DK146387B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxypyridin-monosulfat - Google Patents

Description

/ ^ I & \hi

(19) DANMARK

(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n)146387B

DIREKTORATET FOR PATENT· OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 5496/77 (51) Int.CI.3: C 07 D 213/65 (22) Indleveringsdag: 09 dec 1977 (41) Aim. tilgængelig: 18 jun 1978 (44) Fremlagt: 26 aep 1983 (86) International ansøgning nr.:-(30) Prioritet: 17 dec 1978 US 751933 (71) Ansøger: *PARKE DAVIS & COMPANY; Detroit, US.

(72) Opfinder: Donald Eugene ‘Butler; US.

(74) Fuldmægtig: Internationalt Patent-Bureau_ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-phenoxypyridin-monosulfat

Opfindelsen angår én analogifrangangsmåde til fremstilling af 3-phenoxypyridin-monosulfat, hvilken forbindelse har psychostimule- rende virkninger, og hvilken fremqanqsmåde er ejendommelig ved det i krav 1*s kendetegnende del angivne.

3-Phenoxypyridin er en forbindelse,som udviser psychostimule- rende virkninger, og den har følgende struktur C,HcO ^ i X) 10 tf r* ^ Den foretrukne måde at administrere dette lægemiddel på er ad 3 2 146387 oral vej i form af tabletter eller kapsler. Uheldigvis er de frie aminbaser sædvanligvis uønskede i orale præparater. For at undgå frie aminbaser i orale præparater anvendes de tilsvarende syreadditionssalte, sædvanligvis hydrochlorid. Imidlertid danner 3-phenoxypyridin et meget hygroskopisk salt, når det omsættes med saltsyre. Endvidere synes 3-phenoxypyridin i de fleste tilfælde at danne ikke-isolerbare salte, når forbindelsen kobles med de carboxylsyrer, som sædvanligvis anvendes. De bedste organiske salte som er fremstillet, er male-at og citraconat. Imidlertid har førstnævnte et for lavt smeltepunkt til at være egnet som bestanddel af faste farmaceutiske præparater, og sidstnævnte er uhensigtsmæssigt af økonomiske grunde.

I visse tilfælde hvor saltdannelse er mulig, f.eks. med saltpeter-syre og hydrobromidsyre, opstår der problemer som følge af toxisi-tet af det resulterende syreadditionssalt. Talrige syrer er blevet forenet med 3-phenoxypyridin, hvilke syrer'sædvanligvis danner krystallinske produkter, men i det pågældende tilfælde kunne der kun isoleres hygroskopiske krystallinske produkter, eller der fremkom ikke-krystallinske produkter. Det har nu uventet vist sig, at et ækvivalent 3-phenoxypyridin ved omsætning med et ækvivalent svovlsyre giver et kun ved meget stor relativ luftfugtighed hygroskopisk, krystallinsk salt, nemlig 3-phenoxypyridin-monosul-fat. Dette er særligt overraskende som følge af, at man under normale laboratoriebetingelser, ved anvendelse af to ækvivalenter 3-phenoxypyridin og et ækvivalent svovlsyre, får dannet di-(3-phenoxypyridin)-sulfatet (som er det mere sædvanligt fremstillede salt), som ikke kan isoleres i krystallinsk form. Monosulfatanio-nen er meget lidt toxisk og således sammenlignet med de fleste andre anioner,ideel til et farmaceutisk præparat.

Til belysning af den store forskel mellem evnen af monosulfatet og af hydrochloridet til at absorbere fugtighed fra luften kan refereres nedenstående forsøgsresultater.

Ved de pågældende forsøg blev prøver af henholdsvis hydrochloridet og monosulfatet henstillet ved en relativ luftfugtighed på 54% ved stuetemperatur og den procentvise vægtforøgelse blev konstateret efter 4 timers forløb og efter 22 timers forløb. Resultaterne var som følger: 3 146387 4 timer 22 timer 3-phenoxypyridin-hydrochlorid 12 25 3-phenoxypyridin-monosulfat 0,04 0,1

Ved større relativ fugtighed (82%) absorberer både hydro-chloridet og monosulfatet fugtighed, men efter 4 timer er mængden der absorberes af monosulfatet væsentligt mindre end mængden, der absorberes af hydrochloridet.

3-Phenoxypyridin-monosulfatet har vist sig at eksistere i to former. En stabil fom som har et smeltepunkt på 107-109°C og en ikke-stabil fom med et smeltepunkt på 114,5-117°C. Den ikke-stabile form isoleres sjældent ved fremstilling af 3-phenoxypyridin-monosul-fat, når den imidlertid isoleres, omdannes den hurtigt til den mere stabile form.

