DE2755016C2 - - Google Patents

Description

3-Phenoxypyridin-monosulfat, dessen Herstellung und Verwendung

3-Phenoxypyridin ist eine Verbindung, die psychostimulierende Eigenschaften besitzt und die folgende Struktur hat:

Die bevorzugte Applikationsform für dieses Arzneimittel ist eine Tablette oder Kapsel zur oralen Verabreichung. Freie Aminbasen sind jedoch im allgemeinen ungünstig für orale Zubereitungen, daher werden im allgemeinen die entsprechenden Säureadditionssalze, üblicherweise das Hydrochlorid, angewandt. Ungünstigerweise bildet 3-Phenoxypyridin ein sehr hygroskopisches Chlorwasserstoff-Additionssalz. Außerdem bildet es mit den üblicherweise angewandten Carbonsäuren in den meisten Fällen kein isolierbares Salz. Die besten Salze, die bisher hergestellt wurden, sind das Maleat und Citraconat. Das erste besitzt jedoch einen zu niedrigen Schmelzpunkt, und das zweite ist wirtschaftlich ungünstig. In bestimmten Fällen, in denen eine Salzbildung möglich ist, wie im Falle von Salpetersäure und Bromwasserstoffsäure, treten durch die mögliche Toxizität der entstehenden Säureadditionssalze Probleme auf. Es wurden zahlreiche Säuren mit 3-Phenoxypyridin zusammengebracht, die üblicherweise günstige kristalline Produkte bilden; es konnten jedoch nur hygroskopische kristalline Produkte isoliert werden, oder es entstanden nicht kristalline Produkte.

Überraschenderweise führt die Umsetzung von 1 Äquivalent 3-Phenoxypyridin mit 1 Äquivalent Schwefelsäure zu einem im wesentlichen nicht hygroskopischen kristallinen Produkt, nämlich 3-Phenoxypyridin-monosulfat. Das ist außerordentlich überraschend, da unter normalen Laborbedingungen unter Anwendung von zwei Äquivalenten 3-Phenoxypyridin und einen Äquivalent Schwefelsäure das Di(3-phenoxypyridin)- sulfat, das üblicherweise hergestellte Salz, nicht in kristalliner Form erhalten werden kann. Das Monosulfatanion ist verhältnismäßig nicht toxisch und daher ideal für ein Arzneimittel geeignet.

Es hat sich gezeigt, daß das 3-Phenoxypyridin- monosulfat in zwei Formen vorliegt. Einer stabilen Form mit einem Schmelzpunkt von 107-109°C und einer instabilen Form mit einem Schmelzpunkt von 114,5-117°C. Die instabile Form kann während der Herstellung von 3-Phenoxypyridin-monosulfat kaum isoliert werden, sie wandelt sich jedoch, wenn sie tatsächlich isoliert worden ist, schnell in die stabilere Form um.

Erfindungsgemäß kann das 3-Phenoxypyridin-monosulfat hergestellt werden durch Umsetzung von 3-Phenoxypyridin mit Schwefelsäure. Ein Äquivalent 3-Phenoxypyridin wird in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkylalkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einem niederen Alkylnitril, in dem die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, mit ungefähr 1 Moläquivalent, vorzugsweise 0,9 bis 1,1 Moläquivalent Schwefelsäure (98%) behandelt. Die Menge an Lösungsmittel, bei dem 2-Propanol oder Acetonitril bevorzugt sind, kann von ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 ml/g 3-Phenoxypyridin schwanken. Die Schwefelsäure wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur unter 50°C gehalten wird, obwohl die Temperatur nicht kritisch ist. Es entsteht ein kristallines Produkt 3-Phenoxypyridin-monosulfat, das vorzugsweise durch Filtration abgetrennt wird.

Das 3-Phenoxypyridin-monosulfat wird zur Erzielung einer Psychostimulierung verabreicht. Der Ausdruck "Erzielung einer Psychostimulierung", wie er hier verwendet wird, bedeutet das Folgende:

• (a) Hervorrufung einer Beruhigungswirkung bei überaktiven Personen, besonders Kindern,
• (b) Hebung der Stimmung bei Personen, die an Depressionen bzw. Nachlassen der geistigen Leistungsfähigkeit leiden,
• (c) Erhöhung der Munterkeit oder Frische bei Personen, die an Senilität oder geistiger Erschöpfung leiden.

