DE2755016C2 - - Google Patents
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
3-Phenoxypyridin ist eine Verbindung, die psychostimulierende
Eigenschaften besitzt und die folgende Struktur hat:
Die bevorzugte Applikationsform für dieses Arzneimittel ist
eine Tablette oder Kapsel zur oralen Verabreichung. Freie
Aminbasen sind jedoch im allgemeinen ungünstig für orale
Zubereitungen, daher werden im allgemeinen die entsprechenden
Säureadditionssalze, üblicherweise das Hydrochlorid,
angewandt. Ungünstigerweise bildet 3-Phenoxypyridin ein sehr
hygroskopisches Chlorwasserstoff-Additionssalz. Außerdem
bildet es mit den üblicherweise angewandten Carbonsäuren
in den meisten Fällen kein isolierbares Salz. Die besten
Salze, die bisher hergestellt wurden, sind das Maleat und
Citraconat. Das erste besitzt jedoch einen zu niedrigen Schmelzpunkt,
und das zweite ist wirtschaftlich ungünstig. In bestimmten Fällen, in
denen eine Salzbildung möglich ist, wie im Falle von Salpetersäure
und Bromwasserstoffsäure, treten durch die mögliche
Toxizität der entstehenden Säureadditionssalze Probleme auf.
Es wurden zahlreiche Säuren mit 3-Phenoxypyridin zusammengebracht,
die üblicherweise günstige kristalline Produkte bilden;
es konnten jedoch nur hygroskopische kristalline Produkte
isoliert werden, oder es entstanden nicht kristalline Produkte.
Überraschenderweise führt die Umsetzung von 1 Äquivalent 3-Phenoxypyridin
mit 1 Äquivalent Schwefelsäure zu einem im wesentlichen nicht hygroskopischen
kristallinen Produkt, nämlich 3-Phenoxypyridin-monosulfat. Das
ist außerordentlich überraschend, da unter normalen Laborbedingungen
unter Anwendung von zwei Äquivalenten 3-Phenoxypyridin
und einen Äquivalent Schwefelsäure das Di(3-phenoxypyridin)-
sulfat, das üblicherweise hergestellte Salz, nicht in
kristalliner Form erhalten werden kann. Das Monosulfatanion
ist verhältnismäßig nicht toxisch und daher ideal für ein
Arzneimittel geeignet.
Es hat sich gezeigt, daß das 3-Phenoxypyridin-
monosulfat in zwei Formen vorliegt. Einer stabilen Form mit
einem Schmelzpunkt von 107-109°C und einer instabilen Form mit
einem Schmelzpunkt von 114,5-117°C. Die instabile Form kann
während der Herstellung von 3-Phenoxypyridin-monosulfat kaum
isoliert werden, sie wandelt sich jedoch, wenn sie tatsächlich
isoliert worden ist, schnell in die stabilere Form um.
Erfindungsgemäß kann das 3-Phenoxypyridin-monosulfat
hergestellt werden durch Umsetzung von 3-Phenoxypyridin mit
Schwefelsäure. Ein Äquivalent 3-Phenoxypyridin wird in einem
polaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkylalkohol
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einem niederen Alkylnitril,
in dem die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, mit
ungefähr 1 Moläquivalent, vorzugsweise 0,9 bis 1,1 Moläquivalent
Schwefelsäure (98%) behandelt. Die Menge an Lösungsmittel,
bei dem 2-Propanol oder Acetonitril bevorzugt sind,
kann von ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 ml/g 3-Phenoxypyridin
schwanken. Die Schwefelsäure wird mit einer solchen Geschwindigkeit
zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur unter 50°C gehalten
wird, obwohl die Temperatur nicht kritisch ist. Es
entsteht ein kristallines Produkt 3-Phenoxypyridin-monosulfat,
das vorzugsweise durch Filtration abgetrennt wird.
Das 3-Phenoxypyridin-monosulfat wird zur Erzielung einer
Psychostimulierung verabreicht. Der Ausdruck "Erzielung einer
Psychostimulierung", wie er hier verwendet wird, bedeutet das
Folgende:
- (a) Hervorrufung einer Beruhigungswirkung bei überaktiven Personen, besonders Kindern,
- (b) Hebung der Stimmung bei Personen, die an Depressionen bzw. Nachlassen der geistigen Leistungsfähigkeit leiden,
- (c) Erhöhung der Munterkeit oder Frische bei Personen, die an Senilität oder geistiger Erschöpfung leiden.