Ifølge opfindelsen kan 3-phenoxypyridin-monosulfat fremstilles ved omsætning af 3-phenoxypyridin med svovlsyre. Et ækvivalent 3-phenoxypyridin i et polært opløsningsmiddel, fortrinsvis en lavere alkylalkohol med fra 1-4 carbonatomer, eller en lavere alkylnitril, hvori alkylgruppen har fra 1-3 carbonatomer, behandles med tilnærmelsesvis et ækvivalent, fortrinsvis 0,9-1,1, svovlsyre (98%), beregnet på molbasis. Det mest foretrukne opløsningsmiddel er 2-pro-panol eller acetonitril, og det anvendes i en mængde, som kan variere fra ca. 0,5 ml til ca. 5 ml for hvert gram 3-phenoxypyridin, der er tilstede. Svovlsyren tilsættes sent sådan med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen holdes under 50°C, idet temperaturen dog ikke er kritisk. Et krystallinsk produkt, 3-phenoxypyridin-monosul-fat dannes, hvilket produkt fortrinsvis isoleres ved filtrering.

3-Phenoxypyridin-monosulfat administreres med henblik på at fremkalde psychostimulering. Udtrykket "fremkalde psychostimulering" anvendes her som betegnende følgende: a) Tilvejebringelse af en beroligende virkning hos hyperaktive individer, specielt børn.

b) Hævning af stemningslejet hos personer som lider af mental-depression.

c) Forøgelse af graden af opvakthed hos personer som lider af senilitet eller mental træthed.

Ved at fremkalde en beroligende virkning hos hyperaktive personer, specielt børn, vil personerne være mindre påvirkelige for distraktioner, og udvise en forbedret koncentrationsevne. Således 4 146387 kan den pågældende forbindelse anvendes til at forbedre indlæringsprocesser. Det bemærkes, at forbindelsen muligvis har en uafhængig virkning, som medfører en forbedring af indlæringsevnen, og som ikke er knyttet til den beroligende virkning.

Ved at hæve stemningslejet hos personer som lider af mental depression, er forbindelsen egnet til behandling af alle tilstande, ved hvilke der traditionelt anvendes antidepressanter.

Ved at forøge graden af opvakthed og den opmærksomhedskoncentrerende evne kan forbindelsen anvendes til behandling af senile personer eller til normale personer, som lider af mental træthed.

Virkningen af forbindelsen bestemmes på følgende måde.

En prøve benævnt "Facilitation of Low Base Line Self-Stimulation Screen", som er baseret på den metode, som er gengivet i "Life Sciences", _3 903 (1964), blev anvendt til at bestemme den omhandlede forbindelsesaktivitet.

Voksne hanalbinorotter blev implanteret med permanente elektroder i det mediale forhjernebundt af bag-hypothalamus, et område af hjernen som giver intens belønning, når det stimuleres. Efter at dyrene var kommet sig efter det operative indgreb, blev de optrænet i en Skinnerboks til at trykke på et betjeningsgreb til stimulering af deres egne hjerner af elektrisk vej, dvs. selvstimulering.

Efter at dyrene var trænet til selvstimulering, blev den stimulerende strøm reduceret individuelt for hver rotte til et niveau kun lidt over grænseværdien for belønning, hvilket medførte, at selvstimuleringshyppigheden aftog tilsvarende. Der blev foretaget træning hver dag under betingelser med disse reducerede strømme, indtil reaktionshyppigheden var stabiliseret. Den ringe hyppighed ved disse betingelser tjente som basislinier for de enkelte rotters opførsel. Man prøvede derpå, om forskellige behandlinger forøgede selvstimuleringshyppighederne over disse basislinier. Ved alle forsøg blev selvstimuleringshyppigheden til stadighed optaget grafisk på cumulative optegnere. Lægemidler, som indgives ved disse forsøg, gives fortrinsvis oralt.

Et lægemiddel betragtes som værende aktivt, hvis basislinie-hyppigheden for dyrenes selvstimulering tydeligt hæves af midlet.

En sådan forøgelse af selvstimuleringen tages som et kraftigt indicium for at lægemidlet har stimuleret det adrenerge belønningssystem i hjernen, og derfor kan midlet virke fordelagtigt ved mental depression.

146387 5 3-Phenoxypyridin-monosulfat udøver en forøgende virkning på selvstimuleringen i dosisniveauer på fra 5 mg/kg til det maksimale af de prøvede dosisniveauer, nemlig 80 mg/kg. Virkningen ved 5 mg/kg er svag, ved 10 mg/kg er den moderat, og ved 20, 40 og 80 mg/kg er den kraftig.

Ved anvendelse af variationer af ovenstående prøver er det også iagttaget, at der var minimale tegn på motorisk stimulering og, at der ikke sker hæmning af monoaminoxidasen.

