DE2647038A1

DE2647038A1 - Quaternaere salze der 1-(trialkylamino)-3-phenylphenoxy-2-propanole sowie deren herstellung

Info

Publication number: DE2647038A1
Application number: DE19762647038
Authority: DE
Inventors: Raymond Ernest Counsell; Benedict Robert Lucchesi
Original assignee: University of Michigan
Current assignee: University of Michigan
Priority date: 1975-10-20
Filing date: 1976-10-19
Publication date: 1977-04-21
Also published as: NL7611543A; BE847428A; AT344686B; ZA766218B; FR2328459A1; IL50716A0; GB1561718A; NO763555L; NZ182359A; ES452508A1; SE7611575L; ATA776976A; JPS5287146A; CH605635A5; AU1881776A; CA1076605A; DK470076A

Description

BEIL, WOLFF & BEIL

RECHTSANWÄLTE ADELOJMSTRASSE 58 6230 FRANKFURTAM MAIN 80

26

"1976

Unsere Ur. 20 717

Ba/ki

!Hie Eegents of the TTnlirersity of M±c:bigan

Ann JkrTaor, MicMgan, T.St.A.

Quaternäre Salze der 1-(!DrIallcylainino)-3-phenylplienoxy-2-propanole sowie deren Herstellung

Die Erfindung "betrifft neue chemische Verbindungen der folgenden Pormel :

0-CH₂CHCH₂-N^

OH E" \R^f

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in der R, R¹ und R¹·, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X"" ein Anion einer pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Säure "bedeuten.

Yon diesen Verbindungen wird denjenigen der Vorzug gegeben, in denen R und R¹ Methyl und R¹¹ Isopropyl ist; insbesondere denjenigen, in denen R und R¹ Methyl, R*' Isopropyl, X~ Halogen und der Phenylphenoxy-Substituent 2-Phenylphenoxy ist.

Einige Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Säuren sind die Halogenide, z. B. die Chloride, Bromide, Iodide und Fluoride, die Ortho-, Meta- und Pyrophosphate, die Sulfate and Alkylsulfate, deren Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie z. B. Methylsulfat und Äthylsulfat sowie Benzolsulfonat, loluolsulfonat, Acetat, Lactat, Succinat, Maleat, lartrat, Citrat, G-luconat, Ascorbat, Benzoat und Cinnaraat. Weitere Salze werden vorzugsweise aus diesen Salzen mittels des Ionenaustauschverfahrens hergestellt.

Insbesondere bevorzugte Anionen für die Zwecke der Erfindung stellen das Iodid- und das Chlorid-anion dar.

Bei den Alkylgruppen handelt es sich um geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylgruppe und dergleichen.

Zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung werden gemäß Erfindung tertiäre Amine der allgemeinen Formel :

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0-CH₂CHCH₂-N-R¹ OH

CU) ,

in der R und R¹, die gleich, oder -verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 "bis 4 C-Atomen "bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

(Alkyl)X,

in der die Alkylgruppe I-4 Kohlenstoff atome enthält

X Halogen, Sulfat oder Phosphat ist, umgesetzt, wobei die quaternären Verbindungen der Formel I erhalten werden.

Eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung umfaßt die Umsetzung eines sekundären Amins der allgemeinen Formel:

OCH₂CHCH₂NH

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(III)

in der R die erben angegebene Bedeutung hat, mit 2 Moläquivalenten einer Yer"bindung der allgemeinen Formel:

(Alkyl)*,
in der Alkyl und X die oben angegebene Bedeutung haben.

Es ist darauf hinzuweisen, daß bei Umsetzung des ersten Äquivalentes des Alkylhalogenids, Alkylsialfats oder Alkylphosphats mit dem sekundären Amin der Formel (XII) das tertiäre Amin der Formel (II) gebildet wird* So werden bei dieser weiteren Methode die Verbindungen der Formeln (II) benutzt.

