DE3546319C2

DE3546319C2 -

Info

Publication number: DE3546319C2
Application number: DE19853546319
Authority: DE
Inventors: Gustav 7570 Baden-Baden De Sotek
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1985-12-30
Filing date: 1985-12-30
Publication date: 1988-12-08
Also published as: WO1987004160A1; DE3546319A1; JPS63502504A; EP0258264A1

Description

Die Erfindung betrifft N,N′-(Bisfurfuryl)-2- furfurylmethandiamin sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung.

Aus der DE-OS 19 36 259 ist bekannt geworden, daß N,N′-Di-2-furfuryl-2-furfurylidendiamin (im folgenden als Hydrofuramid bezeichnet), die Cholesterinesterasewerte anheben und auch günstige Einflüsse auf die Blutviskosität haben.

Auch die DE-OS 27 00 432 beschreibt günstige Eigenschaften dieser Verbindung.

Es hat sich jedoch gezeigt, daß das Hydrofuramid instabil ist und demzufolge für pharmazeutische Zubereitungen nicht geeignet ist, da sie leicht zerfällt und bei normalen Lagerbedingungen nicht zu halten ist.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, eine Verbindung zu schaffen, welche die Cholesterinesterase-Werte und die Blutviskosität günstig beeinflußt, aber stabil ist.

Die Aufgabe wird durch N,N′-(Bisfurfuryl)-2- furfurylmethandiamine der Formel

sowie dessen Salze gelöst.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ist gekennzeichnet durch folgende Schritte: Man setzt in an sich bekannter Weise Hydrofuramid mit einem Borhydrid um und isoliert das Reduktionsprodukt.

Vorteilhafte Weiterbildungen und Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine überraschende physiologische Wirksamkeit aus. Insbesondere setzt das N,N′-(Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin die Viskosität von Blut herab.

Ferner bewirkt der neue Wirkstoff eine Anhebung der Cholesterinesterasewerte, die beispielsweise bei Degenerationserkrankungen von 78 E. auf 35 bis 40 E. herabsinken. Gleichzeitig findet man bei Einsatz des erfindungsgemäßen Wirkstoffes eine Anhebung des Albumingehaltes im Serum.

Die neuen Wirkstoffe eignen sich sowohl zur oralen Gabe, als auch zur parenteralen Anwendung, Infusion. Als Indikationsgebiete empfehlen sich u. a. alle Krankheiten, die mit der Erhöhung der Viskosität des Blutes einhergehen, wie Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Kreislaufstörungen, Parkinsinismus. Sie eignen sich auch für die Therapie von Lebererkrankungen aller Art, u. a. von Alkoholismusfolgen.

Die Verbindung ist ferner bei Raumtemperatur stabil, so daß keine Probleme bei der Lagerung auftreten.

Im folgenden soll nun die Herstellung der neuen Wirkstoffe beschrieben werden.

Beispiel N,N′-(Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin

67 g Hydrofuramid werden in 300 ml Tetrahydrofuran bei 40°C gelöst. 38 g Natriumborhydrid werden in 80 ml Wasser gelöst und langsam bei 40°C zugetropft. Es wird eine Nachreaktion von 8 Stunden durchgeführt. Anschließend wird mit verdünnter Salzsäure (1 : 1) auf pH 1 eingestellt. Der Verbrauch an verdünnter Salzsäure betrug hier 270 ml.

Anschließend wird mit 30%iger Natronlauge auf pH 10 eingestellt und ausgefallene anorganische Salze abgesaugt. Die Reaktionsmischung trennt sich in zwei Phasen. Die Tetrahydrofuranphase wird abgetrennt und unter Wasserstrahlpumpenvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 70 ml Diisopropylether aufgenommen und auskristallisiert. Die derart erhalten Kristalle werden abgesaugt. Der Filterkuchen wird in 150 ml Aceton aufgenommen und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Die Feststoffe werden heiß angesaugt und das Aceton vollständig eingeengt. Der kristalline Rückstand wird in 80 ml Diisopropylether aufgenommen und abgesaugt. Der Feststoff wird mit Diisopropylether gewaschen und bei 40°C getrocknet.

Ausbeute:65 g Schmelzpunkt:107-109°C. Molekulargewicht:272.

Bestimmung der Wirksamkeit von N,N′-(Bisfurfuryl)-2- furfurylmethandiamincitrat

Durch ein pharmakologisches Screening-Programm wird die Wirksamkeit der Substanz untersucht.

Antihypertensive Wirkung

Zehn spontanhypertensiven Ratten wurde jeweils 6 mg/kg Testsubstanz per os verabreicht. 2, 4 und 6 Stunden nach der Gabe wurde der Blutdruck indirekt mit einer Schwanzmanschette am nicht betäubten, nicht temperierten Tier gemessen. Bei 7 von 10 untersuchten Ratten wurde ein deutlicher Abfall des Blutdruckes um 10-15% gefunden.