Endvidere kan den pågældende forbindelse administreres til mennesker eller dyr som cardiotonisk middel. Mere specielt kan forbindelsen anvendes ved behandling af hjerteinsufficiens, akut cardio-genchok, myocardial iskemi og myocardial depression forårsaget af barbiturater eller andre depressanter.

Effektiviteten af 3-phenoxypyridin-monosulfat på den cardiovasculare funktion er påvist hos seks voksne bastardhunde af begge køn, vejende 12-20 kg, som blev anæsthetiseret. Dyrene fik først intramuskulært indgivet 2 mg/kg morfinsulfat og derpå anæsthetiseret ved intravenøs indgivelse af 35 mg/kg natrium-pentobarbital. Respirationen opretholdes under anvendelse af respiratorer,og blodets indhold af gasarter og dets pH-værdi måles og holdes på normale værdier. Thoracotomi foretages gennem det fjerde ribbensmellemrum i venstre side til anbringelse af en elektromagnetisk strømningsmåler ved begyndelsen af aorta og en Koningsberg tryktransdukter i venstre ventrikel via venstre atrium. Thorax lukkes derpå, og lår-arterien og -venen forsynes med kanyler til henholdsvis måling af blodtryk og lægemiddelinjection. Elektroder anbringes til elektrokardiografi med pol II.

For at vurdere virkningen af 3-phenoxypyridin-monosulfat på den cardiovasculare funktion konstateres følgende primære signaler: blodstrømning i aorta, blodtryk i aorta, bloktryk i venstre ventrikel og elektrokardiogram. Blodstrømningen i aorta måles med en elektromagnetisk strømningsmåler koblet til en blodstrømningsmåler, medens blodtrykket i aorta fås ved anvendelse af en tryktransduktor. Transduktoren er anbragt i phlebostatisk niveau, og det implanterede kateter fører direkte til transduktoren. Der anvendes transduktorkoblinger til at omforme begge tryksignaler, og elektrokardiogrammer optages fra elektroderne under anvendelse af en forstærker med en lav frekvensafskæring på 0,05 Hz.

Til vurdering af den cardiovasculære påvirkning blev analog- 6 146387 signaler optaget på en polygraf og samtidig behandlet og bearbejdet i et computersystem. Elektrokardiogrammerne blev undersøgt visuelt for eventuelle virkninger af lægemidlet. De primære cardiovasculære parametre som blev opnået, omfattede hjertefrekvens, systolisk og diastolisk blodtryk i aorta, slagvolumen og maksimal strømningshastighed i aorta. Afledte parametre er dp./dt. i venstre ventrikel, den maksimale første afledte af aortastrømningen, hjerteydelsen, gennemsnitligt blodtryk og beregnet total perifermodstand.

En passende kontrolperiode anvendes før administreringen af lægemidlet. 3-phenoxypyridin-monosulfatet injiceres derpå intravenøst gennem lårkanylen. Dyrene måles i 45 min. mellem hver dosis. Nedenstående doser indgives, beregnede som fri base: 0,2 mg/kg i 0,9% NaCl, 0,5 mg/ml pH 7,4 0,4 mg/kg (cumulativt 0,6 mg/kg), i 0,9%

NaCl, 0,5 mg/ml, pH 7,4 1,4 mg/kg (cumulativt 2,0 mg/kg), i 0,9%

NaCl, 5,0 mg/ml, pH 3,6 4,0 mg/kg (cumulativt 6,0 mg/kg), i 0,9%

NaCl, 5,0 mg/ml, pH 3,6

Der foretages endvidere kontrolforsøg med 3 hunde ved injection af bæreren (0,9% NaCl) i de tilsvarende volumener og ved tilsvarende pH-værdier og på tilsvarende tidspunkter.

Det har vist sig, at tærskelværdidosis for 3-phenoxypyridin-monosulfat som giver cardiovasculære virkninger for anæsthetiserede hunde er 0,6 mg/kg (cumulativt) med udprægede virkninger iagttaget ved 2,0 og 6,0 mg/kg (cumulativt). Cardiovasculære ændringer, som frembringes af forbindelsen, sætter langsomt ind, når maksimum effekt efter 45 minutters forløb og flader ud i 2 timer efter sidste dosis.

3-phenoxypyridin-monosulfat giver en udpræget positiv inotrop virkning, som det fremgår af an forøgelse af slagvolumenet (+ 38%), af maksimal første afledte af trykket i venstre ventrikel (+ 145%) ,og af maksimal strømningshastighed i aorta (+ 54%) og dens første afledte (+ 107%). Endvidere forøges hjerteydelsen med 26% med lille ændring af den totale perifermodstand, hvilket medfører en forøgelse af blodtrykket på 30-35%, idet det systoliske tryk ofte overstiger 200 mm Hg, samtidigt med at hjertefrekvensen kun påvirkes minimalt. Kontrol-