Zur Herstellung der. für die Herstellung der Yerhindungen der Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien werden (2, 3 oder 4)-Phenylphenol mit Epiehlorhydrin und wässrigen natrium- oder Kaliumhydro2yd umgesetzt, wobei man Zwischenprodukte der Formel:

UV)

erhält. Diese Zwischenprodukte läßt man mit einem primären Alkylamin unter Rückfluß reagieren, wobei man die entsprechenden sekundären Amine der Formel (III) erhält. Diese Zwischenprodukte können auch mit einem geeigneten sekundären Amin umgesetzt werden, wohei man die entsprechenden tertiären Amine der Formel (II) erhält.

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Es sind auch analoge Herstellungsverfahren möglich, gemäß welchen z. B. zunächst die Methylgruppen und dann die Isopropylhälfte durch geeignete Auswahl der einzelnen Amine im geeigneten Stadium der Synthese zugefügt werden.

Die Verbindungen der Erfindung hat)en sich wegen ihrer Eigenschaft, die Herzarrhythmien völlig zu ändern, als sehr wertvoll erwiesen. Sie weisen darüberhinaus die Vorteile einer langanhaltenden Aktivität auf und haben sich hei Herzrhythmusstörungen begleitet mit myocardialer Ischämie und Infarkt als wirksam erwiesen. Diese Mittel weisen ferner gegenüber den bekannten Antiarrhythmiemitteln den Vorteil auf, daß sie überraschenderweise nicht die unerwünschte p»-adrenergische Rezeptorenblockerwirkung zeigen, wie verwandte vorbekannte Verbindungen. Ein weiterer Vorteil der Verbindungen der Erfindung besteht in dem Fehlen lokalanästhetischer Aktivität sowie in dem relativen Fehlen anhaltender kardiovaskulärer Beruhigungswirkungen. Die angegebenen Eigenschaften veranschaulichen die folgenden Untersuchungen:

Lokalanästhetische Aktivität: Weibliche Frösche (Rana pipiens) werden geköpft und die Ischias-Iibialperonealnerven (Ischiasstrang) beidseitig entfernt und in eine Ringer'sehe lösung für Frösche gegeben. Die Ringer'sehe Lösung weist in Millimol pro Liter folgende Zusammensetzung auf:

UaCl: 111; KCl: 2,7; CaCl₂ · 2H₂O: 1,4; sowie NaHCO₃: 2,4. Die Lösung hat einen pH-Wert von 7*4 und wird auf einer Temperatur von 25° C gehalten. In der einen Reihe von Experimenten wird das Epineurium des Nerves nach der Methode von Feng und Liu, J. Cell. Comp. Physiol. 34, 1 (1949) entfernt.

Die experimentelle Ausführung ist im einzelnen bereits von Lucehesi und Iwami, J. Pharmacol. Exp. Sherap., 162, 49 (1968) beschrieben worden. Kurz, ein Ischiasstrang wird

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durch ein Plastik-T-Rohr hindurchgeführt und "beide auf Platinelektroden in einer Ueryenkammer mit "befeuchteter Atmosphäre "befestigt. Die Ringer¹sehe Lösung kann dann mit konstanter Geschwindigkeit in den vertikalen Teil des T-Rohres gepumpt werden. Die Pumpe dient auch dazu, um die Flüssigkeit aus der Kammer mit gleicher Geschwindigkeit zu entfernen.

Einphasige Zacken werden registriert, wenn der Teil des Hervs gepreßt wird, der sich in Eontakt mit der distalregistrierenden Elektrode befindet. Die Herren werden an ihren peripheren Enden stimuliert, damit sie ein maximales Zackenpotential für die A oL-Gruppe der Pasern produzieren. Da die Höhe der Zacken ein Index für die Anzahl der Pasern ist, die Impulse leiten, und da die Reaktion maximal ist, kann jegliche Reduktion in der Höhe der Zacke einer Blockierung einiger Pasern in dem behandelten Segment zugeschrieben werden. Das Aktionspotential wird durch einen Vorverstärker verstärkt, auf einem Oszilloskop gezeigt und photographiert. Die Zackenpotentiale werden alle 15 Minuten, eine Stunde lang, "beginnend mit dem Zeitpunkt, an dem die Drogen den Nervensträngen appliziert werden, photographiert. Die prozentuale Änderung gegenüber der Amplitude der Kontrollzacke wird aus den photographierten Aufzeichnungen errechnet.