Durch die Beruhigungswirkung bei überaktiven Personen,
besonders Kindern, wird der Patient weniger leicht ablenkbar
und zeigt eine erhöhte Fähigkeit, sich zu konzentrieren. Daher
kann die erfindungsgemäße Verbindung angewandt werden, um die
Lernfähigkeit zu verbessern. Es ist zu bemerken, daß die Verbindung
eine unabhängige, die Lernfähigkeit erhöhende Wirkung
haben kann, die nicht mit der Beruhigungswirkung zusammenhängt.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist geeignet zur Behandlung
aller Zustände, bei denen üblicherweise Antidepressiva angewandt
werden, aufgrund ihrer Eigenschaft, die Stimmung von
Personen zu heben, die an geistigen Depressionen leiden.
Indem sie die Munterkeit und Frische und Aufnahmefähigkeit
erhöht, ist die erfindungsgemäße Verbindung geeignet zur
Behandlung von senilen Personen oder Personen, die eine
geistige Erschöpfung zeigen.
Ein Versuch, der in Life Sciences, Nr. 3, 903 (1964),
unter der Überschrift "Facilitation of Low Base Line Self-
Stimulation Screen"
veröffentlicht ist, wurde angewandt, um die Wirksamkeit der
erfindungsgemäßen Verbindung zu bestimmen.
Erwachsenen männlichen Albino-Ratten wurden Dauerelektroden
in den mittleren Vorhirnstamm
des hinteren Hypothalamus implantiert, einen Bereich
des Gehirns, der bei Stimulierung zu einer starken Reaktion
führt. Nachdem die Tiere sich
von der Operation erholt hatte, wurden sie in einer Skinner-
Box darauf trainiert, einen Hebel zu drücken, um ihr eigenes Gehirn
elektrisch zu stimulieren, d. h. sich selbst zu stimulieren.
Nachdem die Tiere die Selbst-Stimulierung beherrschten,
wurde der Stimulierungsstrom individuell für jede Ratte auf eine
Stärke etwas oberhalb der Reaktionsschwelle verringert,
was dazu führte, daß die Selbst-Stimulierungs-Raten
entsprechend abnahmen. Die Trainingsversuche wurden
jeden Tag unter diesen verringerten Strombedingungen durchgeführt,
bis sich die Reaktionen stabilisierten. Die langsamen
Reaktionsgeschwindigkeiten, die unter diesen Bedingungen hervorgerufen
wurden, dienen als Grundlinie für das Verhalten.
Dann wurde begonnen, zu untersuchen, ob verschiedene Behandlungen
die Selbst-Stimulierungsgeschwindigkeiten über diese
Grundlinie anheben. Während aller Versuche wurde das Selbst-
Stimulierungsverhalten der Tiere kontinuierlich graphisch
mit Hilfe kumulativer Schreiber notiert. Wenn Arzneimittel
verabreicht wurden, wurden sie vorzugsweise oral gegeben.
Ein Mittel wird als "aktiv" bzw. "wirksam" bezeichnet,
wenn die Geschwindigkeiten der Selbst-Stimulierung
der Grundlinie bei den Tieren deutlich durch das Mittel erhöht
wird. Eine solche Erhöhung der Selbst-Stimulierung wird
als starker Hinweis darauf angesehen, daß das Mittel die
adrenergen Ansprechsysteme des Gehirns stimuliert hat, und
daher kann das Mittel günstig auf Depressionen wirken.
3-Phenoxypyridin-monosulfat zeigt eine anregende
Wirkung auf Selbst-Stimulierung bei Dosen im Bereich von
5 mg/kg bis zur maximalen untersuchten Dosis von 80 mg/kg.
Die Wirkung bei 5 mg/kg war schwach, bei 10 mg/kg mäßig und bei
20, 40 und 80 mg/kg stark.
Bei Änderungen der oben angegebenen Versuche wurde
auch beobachtet, daß nur geringe Zeichen einer motorischen
Stimulation auftreten und keine Hemmung der Monoamin-oxidase.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch
an Menschen und Tieren als herzstärkende (cardiotonische)
Mittel verabreicht werden. Besonders können die erfindungsgemäßen
Verbindungen angewandt werden zur Behandlung von Schlaganfällen,
akutem cardiogenen Schock, Myocard-
Ischämie und Myocard-Depression, wie sie durch Barbiturate und
andere dämpfende Mittel verursacht werden.