Durch die Beruhigungswirkung bei überaktiven Personen, besonders Kindern, wird der Patient weniger leicht ablenkbar und zeigt eine erhöhte Fähigkeit, sich zu konzentrieren. Daher kann die erfindungsgemäße Verbindung angewandt werden, um die Lernfähigkeit zu verbessern. Es ist zu bemerken, daß die Verbindung eine unabhängige, die Lernfähigkeit erhöhende Wirkung haben kann, die nicht mit der Beruhigungswirkung zusammenhängt.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist geeignet zur Behandlung aller Zustände, bei denen üblicherweise Antidepressiva angewandt werden, aufgrund ihrer Eigenschaft, die Stimmung von Personen zu heben, die an geistigen Depressionen leiden.

Indem sie die Munterkeit und Frische und Aufnahmefähigkeit erhöht, ist die erfindungsgemäße Verbindung geeignet zur Behandlung von senilen Personen oder Personen, die eine geistige Erschöpfung zeigen.

Ein Versuch, der in Life Sciences, Nr. 3, 903 (1964), unter der Überschrift "Facilitation of Low Base Line Self- Stimulation Screen" veröffentlicht ist, wurde angewandt, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zu bestimmen.

Erwachsenen männlichen Albino-Ratten wurden Dauerelektroden in den mittleren Vorhirnstamm des hinteren Hypothalamus implantiert, einen Bereich des Gehirns, der bei Stimulierung zu einer starken Reaktion führt. Nachdem die Tiere sich von der Operation erholt hatte, wurden sie in einer Skinner- Box darauf trainiert, einen Hebel zu drücken, um ihr eigenes Gehirn elektrisch zu stimulieren, d. h. sich selbst zu stimulieren.

Nachdem die Tiere die Selbst-Stimulierung beherrschten, wurde der Stimulierungsstrom individuell für jede Ratte auf eine Stärke etwas oberhalb der Reaktionsschwelle verringert, was dazu führte, daß die Selbst-Stimulierungs-Raten entsprechend abnahmen. Die Trainingsversuche wurden jeden Tag unter diesen verringerten Strombedingungen durchgeführt, bis sich die Reaktionen stabilisierten. Die langsamen Reaktionsgeschwindigkeiten, die unter diesen Bedingungen hervorgerufen wurden, dienen als Grundlinie für das Verhalten. Dann wurde begonnen, zu untersuchen, ob verschiedene Behandlungen die Selbst-Stimulierungsgeschwindigkeiten über diese Grundlinie anheben. Während aller Versuche wurde das Selbst- Stimulierungsverhalten der Tiere kontinuierlich graphisch mit Hilfe kumulativer Schreiber notiert. Wenn Arzneimittel verabreicht wurden, wurden sie vorzugsweise oral gegeben.

Ein Mittel wird als "aktiv" bzw. "wirksam" bezeichnet, wenn die Geschwindigkeiten der Selbst-Stimulierung der Grundlinie bei den Tieren deutlich durch das Mittel erhöht wird. Eine solche Erhöhung der Selbst-Stimulierung wird als starker Hinweis darauf angesehen, daß das Mittel die adrenergen Ansprechsysteme des Gehirns stimuliert hat, und daher kann das Mittel günstig auf Depressionen wirken.

3-Phenoxypyridin-monosulfat zeigt eine anregende Wirkung auf Selbst-Stimulierung bei Dosen im Bereich von 5 mg/kg bis zur maximalen untersuchten Dosis von 80 mg/kg. Die Wirkung bei 5 mg/kg war schwach, bei 10 mg/kg mäßig und bei 20, 40 und 80 mg/kg stark.