Tests bezüglich der ß -adrenergischen Rezeptorblockierung:

Hunde, 9»2-12,8 kg, werden intravenös mit Pentobarbital-Natrium, 30 mg/kg, anästhetisiert. Das rechte Ventrikel wird durch den fünften rechten Intercostalraum aufgedeckt; das Pericard eröffnet und ein kalibrierter Dehnungsmeßbogen nach Walton-Brodie mit dem rechten Ventrikel vernäht« Das Mu'skelsegment zwischen dem Puß des Dehnungsmeßbogens wird zu einer Länge gedehnt, die eine Kontraktion maximaler Amplitude gibt. Die Tiere werden mit Zimmerluft mittels eines Harvard Respirators beatmet. Der Druck der Arterie femoralis wird mit einem Statham P23dB-Druck-Transducer

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gemessen. Die Herzgescliwindigkeit wird mit einem Grass-Tachometer registriert, der durch ein elektrisches Signal aus dem Dehnungsmeßbogen ausgelöst wird. Die Registrierungen werden auf einem Grass-Polygraph Modell 7 gemacht. Alle Drogen werden über eine mit einer Kanüle versehenen Jugular-Yene appliziert.

änderungen in der Herzgeschwindigkeit und der rechtsventrikularen isometrischen Kraft gegenüber geometrisch steigenden Dosen an intravenös appliziertem Isoproterenol werden vor und nach Applikation der Testverbindung bestimmt. Ein jeder Hund dient so zu seiner eigenen Kontrolle. Die statistische Analyse der Daten wird mittels der Methode der paarweisen Vergleiche, wie sie von Hill (1961) beschrieben ist, durchgeführt.

Untersuchungen der kardiovaskulären Wirkungen von Testverbindung-hämodynamische Messungen: Hunde (13,6 bis 17,0 kg) werden mit intravenös zugeführtem Pentobarbital-Watrium (30 mg/kg) anästhetisiert. Die positive Druckbeatmung wird mit einem Harvard-Respirator aufrechterhalten. Die Cervicalvagi werden getrennt und die Jugular-Vene für die Applikation von Drogen mit einer Kanüle versehen. In den Thorax wird durch den vierten rechten Intercostalraum eingedrungen; das Pericard wird eröffnet und mit der Thoraxwand unter Bildung einer Art Tasche (cradle) vernäht, um das Herz zu stützen. Ein kalibrierter Walton-Brodie-Dehnungsmeßbogen wird mit dem rechten Ventrikel vernäht. Die Herzgeschwindigkeit wird von einem Kardiotachometer registriert, der durch das elektrische Signal vom Dehnungsmeßbogen ausgelöst wird. Der Blutdruck wird aus der mit einer Kanüle versehenen Arterie femoralis mittels eines Statham P23dB-Druck-Transducers gemessen. Die Herzleistung wird nach der Methode der thermalen Dilution unter Verwendung eines strömungsgerichteten Ballonkatheters, der nahe an seinem

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äußersten Ende einen Thermistor enthält, "bestimmt (Swan-Ganz Thermal-dilutionskatheter). Das äußerste Ende des Ballonkatheters wird so weit vorgeschoben, his es sich, in der Position eines Keiles in der Pulmonalarterie "befindet. Das elektrische Signal von dem Thermistor wird zu einem Columbus Instrument Cardiac OutputComputer übermittelt. Die proximale Öffnung des Strömungsgerichteten Katheters ist in dem rechten Atrium angeordnet. Die Herzleistungen werden durch schnelle Injektion von 2,0 ml einer 0,9 $-igen Natriutnchloridlösung, die Raumtemperatur hat, in das rechte Atrium erhalten. Jede Bestimmung der Herzleistung ist das Mittel von drei einzelnen Messungen. Nach dem man befriedigende Registrierungen der Grundlinie erhalten hat, wird die nietverbindung über die Jugular-Yene mit einer Geschwindigkeit von 5 mg/min, infundiert. Messungen der verschiedenen häraodynamischen Parameter werden dann vorgenommen, wenn kumulative Dosen von 1,0; 5,0 und 10,0 mg/kg jedem der Tiere appliziert worden sind.

