DK146387B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxypyridin-monosulfat - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxypyridin-monosulfat Download PDFInfo
- Publication number
- DK146387B DK146387B DK549677AA DK549677A DK146387B DK 146387 B DK146387 B DK 146387B DK 549677A A DK549677A A DK 549677AA DK 549677 A DK549677 A DK 549677A DK 146387 B DK146387 B DK 146387B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenoxypyridine
- monosulfate
- compound
- monosulphate
- preparing
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- SYULDLBUMBEIIY-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypyridine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=1C=CN=CC=1OC1=CC=CC=C1 SYULDLBUMBEIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- JTIUHKZUVGVPGO-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-bromophenyl)carbamoyl]phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 JTIUHKZUVGVPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- KDGUIKPOZGYLQJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypyridine Chemical compound C=1C=CN=CC=1OC1=CC=CC=C1 KDGUIKPOZGYLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 description 2
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLSFFWTJMLWDA-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CN=CC=1OC1=CC=CC=C1 ANLSFFWTJMLWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRPDRPMDRXSRHQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypyridine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=1C=CN=CC=1OC1=CC=CC=C1.C=1C=CN=CC=1OC1=CC=CC=C1 JRPDRPMDRXSRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010069140 Myocardial depression Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- -1 alkyl nitrile Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229940018560 citraconate Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004245 medial forebrain bundle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002970 posterior hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
/ ^ I & \hi
(19) DANMARK
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n)146387B
DIREKTORATET FOR PATENT· OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 5496/77 (51) Int.CI.3: C 07 D 213/65 (22) Indleveringsdag: 09 dec 1977 (41) Aim. tilgængelig: 18 jun 1978 (44) Fremlagt: 26 aep 1983 (86) International ansøgning nr.:-(30) Prioritet: 17 dec 1978 US 751933 (71) Ansøger: *PARKE DAVIS & COMPANY; Detroit, US.
(72) Opfinder: Donald Eugene ‘Butler; US.
(74) Fuldmægtig: Internationalt Patent-Bureau_ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-phenoxypyridin-monosulfat
Opfindelsen angår én analogifrangangsmåde til fremstilling af 3-phenoxypyridin-monosulfat, hvilken forbindelse har psychostimule- rende virkninger, og hvilken fremqanqsmåde er ejendommelig ved det i krav 1*s kendetegnende del angivne.
3-Phenoxypyridin er en forbindelse,som udviser psychostimule- rende virkninger, og den har følgende struktur C,HcO ^ i X) 10 tf r* ^ Den foretrukne måde at administrere dette lægemiddel på er ad 3 2 146387 oral vej i form af tabletter eller kapsler. Uheldigvis er de frie aminbaser sædvanligvis uønskede i orale præparater. For at undgå frie aminbaser i orale præparater anvendes de tilsvarende syreadditionssalte, sædvanligvis hydrochlorid. Imidlertid danner 3-phenoxypyridin et meget hygroskopisk salt, når det omsættes med saltsyre. Endvidere synes 3-phenoxypyridin i de fleste tilfælde at danne ikke-isolerbare salte, når forbindelsen kobles med de carboxylsyrer, som sædvanligvis anvendes. De bedste organiske salte som er fremstillet, er male-at og citraconat. Imidlertid har førstnævnte et for lavt smeltepunkt til at være egnet som bestanddel af faste farmaceutiske præparater, og sidstnævnte er uhensigtsmæssigt af økonomiske grunde.
