destilliertem Wasser gelöst und intravenös, oral oder sublingual
gegeben. Nitroglycerin wird in gleicher Weise als Vergleichs-Pharmakon gegeben.
Ergebnisse
(I) Intravenöse Gabe
(a) Änderung des Blutstroms
in den Herzkranzarterien
in den Herzkranzarterien
Nach intravenöser Gabe der zu untersuchenden Verbindung bei einer Dosis von lOug/kg oder mehr
erfolgt innerhalb 10 bis 20 Sekunden eine Zunahme des
diastolischen Blutstroms in den Herzkranzarterien. Der systolische Herzkranzarterienblutstrom wird bei einer
Dosis von 250 μg/kg oder mehr erhöht, und er ist
begleitet von einer vorübergehenden Abnahme unmittelbar nach der Gabe. Der mittlere Blutstrom der
Herzkranzarterien zeigt eine andauernde Zunahme nach der Gabe der zu untersuchenden Verbindung.
Das Ausmaß der Zunahme der Strömung in den Herzkranzarterien ist in den Fig. 1 und 2 durch die
maximale prozentuale Änderung und die Dauer gegenüber den Werten vor der Gabe angegeben.
Bei Verabfolgung der Verbindung der Erfindung selbst in einer Dosis von 10μg/kg Lv. wird eine
signifikante Erhöhung d°s Blutstroms in den Herzkranzarterien
hervorgerufen. Bei einer Dosis von 500 μg/kg i. v. ist die Zunahme so stark, daß sie als
reaktive Hyperämie erscheint. Im letztgenannten Fall
beträgt die Dauer der Zunahme der Strömung in den Herzkranzarterien nahezu 3 Stunden. Die Wirkung der
Verbindung der Erfindung ist der des Nitroglycerin*. insbesondere hinsichtlich der Wirkungsdauer, überlegen.
(b) Änderung der Spannung
in der linken Herzkammer
in der linken Herzkammer
Aus F i g. 3 ist ersichtlich, daß nach intravenöser Gabe von 50 μκ/kg oder mehr der Verbindung der Erfindung
die Spannung in der linken Herzkammer geringfügig abnahm. Die Abnahme liegt in der gleichen Größenordnung
wie nach Verabfolgung von Nitroglycerin. Die maximale prozentuale Abnahme beträgt jedoch höchstens
33% selbst bei einer Dosis von 500 μg/kg i. v.
(c) Änderung der Herzfrequenz
Aus F i g. 4 ist ersichtlich, daß eine Gabe von 20 ug/kg
i. v. der Verbindung der F.rfindung praktisch keine Änderung der Herzfrequenz hervorruft, während eine
Dosis von 50 μg/kg i. v. oder mehr eine geringfügige
dosisabhängige Abnahme bewirkt, die bei einer Dosis von 500 μg/kg i. v. einen Wert von 17% erreicht.
Demgegenüber verursacht Nitroglycerin bei einer Dosis von 10 μg/kg i. v. oder mehr eine Herzfrequenzsteigerung.
(d) Änderungen im Elektrocardiogramm
Aus Fig. 5 und 7 ist ersichtlich, daß die PP- und
QTc-Abstände dosisabhängig nach intravenöser Gabe der Verbindung der Erfindung in einer Dosis von
50 μg/kg oder mehr verlängert werden, während die
PQ-Zeit nach einer Dosis bis zu 10XX^g/kg i. v.
praktisch keine Änderung erfährt.
(e) Änderung im arteriellen Blutdruck
Aus Fig. 8. 9 und 10 ist ersichtlich, daß nach
intravenöser Gabe der Verbindung der Erfindung in
einer Dosis von mehr als 50 μg/kg der arterielle
Blutdruck dosisabhängig signifikant abfällt. Die Wirkung der Verbindung auf den Blutdruck ist nicht stärker
als die von Nitroglycerin, doch ist die Uauer langer.
(f) Änderung des Blutstroms in der Aorta
Aus Fig. 11 und 12 ist ersichtlich, daß nach
intravenöser Gabe der Verbindung der Erfindung in einer Dosis von l(^g/kg oder mehr eine geringe,
dosisabhängige Zunahme des Blutstroms in der Aorta auftritt. Die prozentuale Zunahme bei einer Dosis von
500 μ-g/kg i. v. erreicht ein Maximum von 40%, doch ist
die Dauer nicht so lang, wie das Ausmaß der Zunahme des Blutflusses in den Herzkranzarterien.