Alle Daten sind als das Mittel S.E. ausgedrückt und nach der Methode der gepaarten Analyse analysiert.

Isolierte Papillarmuskeln:

Rechtsventrikulare Papillarmuskeln werden schnell aus Katzen (3,7 bis 5,2 kg) entfernt, mit Pentobarbital-Fatrium (30 mg/kg) intraperitoneal anästhetisiert und in einem

50 ml Organbad aufgehängt. Das untere, nicht sehnige Ende des Muskels wird durch eine Lucite-Pederklammer, die an einem festen Stab aus nicht-rostendem Stahl befestigt ist, gehalten. Das obere, sehnige Ende des Muskels ist mit einem kurzen Teil (length) von 4-0 geflochtener chirurgischer Seide verbunden, die ihrerseits mit einem kalibrierten Grass 3?T-O3-Kraftverlagerungstransducer verbunden ist. Die Muskeln werden elektrisch durch punktförmige Elektroden mit einer Frequenz von 30/min. mit Rechteckschwingungen von 1,0 msec Reizdauer und einer Spannung, die 10 $> über dem Schwellenwert

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liegt, stimuliert. Die Muskelbäder werden mit einer Lösung der folgenden Zusammensetzung in mM/Liter: ITa : 143; Ca⁺⁺: 2,5; K⁺: 5,9; Mg⁺*: 1,19; Cl": 126; HOO₃": 25,4; HPO.⁼: 1,19;und Dextrose 5 mM gefüllt und auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt. Die Lösung wird auf einer Temperatur von 32,5° C gehalten und durch sie 95 % Og und 5 % CO₂ hindurchperlen gelassen.

Jeder Muskel wird bis zur Spitze seiner längenaktiven Dehnungskurve gedehnt und zwei Stunden stabilisieren gelassen, bevor er steigenden Konzentrationen der ÜJestverbindung ausgesetzt wird. Die Daten werden als Prozent

der initialen Eontrollkraft pro mm Querschnittsfläche ausgedrückt und durch gepaarte Analyse analysiert. Das elektrische Signal von dem Kraftverlagerungstransducer wird elektronisch differenziert, um die Geschwindigkeit der Kraftentwicklung d3?/dt, ausgedrückt als gm/sec/mra , zu erhalten.

Strophantin-induzierte Arrhythmien beim anästhetisierten Hund:

Männliche Bastardhunde (8,0 bis 13,5 kg) werden durch intravenös appliziertes Pentobarbital-Uatrium (30 mg/kg) anästhetisiert. Der Blutdruck wird aus der Arterie femoralis mit einem Stathara-Druck-Iransducer gemessen. Alle Drogen werden in die mit einer Kanüle versehene linke externe Jugular-Vene eingeführt. Der rechte Vagusnerv wird abgeteilt und sein äußerstes Ende mit 1,0 msec Reizen von Rechteckschwingungen mit einer Frequenz von 40 Hz bei 6,0 bis 8,0 V stimuliert.

Die Ventrikular-Iachykardie wird durch Applikation von Strophantin induziert, von dem zunächst 40 /ug/kg i.V., nach 30 Minuten 20 /ug/kg und danach alle 15 Minuten zusätzlich 10 /ug/kg appliziert werden, bis sich eine ventrikulare Tachykardie entwickelt.

