DE2755016A1 - 3-phenoxypyridin-monosulfat, herstellung und verwendung - Google Patents
3-phenoxypyridin-monosulfat, herstellung und verwendungInfo
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Description
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IA-5O 139
Patentanmeldung
Anmelder: Parke, Davis & Company
Joseph Campau at the River Detroit, Michigan 48232, U.S.A.
Titel:
3-Phenoxypyridin-monosulfat,
Herstellung und Verwendung
809826/0625
ΪΪΙΙ. INf!. K. AVUKSTTIOI Γ
I)Il.K. ν. 1'ΚΠΙΜΛΝΝ
nil. IAMJ. I!. HKIIRKKS
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SCJIItVKKIEHNTItASSl: 2
THi.KHiN (0Η8>
OO £0 31
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Be Schreibung
Die Erfindung betrifft 3-Phenoxypyridin-monosulfat,
das psychostimulierende Eigenschaften besitzt, und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
3-Phenoxypyridin ist eine Verbindung, die psychostimulierende Eigenschaften besitzt und die folgende Struktur
hat
C6H5O
Das bevorzugte Verfahren zur Verabreichung dieses Arzneimittels ist die orale Route in Form einer Tablette oder einer
Kapsel. Leider sind freie Aminbasen im allgemeinen ungünstig in oralen Zubereitungen. Um das Vorliegen von freien
Aminbasen in Zubereitungen zur oralen Verabreichung zu vermeiden, werden die entsprechenden Säureadditionssalze, üblicherweise
das Hydrochlorid, angewandt. Ungünstigerweise bildet 3-Phenoxypyridin ein sehr hygroskopisches Salz, wenn es mit
Chlorwasserstoffsäure umgesetzt wird. Außerdem scheint 3-Phenoxypyridin in den meisten Fällen kein isolierbares Salz
zu bilden, wenn es mit den üblicherweise angewandten Carbonsäuren umgesetzt wird. Die besten organischen Salze, die bisher
hergestellt v/urden, sind das i'4aleat und Citraconat. Das erste besitzt jedoch einen zu niedrigen Schmelzpunkt und das
zweite ist wirtschaftlich ungünstig. In bestimmten Fällen, in
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denen eine Salzbildung möglich ist, wie im Falle von Salpetersäure
und Bromwasserstoffsäure, treten durch die mögliche Toxizität der entstehenden Säureadditionssalze Probleme auf.
Es wurden zahlreiche Säuren mit 3-Phenoxypyridin zusammengebracht, die üblicherweise günstige kristalline Produkte bilden;
es konnten jedoch im vorliegenden Falle nur hygroskopische kristalline Produkte isoliert werden,oder es entstanden
nicht kristalline Produkte. Überraschenderweise führt die Umsetzung von 1 Äquivalent 3-Phenoxypyridin mit 1 Äquivalent
Schwefelsäure zu einem im wesentlichen nicht hygroskopischen kristallinen Produkt, nämlich 3-Phenoxypyridin-monosulfat. Das
ist außerordentlich überraschend, da unter normalen Laborbedingungen unter Anwendung von zwei Äquivalent 3-Phenoxypyridin
und ein Äquivalent Schwefelsäure das Di(3-phenoxypyridin)-sulfat
das üblicherweise hergestellte Salz nicht in kristalliner Form erhalten werden kann. Das Monosulfatanion
ist verhältnismäßig nicht toxisch und daher ideal für ein Arzneimittel geeignet.
Es hat sich gezeigt, daß das 3-Phenoxypyridinmonosulfat
in zwei Formen vorliegt. Einer stabilen Form mit einem Schmelzpunkt von 1O7-1O9°C und einer instabilen Form mit
einem Schmelzpunkt von 114,5-117°C. Die instabile Form kann leicht während der Herstellung von 3-Phenoxypyridin-monosulfat
isoliert werden, sie wandelt sich jedoch, wenn sie isoliert worden ist, schnell in die stabilere Form um.
Erfindungsgemäß kann das 3-Phenoxypyridin-monosulfat
hergestellt werden durch Umsetzung von 3-Phenoxypyridin mit Schwefelsäure. Ein Äquivalent 3-Phenoxypyridin wird in einem
polaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Allylalkohol
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einem niederen Alkylnitril*
in dem die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, mit
ungefähr 1 Moläquivalent, vorzugsweise 0,9 bis 1,1 Moläquiva lent Schwefelsäure (98 %) behandelt. Die Menge an Lösungsmittel,
bei dem 2-Propanol oder Acetonitril bevorzugt sind,
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kann von ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 ml/g 3-Phenoxypyridin
schwanken. Die Schwefelsäure wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur unter 5O0C gehalten wird, obwohl die Temperatur nicht kritisch ist. Es
entsteht ein kristallines Produkt 3-Phenoxypyridin-monosulfat, das vorzugsweise durch filtration abgetrennt wird.