(g) Änderung im renalen oder femoralen Blutstrom
Nach intravenöser Gabe der Verbindung der Erfindung in einer Dosis von 100 bis 250μg/kg nimmt
der renale und femorale Blutstrom trotz des Abfalls des arteriellen Blutdrucks zu.
Die Zunahme des renalen und femoralen Blutstroms ist jedoch geringer als der Blutstrom in der Kranzarterie
hinsichtlich Ausmaß und Dauer.
Aus den vorstehend mitgeteilten Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindung der Erfindung
eine wesentlich stärkere Wirkung auf die Zunahme des Biutstroms in den Herzkranzarterien hat als Nitroglycerin,
und daß sie außerdem einen Abfall des Blutdrucks, eine Verminderung der Herzfrequenz und eine Verminderung
der Herzspannung erzeugt, die auch bei hohen Dosen nicht zu stark ist.
Die Tatsache, daß die Verbindung der Erfindung auch die Reizleitung des Herzens nicht stört, da im
Elektrocardiogramm keine verlängerte PQ-Zeit festgestellt werden kann, zeigt, daß die Verbindung der
Erfindung sich zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen eignet.
Die Verbindung kann zur Behandlung von Hochdruck oder zur Erweiterung der peripheren Gefäße verwendet
werden, weil sie eine lange anhaltende und milde blutdrucksenkende Wirkung und eine erweiternde
Wirkung auf die femoralen und renalen Gefäße ausübt sowie eine günstige Wirkung auf das ischämische Herz
besitzt.
(II) Orale und sublinguale Gabe
Die gemäß Beispiel 2 hergestellte Verbindung wird Hunden in Form von Tabletten mit 1 bis 10 mg
Arzneistoff sublingual gegeben. Etwa 2 Minuten nach der Gabe ist der Blutstrom in den Herzkranzarterien
erhöht. Bei einer Dosis von 10 mg bewirkt die Verbindung praktisch keine Änderung des arteriellen
Blutdrucks, der Herzspannung und Strömung in der Aorta. Die sublinguale Gabe einer Tablette, die den
Arzneistoff in Form des Hydrochlorids erhält, bewirkt keine üennenswerte Zunahme der Strömung in den
Herzkranzarterien. Bei intraduodenaler Gabe der gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellten Verbindung in
Form ihrer Hydrochloride in einer Dosis von 50 μg/kg
oder mehr wird eine lange anhaltende Zunahme der Strömung in den Herzkranzarterien beobachtet.
Aufgrund der Versuchsergebnisse kann die Verbindung der Erfindung in Form verschiedener Arzneimittel,
beispielsweise zur parenteralen Injektion oder in Form von Kapseln, Tabletten, Granulat oder Pulver zu oral
oder sublingual gegeben werden. Nitroglycerin wird durch die Magen-Darmwand nicht resorbiert und kann
deshalb nur sublingual verabfolgt werden
Versuch 3
Erwachsene Bastardhunde werden durch intravenöse
Erwachsene Bastardhunde werden durch intravenöse
von 30 bis 40 mg/kg reniuuuiuiuMiiaiiiuiii
betäubt. Sodann wird unter Sauerstoffbeatmung eine Thorakotomie durchgeführt. Ein Katheter wird in
4-, proximaler Richtung in einen Ast eines Ursprungs der
linken Herzkranzarterie eingesetzt und durch den Katheter wird ein Kontrastmittel injiziert Die morphologische
Änderung in der linken Kranzarterie wird mit einem 35 mm Kinofilm vor und nach der Injektion der
->n zu untersuchenden Verbindung aufgenommen. A11S der
Analyse ergibt sich, daß die Kranzarterie nach intravenöser Gabe der Verbindung der Erfindung in
einer Dosis von ΙΟΟμβ^ oder mehr beträchtlich
erweitert ist.