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Zur Bestimmung der Antiarrhythmie-Aktivität werden folgende Kriterien verwendet:

1) Rückkehr zu normalen Sinusrhythraen für einen Zeitraum ■von nicht weniger als 30 Minuten;

2) Fehlen der Stimulierung des distalen rechten Vagusnerves, um automatische ektopische Ventrikular-Aktivität während der Periode des Vagus-induzierten Sinoatrial—Stillstands aufzudecken und

3) Rückkehr der abnormalen Rhythmen nach der intravenösen Applikation von Insulin, 80 E, um die fortgesetzte Anwesenheit von.Strophantin in genügend großen Konzentrationen, um Kardiotoxizität zu induzieren, zu gewährleisten. "Lead II"-Elektrokardiogramme werden kontinuierlich auf einem Oszilloskop überwacht und alle Registrierungen auf einem Polygraph Grass Modell 7 gemacht.

Yentrikular-Arrhythmien nach Ligatur der Coronararterie:

Einstufen-Ligatur: Hunde (8,6 "bis 16,4 kg) werden mit Pentobarbital-Fatrium (30 rag/kg) i.v. anästhetisiert und mit Hilfe eines Harvard-Respirators "beatmet. Das Herz wird durch den fünften linken Intercostalraum frei gelegt. Das Pericard wird eröffnet und mit der Thoraxwand unter Bildung einer Art Tasche, die das Herz stützt, verbunden. Die linke vordere absteigende Coronararterie wird frei zerlegt an einem Punkt nahe ihres Ursprungs. Eine Seidennaht wird unter das Gefäß geführt und die freien Enden durch einen kurzen Teil eines Polyäthylenrohrs hindurchgeführt. Die Arterie kann dadurch verschlossen werden, daß das Rohr auf das Gefäß gepreßt wird, während gleichzeitig die freien Enden der Naht hoch~gezogen werden. Der Verschluß kann beendet und das Blut wieder eingeleitet werden, indem die Naht aufgemacht und das Rohr von dem Gefäß abgezogen wird. In diesen Untersuchungen wird der akute Verschluß der vorderen absteigenden Coronararterie 20 Minuten aufrecht erhalten, danach wird der Verschluß geöffnet.

Zwei Gruppen von Tieren werden untersucht: Kontrolltiere, die eine physiologische Kochsalzinfusion erhalten,sowie Tiere,

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die mit der Testverbindung in einer Dosis von 10 mg/kg, i.v. "behandelt werden. Das "Lead II"-Elektrokardiogramm sowie der Druck der Arterie femoralis werden auf Magnetband (Harvard Physiological Tape Recorder) registriert für die nachfolgende Analyse und Aufzeichnung auf einem Grass-Polygraph Modell 7.

Zweistuf en-Iiigatur:

Bastard-Hunde (10,8 bis 12,8 kg) werden mit intravenös zugeführtem Pentobarbital-ITatrium (30 mg/kg) anästhetisiert und auf positive Druckventilation mit Zimmerluft über ein mit einer Manschette versehenes Endotrachealrohr gesetzt. Unter aseptischen Bedingungen wird eine Thoracotomie in dem fünften linken Intereostalraum durchgeführt und ein 5 bis 8 mm Segment der linken vorderen absteigenden Coronararterie frei zerlegt an einem Punkt gerade unter dem Rand des linken Atrialanhangs. Eine doppelte ligatur wird unter der Arterie durchgeführt und das Gefäß in zwei Stufen nach der Methode von Harris, Circulation, J_, 1318 (1950) verschlossen. Sterile Catheter (0,040 in I.D.) werden in der externen Jugular-Vene und der linken Carotis-Arterie angeordnet. Diese sind nach außen kenntlich gemacht durch eine kleine Stichwunde in der Rückseite des Hackens und werden durch periodisches Ausspülen mit steriler Heparinlösung offen gehalten. Die Tiere werden 24 bzw. 48 Stunden später in nicht anästhetisiertem Zustand untersucht. Das "Lead II"-Elektrokardiogramm und der arterielle Blutdruck werden kontinuierlich registriert, während die Tiere in einem Geschirr gestützt und in ruhiger Umgebung gehalten werden. Die Testverbindung wird mit einer konstanten Infusionsgeschwindigkeit von 5 mg/min, über den Jugular-Venenkatheter eingeführt. Die elektrokardiografischen Registrierungen werden nach der Methode von Moran et al. (1962) analysiert, gemäß welcher nur Schläge des Sinoatrial-UrSprungs als normal angesehen und alle anderen QRS-Komplexe als ektopisch klassifiziert werden.