Bei Änderungen der oben angegebenen Versuche wurde auch beobachtet, daß nur geringe Zeichen einer motorischen Stimulation auftreten und keine Hemmung der Monoamin-oxidase.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch an Menschen und Tieren als herzstärkende (cardiotonische) Mittel verabreicht werden. Besonders können die erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden zur Behandlung von Schlaganfällen, akutem cardiogenen Schock, Myocard- Ischämie und Myocard-Depression, wie sie durch Barbiturate und andere dämpfende Mittel verursacht werden.

Die Wirkung von 3-Phenoxypyridin-monosulfat auf die cardiovasculäre Funktion wurde an 6 erwachsenen Bastard-Hunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 12 bis 20 kg gezeigt, die anästhetisiert waren. Hierzu war den Tieren zuvor 2 mg//kg Morphinsulfat intramuskulär verabreicht worden; dann wurden sie mit 35 mg/kg (intravenös) Natriumpentobarbital anästhetisiert. Die Atmung wurde mit Hilfe eines Respirators aufrechterhalten und Blutgas-Werte und pH-Wert überwacht und auf normalen Werten gehalten. Es wurde ein Brustschnitt durch den vierten linken Intercostalraum ausgeführt, um eine elektromagnetische Aorten-Durchflußsonde am Ursprung der Aorta einzuführen und einen Königsberg-Druckwandler bzw. Druckmeßwertgeber über den linken Vorhof (Atrium) in die linke Herzkammer (Ventrikel) einzuführen. Der Thorax wurde dann verschlossen und die Oberschenkel-Arterie und Vene mit Kanülen versehen, um den Blutdruck zu messen und das Arzneimittel zu injizieren. Elektroden wurden zur Ableitung II des EKG eingeführt.

Um die Wirkung von 3-Phenoxypyridin-monosulfat auf die Herzkreislauf-Funktion zu untersuchen, wurden die folgenden Primär-Signale notiert: Blutstrom durch die Aorta, Blutdruck in der Aorta, Blutdruck in der linken Herzkammer und EKG. Der Blutstrom in der Aorta wurde mit einer elektromagnetischen Strömungssonde gemessen, die mit einem Blut-Strömungsmesser verbunden war, während der Aorten-Blutdruck erhalten wurde mit Hilfe eines Druckmeßwertgebers, der auf Venendruck- Höhe gehalten wurde; der implantierte Katheter reichte direkt bis zum Meßwertgeber. Die Ankopplungsflieder des Meßwertgebers wurden zur Formung beider Drucksignale verwendet, und die Elektrokardiogramme wurden von den Elektroden mit Hilfe eines Verstärkers mit niederer Frequenz, untere Grenzfrequenz 0,05 Hz, aufgezeichnet.

Zur Feststellung der Herzkreislauf-Wirksamkeit wurden analoge Signale auf einem Polygraphen aufgezeichnet und gleichzeitig in ein Computersystem eingegeben und von diesem ausgewertet. Das Elektrokardiogramm wurde visuell auf mögliche Arzneimittelwirkungen hin untersucht. Die primären Herzkreislauf-Parameter, die erhalten wurden, umfassen die Herzgeschwindigkeit, den systolischen und diastolischen Aortendruck, das Schlagvolumen und die Spitzen-Strömung in der Aorta. Abgeleitete Parameter sind die maximale Druckänderung nach der Zeit in der linken Herzkammer, die maximale erste Ableitung der Aorta-Strömung, das Herz-Minuten-Volumen, der mittlere Blutdruck und der berechnete gesamt-periphere Widerstand.

Vor der Arzneimittelverabreichung wurde eine angemessene Kontroll-Zeitspanne eingehalten. Das 3-Phenoxypyridin- monosulfat wurde dann intravenös durch die Oberschenkel- Kanüle injiziert. Die Tiere wurden zwischen jeder Dosis 45 Minuten überwacht. Es wurden die folgenden Dosen verabreicht (berechnet als freie Base):

• 0,2 mg/kg in 0,9% NaCl, 0,5 mg/ml, pH 7,4
  0,4 mg/kg (kumulativ 0,6 mg/kg) in
  0,9% NaCl, 0,5 mg/ml, pH 7,4
  1,4 mg/kg (kumulativ 2,0 mg/kg) in
  0,9% NaCl, 5,0 mg/ml, pH 3,6
  4,0 mg/kg (kumulativ 6,0 mg/kg) in
  0,9% NaCl, 5,0 mg/ml, pH 3,6

Es wurden auch Vergleichsuntersuchungen an 3 Hunden durchgeführt, denen nur der Träger (0,9% NaCl) in einem entsprechenden Volumen und mit dem entsprechenden pH-Wert zu den entsprechenden Zeiten verabreicht wurde.