Versuch 4
Versuch 2 wird mit erwachsenen Bastardhunden wiederholt, die durch intravenöse Gabe von Pentobarbitalnatrium
betäubt worden sind. Sodann wird der Ramus
bo interventricularis anterior oder der Ramus circumflexus
der linken Herzkranzarterie mechanisch verengt oder abgebunden distal von der Stelle, an der der
elektromagnetische Strömungsmesser angebracht ist, um experimentell die Symptome einer Herzischämie zu
erzeugen. Sodann wird die Wirkung der gernäß Beispiel
1 hergestellten Verbindung auf die Ischämie beobachtet Bei unvollständigem Abbinden wird die Blutströmung
in den Herzkranzarterien etwas erhöht wenn die
Verbindung der Erfindung intravenös in einer Dosis von 100 ng/kg oder weniger gegeben wird, während der
Blutstrom bei einer Dosis von mehr als 250μg/kg
schwach vermindert ist. Nach Gabe der Verbindung der Erfindung ist die ST-Erhöhung im Elektrocardiogramm
im ischämischen Teil des Herzens teilweise wiederaufgehoben, und gleichzeitig wird auch eine Normalisierung
uer Herzkammerspannung im ischämischen Teil beobachtet. Nach vollständigem Abbinden vermag die
Verbindung der Erfindung die St-Erhöhung nicht wieder aufzuheben oder die Spannung in der Herzkammer in
der Mitte des ischämischen Bereiches nicht zu verbessern, doch wird eine Verbesserung in der
I !mgebung des ischämischen Bereiches beobachtet.
Bei sublingualer Gabe einer Tablette mit 10 mg der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung in Form der
freien Base ist die Strömung in den llerzkranzarterien erhöht, die ST-Erhöhung im Elektrocardiogramm ist
teilweise wieder aufgehoben und die Verminderung der Spannung in der Herzkammer ist verbessert.
Versuch 5
(I) Fin Meerschweinchen-Papillarmuskel wird in ein mit Tyrodelösung (Ca: 1,8 mMol, K: 2,7 mMol), die
durch Sauerstoff begast wird, gefülltes Organbad bei 3O0C eingelegt. Das eine Ende des Muskels wird an das
Organbad fixiert, während das andere Ende mittels eines Fadens an einen Spannungsmesser verbunden
wird. Der Einfluß der gemäß Beispiel I hergestellten Verbindung auf die Muskelkontraktionskraft wird
bestimmt. Der Muskel wird mittels einer Ag-AgCI-Elektrode
elektrisch gereizt (20 V, 5 msec, 1 Hz). Die antagonistische Wirkung der Verbindung gegen Calciumionen
Isoproterenol wird ebenfalls untersucht.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die Kontraktion des Papillarmuskels nach elektrischer Reizung durch
Verwendung der Verbindung der Erfindung in einer Konzentration von 1 μg/m! oder mehr gehemmt ist, und
daß Calciumionen eine antagonistische Wirkung gegen diese Hemmung '.usüben. Bei Verwendung von
Isoproterenol in einer Konzentration von 0,08 μg/ml icigi uci rapiiiarrnuskei eine sehr starke trregungst'ahigkeit,
was zu zwei oder mehr unregelmäßigen Kontraktionen pro elektrischer Reiz führt. Unter diesen
Bedingungen bewirkt die Verbindung der Erfindung in einer Konzentration von 2 μg/ml oder mehr eine
Senkung der Empfindlichkeit.
(II) Eine aus einer Herzkranzarterie eines Hundes isolierte Spirale wird in das mit Ca+ * freier Locke-Lösung
gefüllte Organbad eingelegt. Das eine Ende des spiraligen Streifens wird an dem Organbad befestigt,
während das andere Ende an einen Spannungsmesser angebracht wird. Die Wirkung der gemäß Beispiel 1
hergestellten Verbindung auf die Kontraktion des Streifens, die durch Polarisation der Lösung mit
43 mMol Kaliumionen und 1 mMol Calciumionen hervorgerufen wird, wird untersucht.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die durch Kaliumionen-Depolarisation erzeugte Kontraktion
durch die Verbindung der Erfindung gehemmt wird. Diese Hemmwirkung wird durch Zusatz von Calciumionen
teilweise aufgehoben.
(HI) Der Einfluß von Calciumionen auf die Zunahme der Strömungsgeschwindigkeit in den Herzkranzarterien
wird an einen mit Pentobarbiiainairium betäubten
Hund gemäß Versuch 2 (I) untersucht Die nach der Verabfolgung der Verbindung der Erfindung erzeugte
Zunahme der Strömungsgeschwindigkeit in den Herzkranzarterien wird durch Dosen von Calciumionen
gehemmt.