Die Wirkung von 3-Phenoxypyridin-monosulfat auf die
cardiovasculäre Funktion wurde an 6 erwachsenen Bastard-Hunden
beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 12 bis 20 kg gezeigt,
die anästhetisiert waren. Hierzu war den Tieren zuvor
2 mg//kg Morphinsulfat intramuskulär verabreicht worden; dann
wurden sie mit 35 mg/kg (intravenös) Natriumpentobarbital
anästhetisiert. Die Atmung wurde mit Hilfe eines Respirators
aufrechterhalten und Blutgas-Werte und pH-Wert überwacht
und auf normalen Werten gehalten. Es wurde ein Brustschnitt
durch den vierten linken Intercostalraum ausgeführt, um eine
elektromagnetische Aorten-Durchflußsonde am Ursprung der Aorta
einzuführen und einen Königsberg-Druckwandler bzw. Druckmeßwertgeber
über den linken Vorhof (Atrium) in die linke Herzkammer
(Ventrikel) einzuführen. Der Thorax wurde dann verschlossen und
die Oberschenkel-Arterie und Vene mit Kanülen versehen, um den
Blutdruck zu messen und das Arzneimittel zu injizieren.
Elektroden wurden zur Ableitung II des EKG eingeführt.
Um die Wirkung von 3-Phenoxypyridin-monosulfat auf die
Herzkreislauf-Funktion zu untersuchen, wurden die folgenden
Primär-Signale notiert: Blutstrom durch die Aorta, Blutdruck
in der Aorta, Blutdruck in der linken Herzkammer und EKG.
Der Blutstrom in der Aorta wurde mit einer elektromagnetischen
Strömungssonde gemessen, die mit einem Blut-Strömungsmesser
verbunden war, während der Aorten-Blutdruck erhalten
wurde mit Hilfe eines Druckmeßwertgebers, der auf Venendruck-
Höhe gehalten wurde; der implantierte
Katheter reichte direkt bis zum Meßwertgeber. Die Ankopplungsflieder
des Meßwertgebers wurden zur Formung beider
Drucksignale verwendet, und die Elektrokardiogramme wurden
von den Elektroden mit Hilfe eines Verstärkers mit niederer
Frequenz, untere Grenzfrequenz 0,05 Hz, aufgezeichnet.
Zur Feststellung der Herzkreislauf-Wirksamkeit wurden
analoge Signale auf einem Polygraphen aufgezeichnet und
gleichzeitig in ein Computersystem eingegeben und von diesem
ausgewertet. Das Elektrokardiogramm wurde visuell auf mögliche
Arzneimittelwirkungen hin untersucht. Die primären
Herzkreislauf-Parameter, die erhalten wurden, umfassen die
Herzgeschwindigkeit, den systolischen und diastolischen
Aortendruck, das Schlagvolumen und die Spitzen-Strömung in
der Aorta. Abgeleitete Parameter sind die maximale Druckänderung
nach der Zeit in der linken Herzkammer,
die maximale erste Ableitung der Aorta-Strömung,
das Herz-Minuten-Volumen, der mittlere Blutdruck und der
berechnete gesamt-periphere Widerstand.
Vor der Arzneimittelverabreichung wurde eine angemessene
Kontroll-Zeitspanne eingehalten. Das 3-Phenoxypyridin-
monosulfat wurde dann intravenös durch die Oberschenkel-
Kanüle injiziert. Die Tiere wurden zwischen jeder Dosis 45
Minuten überwacht. Es wurden die folgenden Dosen verabreicht
(berechnet als freie Base):
- 0,2 mg/kg in 0,9% NaCl, 0,5 mg/ml, pH 7,4
0,4 mg/kg (kumulativ 0,6 mg/kg) in
0,9% NaCl, 0,5 mg/ml, pH 7,4
1,4 mg/kg (kumulativ 2,0 mg/kg) in
0,9% NaCl, 5,0 mg/ml, pH 3,6
4,0 mg/kg (kumulativ 6,0 mg/kg) in
0,9% NaCl, 5,0 mg/ml, pH 3,6
Es wurden auch Vergleichsuntersuchungen an 3 Hunden
durchgeführt, denen nur der Träger (0,9% NaCl) in einem entsprechenden
Volumen und mit dem entsprechenden pH-Wert zu den
entsprechenden Zeiten verabreicht wurde.