I visse tilfælde hvor saltdannelse er mulig, f.eks. med saltpeter-syre og hydrobromidsyre, opstår der problemer som følge af toxisi-tet af det resulterende syreadditionssalt. Talrige syrer er blevet forenet med 3-phenoxypyridin, hvilke syrer'sædvanligvis danner krystallinske produkter, men i det pågældende tilfælde kunne der kun isoleres hygroskopiske krystallinske produkter, eller der fremkom ikke-krystallinske produkter. Det har nu uventet vist sig, at et ækvivalent 3-phenoxypyridin ved omsætning med et ækvivalent svovlsyre giver et kun ved meget stor relativ luftfugtighed hygroskopisk, krystallinsk salt, nemlig 3-phenoxypyridin-monosul-fat. Dette er særligt overraskende som følge af, at man under normale laboratoriebetingelser, ved anvendelse af to ækvivalenter 3-phenoxypyridin og et ækvivalent svovlsyre, får dannet di-(3-phenoxypyridin)-sulfatet (som er det mere sædvanligt fremstillede salt), som ikke kan isoleres i krystallinsk form. Monosulfatanio-nen er meget lidt toxisk og således sammenlignet med de fleste andre anioner,ideel til et farmaceutisk præparat.
Til belysning af den store forskel mellem evnen af monosulfatet og af hydrochloridet til at absorbere fugtighed fra luften kan refereres nedenstående forsøgsresultater.
Ved de pågældende forsøg blev prøver af henholdsvis hydrochloridet og monosulfatet henstillet ved en relativ luftfugtighed på 54% ved stuetemperatur og den procentvise vægtforøgelse blev konstateret efter 4 timers forløb og efter 22 timers forløb. Resultaterne var som følger: 3 146387 4 timer 22 timer 3-phenoxypyridin-hydrochlorid 12 25 3-phenoxypyridin-monosulfat 0,04 0,1
Ved større relativ fugtighed (82%) absorberer både hydro-chloridet og monosulfatet fugtighed, men efter 4 timer er mængden der absorberes af monosulfatet væsentligt mindre end mængden, der absorberes af hydrochloridet.
3-Phenoxypyridin-monosulfatet har vist sig at eksistere i to former. En stabil fom som har et smeltepunkt på 107-109°C og en ikke-stabil fom med et smeltepunkt på 114,5-117°C. Den ikke-stabile form isoleres sjældent ved fremstilling af 3-phenoxypyridin-monosul-fat, når den imidlertid isoleres, omdannes den hurtigt til den mere stabile form.
Ifølge opfindelsen kan 3-phenoxypyridin-monosulfat fremstilles ved omsætning af 3-phenoxypyridin med svovlsyre. Et ækvivalent 3-phenoxypyridin i et polært opløsningsmiddel, fortrinsvis en lavere alkylalkohol med fra 1-4 carbonatomer, eller en lavere alkylnitril, hvori alkylgruppen har fra 1-3 carbonatomer, behandles med tilnærmelsesvis et ækvivalent, fortrinsvis 0,9-1,1, svovlsyre (98%), beregnet på molbasis. Det mest foretrukne opløsningsmiddel er 2-pro-panol eller acetonitril, og det anvendes i en mængde, som kan variere fra ca. 0,5 ml til ca. 5 ml for hvert gram 3-phenoxypyridin, der er tilstede. Svovlsyren tilsættes sent sådan med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen holdes under 50°C, idet temperaturen dog ikke er kritisk. Et krystallinsk produkt, 3-phenoxypyridin-monosul-fat dannes, hvilket produkt fortrinsvis isoleres ved filtrering.
3-Phenoxypyridin-monosulfat administreres med henblik på at fremkalde psychostimulering. Udtrykket "fremkalde psychostimulering" anvendes her som betegnende følgende: a) Tilvejebringelse af en beroligende virkning hos hyperaktive individer, specielt børn.
b) Hævning af stemningslejet hos personer som lider af mental-depression.
c) Forøgelse af graden af opvakthed hos personer som lider af senilitet eller mental træthed.
Ved at fremkalde en beroligende virkning hos hyperaktive personer, specielt børn, vil personerne være mindre påvirkelige for distraktioner, og udvise en forbedret koncentrationsevne. Således 4 146387 kan den pågældende forbindelse anvendes til at forbedre indlæringsprocesser. Det bemærkes, at forbindelsen muligvis har en uafhængig virkning, som medfører en forbedring af indlæringsevnen, og som ikke er knyttet til den beroligende virkning.
Ved at hæve stemningslejet hos personer som lider af mental depression, er forbindelsen egnet til behandling af alle tilstande, ved hvilke der traditionelt anvendes antidepressanter.