Das 3-Phenoxypyridin-monosulfat wird zur Erzielung einer
Psychostimulierung verabreicht. Der Ausdruck "Erzielung einer
Psychostimulierung"» wie er hier verwendet wird, bedeutet das
Folgende:
(a) Hervorrufung einer Beruhigungswirkung bei Uberaktiven Personen, besonders Kindern,
(b) Hebung der Stimmung bei Personen, die an Depressionen bzw. Nachlassen der geistigen Leistungsfähigkeit leiden,
(c) Erhöhung der Munterkeit oder Frische bei Personen, die an Senilität oder geistiger Erschöpfung leiden.
Durch die Beruhigungswirkung bei Uberaktiven Personen, besonders Kindern, wird der Patient weniger leicht ablenkbar
und zeigt eine erhöhte Fähigkeit, sich zu konzentrieren. Daher kann die erfindungsgemäße Verbindung angewandt werden, um die
Lernfähigkeit zu verbessern. Es ist zu bemerken, daß die Verbindung eine unabhängige, die Lernfähigkeit erhöhende Wirkung
haben kann, die nicht mit der Beruhigungswirkung zusammenhängt.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist geeignet zur Behandlung aller Zustände, bei denen üblicherweise Antidepressiva angewandt werden, aufgrund ihrer Eigenschaft, die Stimmung von
Personen zu heben, die an geistigen Depressionen leiden.
Indem sie die Munterkeit und Frische und Aufnahmefähigkeit erhöht, ist die erfindungsgemäße Verbindung geeignet zur
Behandlung von senilen Personen oder Personen, die eine geistige Erschöpfung zeigen.
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Die Wirksamkeit der oben erwähnten Verbindung wird auf folgende Weise bestimmt:
Ein Versuch, der in Life Sciences Nr. 3, 903 (1964) unter der Überschrift "Facilitation of Low Base Line Self-Stimulation
Screen"
veröffentlicht ist, wurde angewandt, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zu bestimmen.
Erwachsenen männlichen Albino-Ratten wurden Dauerelektroden in den mittleren Vorhirnstamm (medial forebrain
bundle) des hinteren HypothaJamus implantiert, einen Bereich des Gehirns, der bei Stimulierung zu einer starken Reaktion
(reward, angenehme Gefühle) führt. Nachdem die Tiere sich von der Operation erholt hatten, wurden sie in einer Skinner-Box
trainiert, einen Hebel zu drücken, um ihr eigenes Hirn elektrisch zu stimulieren, d.h. sich selbst zu stimulieren.
Nachdem die Tiere die Selbst-Stimulierung beherrschten,
wurde der Stimulierungsstrom einzeln für jede Ratte auf eine Stärke etwas oberhalb der Reaktions(reward)schwelle verringert,
was dazu führte, daß die Selbst-Stimulierungs-Raten (rates) entsprechend abnahmen. Die Trainingsversuche wurden
jeden Tag unter diesen verringerten Strombedingungen durchgeführt, bis sich die Reaktionen stabilisierten. Die langsamen
Reaktionsgeschwindigkeiten, die unter diesen Bedingungen hervorgerufen wurden, dienen als Grundlinie für das Verhalten.
Dann wurde begonnen, zu untersuchen, ob verschiedene Behandlungen die Selbst-Stimulierungsgeschwindigkeiten über diese
Grundlinie anheben. Während allerVersuche wurde das Selbst-Stimulierungsverhalten
der Tiere kontinuierlich graphisch mit Hilfe kumulativer Schreiber notiert. Wenn Arzneimittel
verabreicht wurden, wurden sie vorzugsweise oral gegeben.
Ein Mittel wird als "aktiv" bzw. "wirksam" bezeichnet,
wenn die Geschwindigkeiten (rates) der Selbst-Stimulierung der Grundlinie bei den Tieren deutlich durch das Mittel erhöht
wird. Eine solche Erhöhung der Selbst-Stimulierung wird
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als starker Hinweis darauf angesehen, daß das Mittel die
adrenergen Ansprechsysteme des Gehirns stimuliert hat, und daher kann das Mittel günstig auf Depressionen wirken.