Es zeigte sich, daß die Schwellendosis für 3-Phenoxypyridin-monosulfat,
die zu cardiovasculären Wirkungen in den anästhetisierten
Hunden führte, 0,6 mg/kg (kumulativ bzw. gesamt) betrug,
wobei deutliche Wirkungen bei 2 und 6,0 mg/kg (kumulativ)
auftraten. Die cardiovasculären Veränderungen, die durch die
Verbindung eintreten, setzen langsam ein, erreichen nahezu die
maximale Wirkung nach 45 Minuten und bleiben etwa 2 Stunden
nach der letzten Dosis konstant. 3-Phenoxypyridin-monosulfat
führt zu einem deutlichen inotropen Effekt, wie gezeigt werden
kann durch eine Zunahme des Schlagvolumens (+38%), der maximalen
ersten Ableitung des linken Kammerdrucks (+145%), die
Spitzen-Strömungsgeschwindigkeit in der Aorta (+54%) und ihre
erste Ableitung (+107%). Außerdem nimmt das Minuten-Schlag-
Volumen um 26% zu bei einer geringen Änderung des gesamten
peripheren Widerstands, was zu einer 30- bis 35%igen Zunahme
des Blutdrucks mit systolischen Drücken häufig über 200 mg Hg
führt, während die Herzgeschwindigkeit minimal beeinflußt wird.
Vergleichstiere, die nur den Träger erhielten, zeigten keine Änderung
im Herz/Kreislauf-Verhalten während des Versuchs. Diese
Wirkungen zeigten sich nach Verabreichung der Verbindung. Nach
wiederholter Verabreichung der Verbindung entwickelte sich eine
pharmakologische Toleranz, wie durch ein verringertes Ansprechen
deutlich wurde.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher
erläutert:
Eine Lösung von 523 g 3-Phenoxypyridin in 750 ml
2-Propanol wurde langsam unter Rühren mit 303 g 98%iger
Schwefelsäure behandelt, wobei die Temperatur unter 50°C gehalten
wurde. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur verfestigte
sich das Gemisch. Es wurde auf 75°C erhitzt, in ein entsprechendes
Gefäß gegeben und auf 50°C abgekühlt und das kristalline
Produkt abfiltriert. Das Filtrat wurde 2 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen und ein weiterer Anteil eines
kristallinen Produktes gesammelt. Das zusammengegebene Produkt
wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt
3-Phenoxypyridin-monosulfat, Fp. 103-107°C. Das Salz wurde
aus Acetonitril umkristallisiert. Nach dem Trocknen bei vermindertem
Druck schmolz es bei 107-109°C.
285 ml Acetonitril wurden auf 5°C abgekühlt und unter
Rühren und Kühlen 18,3 ml 95-98%ige Schwefelsäure so zugetropft,
daß die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Innerhalb
von 15 Minuten wurden 57,0 g 3-Phenoxypyridin zugegeben.
Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch auf 55°C erwärmt
und die entstehende Lösung in ein entsprechendes Gefäß gegeben
und im Eisbad gekühlt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert
und bei 40°C über Nacht unter Vakuum getrocknet,
Fp. 107-109°C bei schneller Bestimmung (3,5-5 auf einer Thomas-
Hoover-Vorrichtung). Wenn der Schmelzpunkt durch sehr langsame
Temperaturerhöhung bestimmt wird, erhält man einen Wert
von 114,5-117°C, und es scheint, daß bei ungefähr 100-110°C
eine Phasenumwandlung eintritt.
Claims (4)
1. 3-Phenoxypyridin-monosulfat.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise Schwefelsäure mit einer
ungefähr äquivalent molaren Menge 3-Phenoxypyridin in einem
polaren Lösungsmittel zusammenbringt.
3. Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß man als polares Lösungsmittel 2-Propanol oder Acetonitril
verwendet.
4. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung
eines oral applizierbaren Arzneimittels mit psychostimulierender
Wirkung.
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ATA880377A (de) | 1980-01-15 |
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YU40021B (en) | 1985-06-30 |
AU510436B2 (en) | 1980-06-26 |
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