(IV) Eine Taenia coli eines Meerschweinchens wird in ein mit Tyrode-Lösung gefülltes Organbad eingelegt,
■> und die Wirkung der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf die spontane Kontraktion und die durch
Kaliumionen-Depolarisation induzierte Kontraktion wird untersucht.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die spontane
κι Kontraktion und die durch Kaliumionen-Depolarisation
induzierte Kontraktion durch Anwendung der Verbindung in einer Konzentration von 2 μg/ml gehemmt
wird. Diese Hemmung wird durch Zugabe von Calciumionen vermindert.
ι -> Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die Verbindung
der Erfindung eine antagonistische Wirkung gegenüber Calciumionen besitzt. Die durch die Verbindung der
Erfindung verursachte hemmende Wirkung auf die Herzmuskelkontraktion, die erweiternde Wirkung auf
2(i die glatte Muskulatur der Herzkranzarterie des Hundes
und die hemmende Wirkung der Kontraktion der Taenia coli des Meerschweinchens wird durch Zugabe
von Calciumionen blockiert. Ferner wurde festgestellt, daß die Verbindung der Erfindung eine antiarrhyth-
i-, mische Wirkung besitzt, weil sie die durch Isoproterenol
induzierte starke Erregung des Papillarmuskels inhibiert.
Versuche
in Durch experimentelle Blockade der Herzkranzarterie
eines Hundes, beispielsweise durch Einschnüren der Herzkranzarterie, wird der Blutstrom eine bestimmte
Zeit eingeschränkt. Die Arterie wird diesem Zustand längere Zeit ausgesetzt. Aufgrund dieser Behandlung
r> traten wiederholt periodische Schwankungen im peripheren
Blutdruck und peripheren Blutstrom sowie spontane Schwankungen innerhalb von Minuten begleitet
mit einer ST-Erhöhung im Elektrocardiogramm auf. Diese Erscheinungen ähneln der Attacke einer Prinzme-
4i) tal-Angina. Die periodischen Schwankungen werden
durch periodische Spasmen in der abgeschnürten HciiMaiidai ici ic vcf uisadii. Die Wirkung tier Verbindung
der Erfindung auf dieses Angina pectoris-Modell wird untersucht. Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die
4i periodischen Schwankungen im Coronarblutdruck und
Coronarblutstrom durch intravenöse Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung in einer Dosis von
250 μg/kg oder mehr inhibiert werden. Es werden
offensichtlich die periodischen Schwankungen des
Vi Blutdrucks vermindert, und es verbleiben lediglich
kleine Schwankungen. Die effektive Dauer der Hemmwirkung betrug 25 bis 40 Minuten. Somit kann die
Verbindung auch zur Behandlung der Prinzmetal-Angina verwendet werden.
Versuch 7
Auf die nachstehend geschilderte Weise wird die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung auf ihre die
Thrombocytenaggregation hemmende Wirkung untersucht
1. Herstellung der Testlösung
1 -1 Herstellung von thrombocytenreichem Plasma
(PRP-Lösung)
(PRP-Lösung)
b5 Kaninchenblut mit 38% Natriumcitrat (Volumverhältnis
von Blut zu wäßriger Natriumcitratlösung 9 :1) wird 10 Minuten bei 1000 U/min zentrifugiert.
Der Überstand wird als PRP-Lösung verwendet
I -2 Herstellung einer Adenosindiphosphatlösung (ADP-Lösung)
Adenosindiphosphat wird in physiologischer Kochsalzlösung zu einer Konzentration von 100μg/ml
gelöst.
1 -3 Herstellurg einer Collagen-Suspension
50 mg Collagen aus Rindersehnen werden in 5 ml physiologischer Kochsalzlösung suspendiert und 5
Minuten in einem Homogenisator mit Glaskugeln homogenisiert. Sodann wird die Suspension 5
Minuten bei 500 U/min zentrifugiert. Der Über stand wird als Collagen-Suspension verwendet.
1-4 Die Verbindung von Beispiel 1 wird in physiologischer Kochsalzlösung zur Herstellung der Testlösung
gelöst.
2. Meßmethodik
Die Messung wird mit einem Aggregometer durchgeführt.
0,5 ml der PRP-Lösung und 0,025 ml der Testlösung oder einer physiologischen Kochsalzlösung als Kontrolle
werden in zwei Küvetten abgefüllt und 2 Minuten bei 37° C inkubiert.
Sodann wird jede Küvette mit 0,025 ml ADP-Lösung oder 0,025 ml der Collagen-Suspension versetzt und die
Wirkung der Verbindung auf die Thrombocytenaggregation bestimmt.