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Bestimmung des Schwellenwertes des Yentrikular-Flatterns:

Diese Untersuchungen sind an Bastard-Hunden (10,2 "bis 11,6 kg) durchgeführt worden, die mit Pentobarbital-Hatrium (30 mg/kg) i.v. anästhetisiert worden sind. Die Tiere werden durch eine Harvard-Respirator-Pumpe auf einem positiven Respirationsdruck gehalten. Das Herz wird durch eine Thoracotomie in dem fünften Intercostal-Raura frei gelegt und in einer Pericardial-Tasche (cradle) aufgehängt. Das "Lead !!"-Elektrokardiogramm wird fortlaufend auf einem Oszilloskop überwacht.

Doppelte "bipolare Silber-Silberchlorid-Elektroden, die in einer Acrylplatte verankert sind, werden mit der Oberfläche des rechten Ventrikels vernäht. Ein Elektrodenpaar liefert den Grundschrittreiz, während das zweite Elektrodenpaar eine beschränkte Folge von Impulsen liefert. Der Sinoatrialknoten wird gepreßt und die Herzgeschwindigkeit durch elektrisches Schrittmachen des Yentrikels auf einer Geschwindigkeit von 2 cps gehalten. Zur Bestimmung des Schwellenwertes für das Yentrikularflattern wird eine Folge von Impulsen während der Ventrikular-angreifbaren Periode geliefert, die 50 msec nach der Yentrikularaktivierung beginnt und 250 msec dauert. Die Folge von Impulsen, 60 Hz, 2 msec Dauer, ist mit dem Ventrikular-Schrittmacher-Reiz synchron und wird 50 msec nach jedem sechsten angetriebenen Grundschlag gegeben. Der gelieferte Strom wird direkt auf einem Oszilloskop durch Registrierung des Spannungsabfalls über einen 100 0hm Widerstand,der in Serie mit den Elektroden angeordnet ist, gemessen. Die Stromintensität nimmt in Inkrementen von 0,5 mA zu, bis sich das ventrikulare Flattern entwickelt. Der Schwellenwert des Yentrikular-Flatterns wird als der Minimalstrom in Milliamperen (mA) des Testimpulses definiert, der Yentrikular-Flattern induziert. Erfolgt Flattern, wird das Herz sofort vom Flattern mit einem Kondensator-DC-Defibrillator (Physio-Control Series 70)

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"befreit. Die Schwellenwerte werden vor und nach der Applikation der Testverbindung, 10 mg/kg, bestimmt. Die Resultate werden mittels des Student t~test für gepaarte Vergleiche miteinander verglichen.

Die neue Komposition der Erfindung umfaßt eine der weiter oben genannten aktiven Ingredienzien, die mit einem pharmazeutisch verträglichen !rager kombiniert ist. Diese Kompositionen können entweder oral oder parenteral appliziert werden. Für die oralen Applikationen haben sich Tabletten, Pastillen, Kapseln, Dragees, Pillen oder Pulver als zweckmäßig erwiesen, während wässrige Lösungen, nicht-wässrige !Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Applikation geeignet sind. Einige Beispiele für akzeptable pharmazeutische Träger sind:

Gelatine-Kapseln, Zucker, wie Lactose oder Saccharose, Stärke, wie Maisstärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate, wie Natriumearboxyraethylcellulose, Äthylcellulose, Methylcellulose oder Celluloseacetat-phthalat, Gelatine, Talcum, Calciumphosphat, wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Acacia, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalistearate,wie Magnesiumstearat, Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl oder Kakaobutter, Wasser, Agar, Alginsäure, Benzylakohol* isotonische Kochsalz- und Phosphatpufferlösungen sowie andere nicht-toxische verträgliche Substanzen.

Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit anderen bekannten pharmazeutischen Agentien verwendet werden. So können sie z. B. zusammen mit bekannten Antianginalen Mitteln, wie die lang-wirkenden Nitrite, benutzt werden. Sie können weiterhin in Kombination mit anderen bekannten Anti-arrythmie Mitteln, wie Chinidin,verwendet werden. Außerdem können sie in Kombination mit bekannten hypotonischen Mitteln verwendet werden.

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Die Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden. Hieraus sind keine Beschränkungen herzuleiten. In den nachfolgenden Beispielen "beziehen sich die Mengenangaben auf Gewichtsteile, sofern nicht Yolumenteile extra angegeben sind.

Beispiel 1

34,0 g (0,20 Mol) 2-Rienylphenol und 10,2 g (0,25 Mol) Fatriumhydroxyd wurden in 250 ml Wasser gelöst, die erhaltene Reaktionsmischung in Eis gekühlt und 25,0 g (2,27 Mol) Epichlorhydrin langsam und unter Rühren zugeführt. Das Rühren wurde hei Raumtemperatur etwa 42 Stunden fortgesetzt. Danach wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert, danach die Chloroformextrakte mit Wasser "bis zur Neutralität gewaschen und dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 2,3-Epoxy-1-(2-phenylphenoxy)-propan als blaugrünes öl,

Beispiel 2

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch die äquivalente Menge an 3-Phenylphenol benutzt, wobei man 2,3-Epoxy-1-(3-phenylphenoxy)-propan als bernsteinfarbiges Öl erhielt.

Beispiel 3

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch die äquivalente Menge an 4-Phenylphenol benutzt, und das Natriurahydroxyd durch Kaliumhydroxyd ersetzt, wobei man 2,3-Epoxy-1-(4-phenylphenoxy)-propan in Form einer weißen Pestsubstanz mit einem Schmelzpunkt bei etwa 112 bis 116° C erhielt.

Beispiel 4

22,7 g (0,1 Mol) 2,3-Epoxy-1-(2-phenylphenoxy)-propan löste man in 30 ml Methanol, gab sodann 15 ml (0,2 Mol) Methylisopxopylamin langsam unter Rühren zur Reaktionsmischung, die man dann auf einem Dampfbad 48 Stunden unter Rückfluß erhitzte.

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Danach dampfte man das Lösungsmittel und überschüssiges Amin unter vermindertem Druck al». Den Rückstand löste man in 200 ml Äther und wusch die Lösung mit ¥asser. Die A'therphase extrahierte man mit 5 fo-iger wässriger Salzsäure und wusch die wässrigen Extrakte einmal mit Äther. Die wässrige Phase neutralisierte man mit Ammoniumhydroxyd und extrahierte sie dann mit Methylenchlorid. Den Methylenchloridextrakt trocknete man über wasserfreiem Kaliumcarbonat und verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 1-(li-Isopropyl-l>r-methylamino)-3-(2-phenylphenoxy)-propan-2-ol als "blau-grünes Öl erhielt.

Beis-piel 5

Es wurde, wie in Beispiel 4-, verfahren, jedoch die äquivalente Menge an 2,3-Epoxy-1-(3-phenylphenoxy)-propan benutzt, wobei man 1-(N-Isopropyl-H-methylamino)-3-(3-phenylphenoxy)-propan-2-ol als bernsteinfarbiges Öl erhielt.