Ved at forøge graden af opvakthed og den opmærksomhedskoncentrerende evne kan forbindelsen anvendes til behandling af senile personer eller til normale personer, som lider af mental træthed.
Virkningen af forbindelsen bestemmes på følgende måde.
En prøve benævnt "Facilitation of Low Base Line Self-Stimulation Screen", som er baseret på den metode, som er gengivet i "Life Sciences", _3 903 (1964), blev anvendt til at bestemme den omhandlede forbindelsesaktivitet.
Voksne hanalbinorotter blev implanteret med permanente elektroder i det mediale forhjernebundt af bag-hypothalamus, et område af hjernen som giver intens belønning, når det stimuleres. Efter at dyrene var kommet sig efter det operative indgreb, blev de optrænet i en Skinnerboks til at trykke på et betjeningsgreb til stimulering af deres egne hjerner af elektrisk vej, dvs. selvstimulering.
Efter at dyrene var trænet til selvstimulering, blev den stimulerende strøm reduceret individuelt for hver rotte til et niveau kun lidt over grænseværdien for belønning, hvilket medførte, at selvstimuleringshyppigheden aftog tilsvarende. Der blev foretaget træning hver dag under betingelser med disse reducerede strømme, indtil reaktionshyppigheden var stabiliseret. Den ringe hyppighed ved disse betingelser tjente som basislinier for de enkelte rotters opførsel. Man prøvede derpå, om forskellige behandlinger forøgede selvstimuleringshyppighederne over disse basislinier. Ved alle forsøg blev selvstimuleringshyppigheden til stadighed optaget grafisk på cumulative optegnere. Lægemidler, som indgives ved disse forsøg, gives fortrinsvis oralt.
Et lægemiddel betragtes som værende aktivt, hvis basislinie-hyppigheden for dyrenes selvstimulering tydeligt hæves af midlet.
En sådan forøgelse af selvstimuleringen tages som et kraftigt indicium for at lægemidlet har stimuleret det adrenerge belønningssystem i hjernen, og derfor kan midlet virke fordelagtigt ved mental depression.
146387 5 3-Phenoxypyridin-monosulfat udøver en forøgende virkning på selvstimuleringen i dosisniveauer på fra 5 mg/kg til det maksimale af de prøvede dosisniveauer, nemlig 80 mg/kg. Virkningen ved 5 mg/kg er svag, ved 10 mg/kg er den moderat, og ved 20, 40 og 80 mg/kg er den kraftig.
Ved anvendelse af variationer af ovenstående prøver er det også iagttaget, at der var minimale tegn på motorisk stimulering og, at der ikke sker hæmning af monoaminoxidasen.
Endvidere kan den pågældende forbindelse administreres til mennesker eller dyr som cardiotonisk middel. Mere specielt kan forbindelsen anvendes ved behandling af hjerteinsufficiens, akut cardio-genchok, myocardial iskemi og myocardial depression forårsaget af barbiturater eller andre depressanter.
Effektiviteten af 3-phenoxypyridin-monosulfat på den cardiovasculare funktion er påvist hos seks voksne bastardhunde af begge køn, vejende 12-20 kg, som blev anæsthetiseret. Dyrene fik først intramuskulært indgivet 2 mg/kg morfinsulfat og derpå anæsthetiseret ved intravenøs indgivelse af 35 mg/kg natrium-pentobarbital. Respirationen opretholdes under anvendelse af respiratorer,og blodets indhold af gasarter og dets pH-værdi måles og holdes på normale værdier. Thoracotomi foretages gennem det fjerde ribbensmellemrum i venstre side til anbringelse af en elektromagnetisk strømningsmåler ved begyndelsen af aorta og en Koningsberg tryktransdukter i venstre ventrikel via venstre atrium. Thorax lukkes derpå, og lår-arterien og -venen forsynes med kanyler til henholdsvis måling af blodtryk og lægemiddelinjection. Elektroder anbringes til elektrokardiografi med pol II.