3-Phenoxypyridin-monosulfat zeigt eine anregende Wirkung auf Selbst-Stimulierung bei Dosen im Bereich von
5 mg/kg bis zur maximalen untersuchten Dosis von 80 mg/kg. Die Wirkung bei 5 mg/kg war schwach, bei 10 mg/kg mäßig und bei
20, 40 und 80 mg/kg stark.
Bei Änderungen der oben angegebenen Versuche wurde
auch beobachtet, daß nur geringe Zeichen eine?motorischen
Stimulation auftreten und keine Hemmung der Monoamin-oxidase.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch an Menschen und Tiere als herzstärkende (cardiotonische)
Mittel verabreicht werden. Besonders können die erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden zur Behandlung von Schlaganfällen, akutem cardiogenen Schock, Myocard-Ischämie und Myocard-Depression, wie sie durch Barbiturate und
andere dämpfende Mittel verursacht werden.
Die Wirkung von 3-Phenoxypyridin-monosulfat auf die
cardiovascular Funktion wurde an 6 erwachsenen Bastard-Hunden
beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 12 bis 20 kg gezeigt, die anästhetisiert waren. Hierzu war den Tieren zuvor
2 mg/kg Morphinsulfat intramuskulär verabreicht worden; dann wurden sie mit 35 mg/kg (intravenös) Natriumpentobarbital
anästhetisiert. Die Atmung wurde mit Hilfe eines Respirators aufrechterhalten und Blutgas-Werte (blood gas) und pH-Wert überwacht und auf normalen Werten gehalten. Es wurde ein Brustschnitt
durch den vierten linken Intercostalraum ausgeführt, um eine
elektromagnetische Aorten-Durchflußsonde am Ursprung der Aorta einzuführen und einen Königsberg-Druckwandler bzw. Druckmeßwertgeber über den linken Vorhof (Atrium) in die linke Herzkammer
(Ventrikel) einzuführen. Der Thorax wurde dann verschlossen und die Oberschenkel-Arterie und Vene mit Kanülen versehen, um den
Blutdruck zu messen und das Arzneimittel zu injizieren. Elektroden wurden zur Ableitung II des JSKG einge-
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Urn die Wirkung von 3-Phenoxypyridin-monosulfat auf die
Herzkreislauf-Funktion zu untersuchen, wurden die folgenden Primär-Signale notiert: Blutstrom durch die Aorta, Blutdruck
in der Aorta, Blutdruck in der linken Herzkammer und EKG. Der Blutstrom in der Aorta wurde mit einer elektromagnetischen
Strömungssonde gemessen, die mit einem Blut-Strömungsmesser
verbunden war, während der Aorten Blutdruck erhalten wurde mit Hilfe eines Druckmeflwertgebers, der auf Venendruck-Höhe
(phlebostatic level) gehalten wurde; der implantierte Katheter reichte direkt bis zum Meßwertgeber. Die Ankopplungsflieder
des Meßwertgebers wurden zur Formung beider Drucksignale verwendet, und die Elektrokardiogramme wurden
von den Elektroden mit Hilfe eines Verstärkers mit niederer Frequenz, untere Grenzfrequenz 0,05 Hz, aufgezeichnet.
Zur Feststellung der Herzkreislauf-Wirksamkeit wurden
analoge Signale auf einem Polygraphen aufgezeichnet und gleichzeitig in ein Computersystem eingegeben und von diesem
ausgewertet. Das Elektrokardiogramm wurde visuell auf mögliche Arzneimittelwirkungen hin untersucht. Die primären
Herzkreislauf-Parameter, die erhalten wurden, umfassen die
Herzgeschwindigkeit, den systolischen und diastolischen Aortendruck, das Schlagvolumen und die Spitzen-Strömung in
der Aorta. Abgeleitete Parameter sind die maximale Druckänderung in der linken Herzkammer (maximum left ventricular
dp./dt.), die maximale erste Ableitung der Aorta-Strömung, das Herz-Minuten-Volumen, der mittlere Blutdruck und der
berechnete gesamt-periphere Widerstand.
Vor der Arzneimittelverabreichung wurde eine angemessene Kontroll-Zeitspanne eingehalten. Das 3-Phenoxypyridin-monosulfat
wurde dann intravenös durch die Oberschenkel· Kanüle injiziert. Die Tiere wurden zwischen jeder Dosis 45
Minuten überwacht. (Es wurden die folgenden Dosen verabreicht, berechnet als freie Base):
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0,2 mg/kg in 0,9 % NaCl, 0,5 mg/ml, pH
0,4 mg/kg (kumulativ 0,6 mg/kg) in 0,9 % NaCl, 0,5 mg/ml, pH 7,4
1,4 mg/kg (kumulativ 2,0 mg/kg) in 0,9 56
NaCl, 5,0 mg/ml, pH 3,6
4,0 mg/kg (kumulativ 6,0 mg/kg) in 0,9 % NaCl, 5,0 ing/ml, pH 3,6
Es wurden auch Vergleichsuntersuchungen an 3 Hunden durchgeführt, denen nur der Träger (0,9 % NaCl) in einem entsprechenden
Volumen und mit dem entsprechenden pH-Wert zu den entsprechenden Zeiten verabreicht wurde.