Aus Fig. 13 und 14 ist ersichtlich, daß die anfängliche
Geschwindigkeit der durch ADP-induzierten Aggregation bei der Testverbindung die gleiche war wie im
Kontrollversuch, daß jedoch die Testverbindung die Dissoziation der aggregierten Thrombocyten beschleunigte.
Andererseits verzögerte die Testverbindung das Einsetzen der durch Collagen induzierten Aggregation,
und das maximale Ausmaß der Aggregation ist geringer als beim Kontrollversuch. Diese Ergebnisse bestätigen
die Hemmwirkung der Verbindung auf die Thrombocyten-Aggregation. Die Verbindung kann somit auch als
AntiKoagulans eingesetzt werden.
Versuch 8
Gemäß Versuch 2, Ziffer 5, wird die Änderung des arteriellen Blutdrucks nach intravenöser Gabe der
Testverbindungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Versuch 9
r '$ I 11 |
Tabelle I | Dosis |jg/ kg |
Änderung des art. Blutdrucks % |
Dauer min |
i S'. ti U ψ |
Testverbindung | 50 50 |
16 45 |
22 g |
Verbindung von Beispiel 1 Nitroglycerin |
||||
Versuch 2, Ziff. 1, 5 und 6 wird mit Beagle-Hunden wiederholt, die durch eine Gabe von 30—40 mg/kg
Pentobarbitalnatrium betäubt worden sind. Nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung (A)
bzw. der Vergleichsverbindung (B) wird die Änderung des Koronarflusses (CBF), der arterielle Blutdruck
(SBF) und die Herzfrequenz gemessen. Gemäß Versuch und 6 wird die Wirkung der beiden Verbindungen auf
die Änderung des Koronarflusses durch Einschnüren der Herzkranzarterie und an dem variierenden Angina
pectoris-Modell gemessen.
Der erfindungsgemäße Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyi)-nicotinamid
(Verbindung A) wird weiterhin hinsichtlich seiner pharmakologischen Wincsamkeit
mit dem Nicotinsäure-2,2-dinitrooxydiäthylamid gemäß Beispiel 3 der US 30 36 074 (Verbindung B) verglichen.
Ergebnisse
a) Änderungen des Koronarflusses (CBF):
Die Zunahme des Koronarllusses und die Dauer .'κ der Zunahme durch die Verabreichung der
erfindungsgemäßen Verbindung oder der Vergleichsverbindung ist in F i g. 15 und 16 dargestellt.
Bei Verabfolgung der erfindungsgemäßen Verbindung selbst in einer Dosis von 20 μg/kg i. v. wird
eine signifikante Erhöhung des Koronarflusses hervorgerufen. Die Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindung auf die Erhöhung des Koronarflusses ist der Wirkung der Vergleichsverbindung bei
jeder Verabreichungsmenge bedeutend überlegen. Gleichermaßen zeigt die Gabe der erfindungsgemäßen
Verbindung in einer Dosis von 100μg/kg
i. v. eine Wirkungsdauer von 20 Minuten, während die Wirkungsdauer der Vergleichsverbindung bei
intravenöser Gabe bemerkenswert kurz ist. Die Unterschiede in den Wirkungen sind somit
beträchtlich.
b) Änderung im arteriellen Blutdruck (SBP):
Wie aus Fig. 17 ersichtlich, ist der Abfall des
arteriellen Blutdrucks, der durch die erfindungsgemäße Verbindung verursacht wird, geringer als der,
der duii.il uic Vcrgiciciisvciuiiiüung vciüiSäCiii
wird.
c) Änderung der Herzfrequenz (HR):
Wie aus F i g. 18 ersichtlich, zeigt die Herzfrequenz
fast keine Veränderung bei der Verabreichung der Verbindung der Erfindung, während sie durch die
Verabreichung der Vergleichsverbindung erheblich erhöht wird.
d) Änderung des Koronarflusses durch Einschnüren der Herzkranzarterie:
Wie aus Fig. 19 ersichtlich, erhöht sich der Koronarfluß bei der intravenösen Verabreichung
der erfindungsgemäßen Verbindung, während er bei der Verabreichung der Vergleichsverbindung
abfällt.
e) Wirkungen der Verbindung beim variierenden Angina pectoris-Modell:
Die intravenöse Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung in einer Dosis von mehr als
150 μg/kg hat eine hemmende Wirkung auf die
pathologische EKG-Veränderung (ST-Erhöhung) und auf die periodischen Schwankungen im
Koronarfluß. Im Gegensatz dazu hat die intravenöse Verabreichung der Vergleichsverbindung selbst
in einer Dosis von 300 μg/^·.g keine hemmende
Wirkung.