For at vurdere virkningen af 3-phenoxypyridin-monosulfat på den cardiovasculare funktion konstateres følgende primære signaler: blodstrømning i aorta, blodtryk i aorta, bloktryk i venstre ventrikel og elektrokardiogram. Blodstrømningen i aorta måles med en elektromagnetisk strømningsmåler koblet til en blodstrømningsmåler, medens blodtrykket i aorta fås ved anvendelse af en tryktransduktor. Transduktoren er anbragt i phlebostatisk niveau, og det implanterede kateter fører direkte til transduktoren. Der anvendes transduktorkoblinger til at omforme begge tryksignaler, og elektrokardiogrammer optages fra elektroderne under anvendelse af en forstærker med en lav frekvensafskæring på 0,05 Hz.
Til vurdering af den cardiovasculære påvirkning blev analog- 6 146387 signaler optaget på en polygraf og samtidig behandlet og bearbejdet i et computersystem. Elektrokardiogrammerne blev undersøgt visuelt for eventuelle virkninger af lægemidlet. De primære cardiovasculære parametre som blev opnået, omfattede hjertefrekvens, systolisk og diastolisk blodtryk i aorta, slagvolumen og maksimal strømningshastighed i aorta. Afledte parametre er dp./dt. i venstre ventrikel, den maksimale første afledte af aortastrømningen, hjerteydelsen, gennemsnitligt blodtryk og beregnet total perifermodstand.
En passende kontrolperiode anvendes før administreringen af lægemidlet. 3-phenoxypyridin-monosulfatet injiceres derpå intravenøst gennem lårkanylen. Dyrene måles i 45 min. mellem hver dosis. Nedenstående doser indgives, beregnede som fri base: 0,2 mg/kg i 0,9% NaCl, 0,5 mg/ml pH 7,4 0,4 mg/kg (cumulativt 0,6 mg/kg), i 0,9%
NaCl, 0,5 mg/ml, pH 7,4 1,4 mg/kg (cumulativt 2,0 mg/kg), i 0,9%
NaCl, 5,0 mg/ml, pH 3,6 4,0 mg/kg (cumulativt 6,0 mg/kg), i 0,9%
NaCl, 5,0 mg/ml, pH 3,6
Der foretages endvidere kontrolforsøg med 3 hunde ved injection af bæreren (0,9% NaCl) i de tilsvarende volumener og ved tilsvarende pH-værdier og på tilsvarende tidspunkter.
Det har vist sig, at tærskelværdidosis for 3-phenoxypyridin-monosulfat som giver cardiovasculære virkninger for anæsthetiserede hunde er 0,6 mg/kg (cumulativt) med udprægede virkninger iagttaget ved 2,0 og 6,0 mg/kg (cumulativt). Cardiovasculære ændringer, som frembringes af forbindelsen, sætter langsomt ind, når maksimum effekt efter 45 minutters forløb og flader ud i 2 timer efter sidste dosis.