Es zeigte sich, daß die Schwellen/ fur 3-Phenoxypyridinraonosulfat,die
zu cardiovasculären Wirkungen in den anästhetisierten Hunden führte, 0,6 mg/kg (kumulativ bzw. gesamt) betrug,
wobei deutliche Wirkungen bei 2 und 6,0mg/kg (kumulativ) auftraten. Die cardiovasculären Veränderungen, die durch die
Verbindung eintreten, setzen langsam ein, erreichen nahezu die maximale Wirkung nach 45 Minuten und bleiben etwa 2 Stunden
nach der letzten Dosis konstant. 3-Phenoxypyridin-monosulfat
führt zu einem deutlichen inotropen Effekt, wie gezeigt werden kann durch eine Zunahme des Schlagvolumens (+38 %), der maximalen
ersten Ableitung des linken Kammerdrucks (+145%), die Spitzen-. geschwindigkeit in der Aorta (+54 %) und ihre
erste Ableitung (+107 %). Außerdem nimmt das Minuten-Schlag-Volumen
um 26 % zu bei einer geringen Änderung des gesamten peripheren Widerstands, was zu einer 30 bis 35-%igen Zunahme
des Blutdrucks mit systolischen Drücken häufig über 200 mg Hg führt, während die Herzgeschwindigkeit minimal beeinflußt wird.
Vergleichstiere, die nur den Träger erhalten, zeigten keine Änderung
im Herz/Kreislauf-Verhalten während des Versuchs. Diese
Wirkungen zeigen sich nach Verabreichung der Verbindung. Nach wiederholter Verabreichung der Verbindung entwickelte sich eine
pharmakologische Toleranz, wie durch ein verringertes Ansprechen
deutlich wurde.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Eine Lösung von 523 g 3-Phenoxypyridin in 750 ml
2-Propanol wurde langsam unter Rühren mit 303 g 98-%iger
Schwefelsäure behandelt, wobei die Temperatur unter 500C gehalten
wurde. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur verfestigte sich das Gemisch. Es wurde auf 75°C erhitzt, in ein entsprechendes
Gefäß gegeben und auf 500C abgekühlt und das kristalline
Produkt abfiltriert. Das FiItrat wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und ein weiterer Anteil eines
kristallinen Produktes gesammelt. Das zusammengegebene Produkt wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt
3-Phenoxypyridin-monosulfat, Fp. 1O3-1O7°C Das Salz wurde
aus Acetonitril umkristallisiert. Nach dem Trocknen bei vermindertem Druck schmolz es bei 107-1090C.
285 ml Acetonitril wurden auf 5°C abgekühlt und unter Rühren und Kühlen 18,3 ml 95-98-%ige Schwefelsäure so zugetropft,
daß die Temperatur unter 100C gehalten wurde. Innerhalb
von15 Minuten wurden 57,Og 3-Phenoxypyridin zugegeben.
Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch auf 55°C erwärmt und die entstehende Lösung in ein entsprechendes Gefäß gegeben
und im Eisbad gekühlt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und bei 400C über Nacht unter Vakuum getrocknet,
Fp. 107-1090C bei schneller Bestimmung (3,5-5 auf einer Thomas-Hoover-
Vorrichtung). Wenn der Schmelzpunkt durch sehr langsame Temperaturerhöhung bestimmt wird, erhält man einen Wert
von 114,5-117°C, und es scheint, daß bei ungefähr 100-110°C eine Phasenumwandlung eintritt.
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Claims (4)
- Patentansprüche3-Phenoxypyridin-monosulfat
- 2. Verfahren zur Herstellung-der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man Schwefelsäure zu einer ungefähr äquivalent molaren Menge 3-Phenoxypyridin in einem polaren Lösungsmittel zugibt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man als polares Lösungsmittel 2-Propanol oder Acetonitril verwendet.
- 4. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines oral applizierbaren Arzneimittels mit psychostimulierender Wirkung.6231809826/0625ORIGINAL INSPECTED
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