Es zeigte sich, daß die Schwellendosis für 3-Phenoxypyridin-monosulfat, die zu cardiovasculären Wirkungen in den anästhetisierten Hunden führte, 0,6 mg/kg (kumulativ bzw. gesamt) betrug, wobei deutliche Wirkungen bei 2 und 6,0 mg/kg (kumulativ) auftraten. Die cardiovasculären Veränderungen, die durch die Verbindung eintreten, setzen langsam ein, erreichen nahezu die maximale Wirkung nach 45 Minuten und bleiben etwa 2 Stunden nach der letzten Dosis konstant. 3-Phenoxypyridin-monosulfat führt zu einem deutlichen inotropen Effekt, wie gezeigt werden kann durch eine Zunahme des Schlagvolumens (+38%), der maximalen ersten Ableitung des linken Kammerdrucks (+145%), die Spitzen-Strömungsgeschwindigkeit in der Aorta (+54%) und ihre erste Ableitung (+107%). Außerdem nimmt das Minuten-Schlag- Volumen um 26% zu bei einer geringen Änderung des gesamten peripheren Widerstands, was zu einer 30- bis 35%igen Zunahme des Blutdrucks mit systolischen Drücken häufig über 200 mg Hg führt, während die Herzgeschwindigkeit minimal beeinflußt wird. Vergleichstiere, die nur den Träger erhielten, zeigten keine Änderung im Herz/Kreislauf-Verhalten während des Versuchs. Diese Wirkungen zeigten sich nach Verabreichung der Verbindung. Nach wiederholter Verabreichung der Verbindung entwickelte sich eine pharmakologische Toleranz, wie durch ein verringertes Ansprechen deutlich wurde.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Eine Lösung von 523 g 3-Phenoxypyridin in 750 ml 2-Propanol wurde langsam unter Rühren mit 303 g 98%iger Schwefelsäure behandelt, wobei die Temperatur unter 50°C gehalten wurde. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur verfestigte sich das Gemisch. Es wurde auf 75°C erhitzt, in ein entsprechendes Gefäß gegeben und auf 50°C abgekühlt und das kristalline Produkt abfiltriert. Das Filtrat wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und ein weiterer Anteil eines kristallinen Produktes gesammelt. Das zusammengegebene Produkt wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 3-Phenoxypyridin-monosulfat, Fp. 103-107°C. Das Salz wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Nach dem Trocknen bei vermindertem Druck schmolz es bei 107-109°C.

Beispiel 2

285 ml Acetonitril wurden auf 5°C abgekühlt und unter Rühren und Kühlen 18,3 ml 95-98%ige Schwefelsäure so zugetropft, daß die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Innerhalb von 15 Minuten wurden 57,0 g 3-Phenoxypyridin zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch auf 55°C erwärmt und die entstehende Lösung in ein entsprechendes Gefäß gegeben und im Eisbad gekühlt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und bei 40°C über Nacht unter Vakuum getrocknet, Fp. 107-109°C bei schneller Bestimmung (3,5-5 auf einer Thomas- Hoover-Vorrichtung). Wenn der Schmelzpunkt durch sehr langsame Temperaturerhöhung bestimmt wird, erhält man einen Wert von 114,5-117°C, und es scheint, daß bei ungefähr 100-110°C eine Phasenumwandlung eintritt.

Claims (4)

1. 3-Phenoxypyridin-monosulfat.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Schwefelsäure mit einer ungefähr äquivalent molaren Menge 3-Phenoxypyridin in einem polaren Lösungsmittel zusammenbringt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als polares Lösungsmittel 2-Propanol oder Acetonitril verwendet.

4. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines oral applizierbaren Arzneimittels mit psychostimulierender Wirkung.