3-phenoxypyridin-monosulfat giver en udpræget positiv inotrop virkning, som det fremgår af an forøgelse af slagvolumenet (+ 38%), af maksimal første afledte af trykket i venstre ventrikel (+ 145%) ,og af maksimal strømningshastighed i aorta (+ 54%) og dens første afledte (+ 107%). Endvidere forøges hjerteydelsen med 26% med lille ændring af den totale perifermodstand, hvilket medfører en forøgelse af blodtrykket på 30-35%, idet det systoliske tryk ofte overstiger 200 mm Hg, samtidigt med at hjertefrekvensen kun påvirkes minimalt. Kontrol-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75193376A | 1976-12-17 | 1976-12-17 | |
| US75193376 | 1976-12-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK549677A DK549677A (da) | 1978-06-18 |
| DK146387B true DK146387B (da) | 1983-09-26 |
| DK146387C DK146387C (da) | 1984-03-05 |
Family
ID=25024143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK549677A DK146387C (da) | 1976-12-17 | 1977-12-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxypyridin-monosulfat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4128555A (da) |
| JP (1) | JPS5953909B2 (da) |
| AR (1) | AR217458A1 (da) |
| AT (1) | AT358038B (da) |
| AU (1) | AU510436B2 (da) |
| BE (1) | BE861649A (da) |
| CA (1) | CA1060021A (da) |
| CH (1) | CH625221A5 (da) |
| DE (1) | DE2755016A1 (da) |
| DK (1) | DK146387C (da) |
| ES (1) | ES464922A1 (da) |
| FR (1) | FR2392009A1 (da) |
| GB (1) | GB1559918A (da) |
| GR (1) | GR64011B (da) |
| HK (1) | HK9184A (da) |
| HU (1) | HU176300B (da) |
| IL (1) | IL53579A0 (da) |
| MX (1) | MX4520E (da) |
| NZ (1) | NZ185930A (da) |
| PH (1) | PH13387A (da) |
| PT (1) | PT67386B (da) |
| SE (1) | SE431542B (da) |
| YU (1) | YU40021B (da) |
| ZA (1) | ZA777359B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4174209A (en) * | 1978-06-19 | 1979-11-13 | Eli Lilly And Company | Herbicidal 1-alkyl-3-phenylpyridinium salts |
| US4218238A (en) * | 1978-06-19 | 1980-08-19 | Eli Lilly And Company | Herbicidal 1-alkyl-3-phenylpyridinium salts |
| US4434169A (en) * | 1983-01-03 | 1984-02-28 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical compositions and methods |
| US4666926A (en) * | 1986-02-27 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | Transdermal formulations |
| US5232934A (en) * | 1992-07-17 | 1993-08-03 | Warner-Lambert Co. | Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2753352A (en) * | 1953-01-14 | 1956-07-03 | Olin Mathieson | Derivatives of isonicotinic acid hydrazide |
| CH434868A (de) * | 1964-02-10 | 1967-04-30 | Ciba Geigy | Schädlingsbekämpfungsmittel |
-
1977
- 1977-05-27 US US05/801,113 patent/US4128555A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-08 YU YU2894/77A patent/YU40021B/xx unknown
- 1977-12-08 BE BE183291A patent/BE861649A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 FR FR7737159A patent/FR2392009A1/fr active Granted
- 1977-12-09 AT AT880377A patent/AT358038B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 DK DK549677A patent/DK146387C/da active
- 1977-12-09 MX MX776683U patent/MX4520E/es unknown
- 1977-12-09 DE DE19772755016 patent/DE2755016A1/de active Granted
- 1977-12-09 GB GB51443/77A patent/GB1559918A/en not_active Expired
- 1977-12-09 AR AR270307A patent/AR217458A1/es active
- 1977-12-09 GR GR54944A patent/GR64011B/el unknown
- 1977-12-09 NZ NZ185930A patent/NZ185930A/xx unknown
- 1977-12-09 ZA ZA00777359A patent/ZA777359B/xx unknown
- 1977-12-09 PT PT67386A patent/PT67386B/pt unknown
- 1977-12-09 IL IL53579A patent/IL53579A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 JP JP52147323A patent/JPS5953909B2/ja not_active Expired
- 1977-12-09 AU AU31417/77A patent/AU510436B2/en not_active Expired
- 1977-12-09 CA CA292,754A patent/CA1060021A/en not_active Expired
- 1977-12-09 PH PH20531A patent/PH13387A/en unknown
- 1977-12-09 ES ES464922A patent/ES464922A1/es not_active Expired