Antiarhythmische Wirkung

12 Mäuse wurden mit Chloroform betäubt und mit 0,15 mg Testsubstanz o. p. behandelt. 30 Minuten nach Gabe der Testsubstanz lag die Herzschlagrate von 9 Mäusen unter 200/min (EKG).

Inotropie

Elektrisch stimulierte linke Herzvorhöfe von Meerschweinchen erhöhten bei Einsazt einer 0,2%igen (2,5 mg/5 ml) N,N′-(Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiaminlösung ihre Konzentrationsfähigkeit um 45%. Demzufolge ist eine inotrope Wirkung des Furfurylderivates gegeben.

Hemmung der β,1-andrenergen Wirkung

Bei 12 Ratten wurde durch Gabe (i. v.) von 0,01 mg/kg Isoproterenol eine Tachykardie (EKG) induziert. 12 Ratten wurden 6 mg/kg der Testsubstanz N,N′-(Bisfurfuryl)-2- furfurylmethandiamin per os verabreicht. 30 Minuten nach Gabe der Substanz wurde ein EKG aufgenommen. Bei 70% der Tiere zeigte sich eine deutliche Hemmung der Tachykardie.

Hypocholesterinämie

14 Mäuse wurden über 7 Tage mit einer stark cholesterin cholinsäurehaltigen Diät ernährt. Die hypercholesterinämischen Tiere wurden in zwei Gruppen zu 7 Tieren (Kontrollgruppe) aufgeteilt. Am 6. und 7. Tag nach Beginn der Diät wurden 0,2 mg Testsubstanz/Tier per os verabreicht. Nach nächtlichem Fasten wurde eine Reduktion der Cholesterinwerte im Blut um über 15%, verglichen mit den Mäusen der Kontrollgruppe, gemessen.

Antioedemische Wirkung

7 Ratten wurden 5 mg/kg von N,N′-(Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin per os verabreicht und nach einer Stunde 0,1 ml einer 1%igen Suspension von Canigeenan in die Pfoten injiziert. Gegenüber einer Kontrollgruppe von Ratten konnte bei mit der Testsubstanz behandelten Ratten eine Unterdrückung von Pfotenödemen um mehr als 30% beobachtet werden.

Bronchodilatorische Effekte in vitro

In eine mittels Metacholin (0,05 mg/ml) verengte, isolierte, mit einer Perfusionslösung durchströmten Meerschweinschenlunge wurde durch die Perfusionslösung 1,5 mg N,N′-(Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin gebracht. Die Flußrate von Tyrod′scher Lösung durch die Lunge wurde durch die Zugabe der Testsubstanz um mehr als 50% erhöht, nachdem die Testsubstanz konzentriert proximal zum Eintritt der Kanüle in die Trachea injiziert wurde.

Immunitätsstimulierung

10 Mäuse wurden mit 0,2 g Testsubstanz gefüttert. Eine Stunde nach Gabe der Testsubstanz wurden 5 Mäuse mit Oxazolon auf dem rasierten Bauch behandelt.

7 Tage später wurden die Mäuse durch Applikation von Oxazolon auf einem Ohr gereizt. Das gereizte Ohr zeigte gegenüber dem unbehandelten Ohr der gleichen Maus eine Schwellung um über 50%.

Claims

1. N,N′-(Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin der Formel sowie dessen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von N,N′-(Bisfurfuryl)-2- furfurylmethandiamin, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Hydrofuramid mit einem Borhydrid umsetzt und das Reaktionsprodukt isoliert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrofuramid in flüssiger Phase, gegebenenfalls in einem polaren, hydrophilen Lösungsmittel, mit einem Alkali- oder Erdalkaliborhydridsalz umsetzt und das hydrierte Reaktionsprodukt durch an sich bekannte Methoden, wie beispielsweise Extraktion, fraktionierte Destillation oder Chromatographie, abtrennt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das hydrierte Reaktionsprodukt durch Auftrennen der durch Umsetzung des Hydrofuramids mit einem Borhydrid in flüssiger Phase erhaltenen Flüssigkeit in eine organische und eine anorganische Phase, und anschließende fraktionierte Destillation der organischen Phase abtrennt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrofuramid in Tetrahydrofuran löst und der Lösung unter Kühlung und Rühren langsam wäßrige Alkaliborhydridlösung zugibt; nach Beendigungg der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit Säure, bevorzugt einer wäßrigen Lösung einer Säure, neutralisiert, die sich bildende organische Phase abgetrennt und destilliert.

6. Verfahren zur Herstellung von Salzen des N,N′- (Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N′-(Bisfurfuryl)-2- furfurylmethandiamin mit stöchiometrischer Menge Säure umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N′-(Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin in einem organischen Lösungsmittel löst, mit einer stöchiometrischen Menge Säurelösung umsetzt und das sich abscheidende Salz abtrennt.

8. Verwendung von N,N′-(Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin sowie dessen Salze, zur Behandlung von Viskositätsstörungen des Blutes, Anhebung der Cholesterinesterase-Werte sowie Steigerung des Albumin- Gehaltes im Serum.