Im allgemeinen müssen antianginöse Mittel den Koronarfluß für eine längere Zeitdauer erhöhen, ohne
die Herzfrequenz und den Blutdruck wesentlich zu beeinflussen. Aus diesem Grunde ist die Verbindung der
Erfindung, wie aus den Ergebnissen a), b) und c) ersichtlich, der Vergleichsverbindung weit überlegen.
Bei den Versuchen mit pathologischen Modellen, besonders bei dem Versuch mit dem variierenden
Angina pectoris-Modell mit Einschnüren der Herzkranzarterie, zeigt die Verbindung der Erfindung eine
ausgezeichnete Wirkung, während bei Verwendung der Vergleichsverbindung keine signifikanten Wirkungen
auftreten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung:
LJ 6 i S p i C ι
Ein Gerrsch von 5 g Natriumbicarbonat, 15 ml
Wasser, 1,69 g Salpetersäureester von Monoäthanolamin und 20 ml Chloroform wird bei 0 bis 5°C innerhalb
10 bis 30 Minuten langsam mit 2,5 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid
versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Sodann wird die Chloroformlösung
abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt,
mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet uno unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Diäthyläther und Isopropanol (1:1)
gelöst. In die Lösung wird unter Eiskühlung Chlorwasserstoff eingeleitet. Das auskristallisierte Hydrochlorid
des Salpetersäureesters von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,35 g.
Nach Umkristallisation aus Äthanol werden farblose Nadeln vom F. 132°C erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (cm-1):
NH,3255;C = O, 1669;ONO2,1640.
Eine Lösung von 10 g des Salpetersäureesters von N-(2-Hydroxyathyi)-nicotinamid-hydrochiorid in wasser
wird mit wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Sodann wird die Lösung mit Chloroform
extrahiert, der Chloroformextrakt über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 7 g des Salpetersäureesters von
N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol und
Diäthyläther werden farblose Nadeln vom F. 93°C r> erhalten.
IR-Absorptionsspektrum(cm '):
N H, 3250; ONO2,1630.
N H, 3250; ONO2,1630.
1(| Beispiel 2
Eine Lösung von 1,69 g des Salpetersäureestcrs von
Monoäthanolamin in 20 ml Pyridin wird bei 5°C unter Rühren innerhalb 10 bis 30 Minuten mit 2,5 g
Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Nach weite-
i"> rem 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit
wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Sodann wird die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrock-
2» net und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthanol
(5 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der erhaltene halbfeste Rückstand aus Diäthyläther umkri-
r> stallisiert. Es werden 1,97 g des Salpetersäureesters von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid erhalten. Nach Umkristallisation
aus einem Gemisch von Diäthyläther und Äthanol werden farblose Nadeln vom F. 92 bis 930C
erhalten.
!" Beispiel 3
3 ml rauchende Salpetersäure werden bei -10 bis — 5°C unter Rühren langsam mit 1,145 g N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid-nitrat
versetzt. Nach weiterem
r> Istündigem Rühren bei 0 bis 5°C wird die Lösung mit
Diäthyläther versetzt. Hierbei fällt der Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid-nitrat in
farblosen Kristallen aus. Ausbeute 1,15 g. Die Kristalle werden in wäßriger Natriumcarbonatlösung gelöst, und
w die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der
Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet
Rückstand wird aus Diäthyläther umkristalli>?rt. Es
wird der Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyl)-ni-4-,
cotinamid erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Diäthyläther schmelzen die farblosen Kristalle bei
90 bis 92° C.
13HIaIt Zeichniineen
Claims (3)
1. Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinarnid
und dessen Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung aer Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise entweder
(a) Nicotinsäure oder ihr reaktionsfähiges Derivat mit Monoäthanolamin-nitrat oder seinem reaktionsfähigen
Derivat oder
(b) N-(2-HydroxyäthyI)-n!Cotinamid oder dessen
Salz mit Säuren mit einem Nitrierungsmittel
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt
3. Arzneimittel.gekennzeichnet durch einen Gehalt
an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
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