- 1977-12-09 HU HU77PA1298A patent/HU176300B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 SE SE7714012A patent/SE431542B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 CH CH1516377A patent/CH625221A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-01 HK HK91/84A patent/HK9184A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE431542B (sv) | 1984-02-13 |
| HK9184A (en) | 1984-02-10 |
| AU3141777A (en) | 1979-06-14 |
| GR64011B (en) | 1980-01-18 |
| AR217458A1 (es) | 1980-03-31 |
| HU176300B (en) | 1981-01-28 |
| ZA777359B (en) | 1979-07-25 |
| BE861649A (fr) | 1978-03-31 |
| JPS5953909B2 (ja) | 1984-12-27 |
| CH625221A5 (da) | 1981-09-15 |
| FR2392009B1 (da) | 1980-04-04 |
| MX4520E (es) | 1982-06-02 |
| FR2392009A1 (fr) | 1978-12-22 |
| CA1060021A (en) | 1979-08-07 |
| JPS5377068A (en) | 1978-07-08 |
| DK549677A (da) | 1978-06-18 |
| ATA880377A (de) | 1980-01-15 |
| DE2755016C2 (da) | 1988-02-25 |
| PT67386A (en) | 1978-01-01 |
| YU40021B (en) | 1985-06-30 |
| AU510436B2 (en) | 1980-06-26 |
| DK146387C (da) | 1984-03-05 |
| ES464922A1 (es) | 1978-09-01 |
| AT358038B (de) | 1980-08-11 |
| US4128555A (en) | 1978-12-05 |
| IL53579A0 (en) | 1978-03-10 |
| PT67386B (en) | 1979-05-18 |
| PH13387A (en) | 1980-03-25 |
| YU289477A (en) | 1982-08-31 |
| NZ185930A (en) | 1979-08-31 |
| GB1559918A (en) | 1980-01-30 |
| DE2755016A1 (de) | 1978-06-29 |
| SE7714012L (sv) | 1978-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2675573B2 (ja) | 脳機能改善剤 | |
| Hendrickx et al. | Asphyxia, cardiac arrest and resuscitation in rats. I. Short term recovery | |
| Ferguson | Colchicine. I. General pharmacology | |
| JP4689838B2 (ja) | Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロライド及びそのインスリン抵抗性の治療における使用 | |
| EP2525795B1 (en) | Methods and compositions for improved nerve conduction velocity | |
| BRPI0908421B1 (pt) | Solução estável de um composto farmacêutico | |
| Dave et al. | Ventricular fibrillation-induced cardiac arrest in the rat as a model of global cerebral ischemia | |
| RS60301B1 (sr) | Kombinacija protiv regurgitacije za održavanje motiliteta creva | |
| Hotvedt et al. | Pentobarbital plasma concentrations and cardiac electrophysiology during prolonged pentobarbital infusion anaesthesia in the dog | |
| DK146387B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxypyridin-monosulfat | |
| JPH0354922B2 (da) | ||
| Emmons et al. | Cardiac monitoring and demand pacemaker in Guillain-Barre syndrome | |
| Routledge et al. | Electrical stimulation of the C1 region of the rostral ventrolateral medulla of the rat increases mean arterial pressure and adrenaline release in the posterior hypothalamus | |
| Burstein et al. | Clinical Experiences with Newer Analeptics. | |
| FLEISCHER et al. | Effects of levemopamil on neurologic and histologic outcome after cardiac arrest in cats | |
| HUT56497A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising pyrimidinyl piperazine derivatves, suitable for treating apnoea arising during sleep | |
| Kubota | ON THE PHARMACOLOGICAL ACTION OF ALLOCAIN S. | |
| US4065561A (en) | Method of inducing skeletal muscle relaxation | |
| Cash et al. | IV. The pharmacology of aconitine, diacetyl-aconitine, benzaconine, and aconine, considered in relation to their chemical constitution | |
| JPH05140116A (ja) | 光学活性な化合物 | |
| US3541214A (en) | 2-allyl-2-(beta-hydroxypropyl) malonic acid ureide in the treating of disorders due to insufficent oxygen and glucose utilization in the brain cells | |
| Cohn et al. | Electroencephalograph correlates of ammonium carbonate intoxication in the rat | |
| US20110144193A1 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Cinchonains Ia And Ib, Process For Preparing An Epimeric Mixture Of Cinchonains Ia And Ib, Use And Method For Reverting/Combating Ventricular Fibrillation | |
| JPH0193567A (ja) | ２，６−アセトキシリジド誘導体 | |
| UA125150C2 (uk) | L-енантіомер 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридинію l-гідроксибутандіоат, який має церебропротекторну, гепатопротекторну, ліпідрегулюючу, протиішемічну та нейротропну активність |