Beispiel 6

Es wurde, wie in Beispiel 4-, verfahren, jedoch die äquivalente Menge an 2,3-Epoxy-1-(4~phenylphenoxy)—propan und 30 ocm einer 1:1 Methanol-Chloroform-Lösung benutzt, wobei man 1-(N-Isopropyl-F-methylamino)-3-(4-phenylphenoxy)-propan-2-ol erhielt.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 10,0 g (0,033 Mol) I-CIT-Isopropyl-IT-methylamino)-3-(2-phenylphenoxy)-propan-2-ol und 30 ecm Aceton, die in einen Druckbehälter,der in einem Irockeneis-Aceton-Bad gekühlt war, gegeben wurde, gab man 30 ecm Methylchlorid, verschloß den Behälter und rührte die Mischung etwa 8 Tage bei Raumtemperatur. Danach kühlte man die Mischung wieder in einem Troekeneis-Aceton-Bad, öffnete den Behälter langsam, um eine Reduktion von überschüssigem Druck zu ermöglichen, und dampfte das Lösungsmittel sowie überschüssiges Methylchlorid unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand löste

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man in 30 ecm absolutem lthanol, das man dann unter vermindertem Druck abdampfte. Diese Prozedur wiederholte man und kristallisierte den so erhaltenen Rückstand aus wasserfreiem Aceton um, wobei man [_3-(2-Phenylphenoxy)-2-hydroxypropyl ] -isopropyldimethylammoniumchlorid erhielt, Schmelzpunkt bei etwa 124 bis 127° 0.

Beispiel 8 ' . .

Es wurde wie in Beispiel 7 verfahren, jedoch die äquivalente Menge an 1-(N-Isopropyl-F-methylamino)-3-(3-phenylphenoxy)-propan-2-ol benutzt, wobei man [_3-(3-Phenylphenoxy)-2-hydroxypropyl 1 -isopropyldiraethylamraoniumchlorid erhielt, Schmelzpunkt bei etwa 254 bis 256° 0.

Beispiel 9

Es wurde wie in Beispiel 7 verfahren, jedoch die äquivalente Menge an 1-(N-Isopropyl-N-methylaraino)~3-(4-phenylphenoxy)-propan-2-ol verwendet, wobei man [_3-(4-Phenylphenoxy)-2-hydroxypropylj -isopropyldimethylammoniumchlorid erhielt, Schmelzpunkt bei etwa 254 bis 256,5° C

Beispiel 10

Anstelle des in Beispiel 4 verwendeten Methylisopropylamins wird die äquivalente Menge an Dimethylamin benutzt und das Verfahren in der in Beispiel 4 und 7 beschriebenen Weise durchgeführt, wobei man J 3-(2-Phenylphenoxy)-2-hydroxypropyl j-trimethylammoniumchlorid erhält. ^:.

Beispiel 11

Das in Beispiel 4 benutzte Methylisopropylarain wird durch die äquivalente Menge an Äthylisopropylamin ersetzt und das Verfahren in der in Beispiel 4 und Beispiel 7 beschriebenen Weise durchgeführt, wobei man [_ 3-(2-Phenylphenoxy)-2-hydroxypropyl J -äthylisopropylmethylammoniumchlorid erhält.

Beispiel 12

Es wird wie in Beispiel 7 verfahren, jedoch die äquivalente Menge an Methyljodid benutzt, wobei man r3-(2-Phenylphenoxy)-2-hydroxypropyl J -isopropyldimethylammoniurajodid erhält.

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Beispiel 13 W

Es wurden pharmazeutische Formulierungen in der nachfolgend beschriebenen Weise hergestellt, wobei die verwendeten Mengen etwa den für 1000 Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder parenteral anwendbaren Produkten erforderlichen Mengen entsprechen.

Tabletten

175 g einer typischen Verbindung, z* B. J_ 3-(2-Phenylphenoxy)-2-hydroxypropyl J-isopropyldimethylammoniumchlorid wurden in Isopropylalkohol gelöst und auf 131 g lactose verteilt. Die Mischung wurde luftgetrocknet und durch ein 40-Maschensieb ) (lichte Maschenweite 0,420 mm) hindurchgeführt. 80 g Maisstärke und 12 g Polyvinylpyrrolidon wurden der so erhaltenen Mischung zugesetzt, alles gründlich vermischt und durch, ein 40-Maschensieb (lichte Maschenweite 0,420 mm) hindurchgeführt. Danach wurde die Mischung mit Isopropylalkohol granuliert, auf Trockenblechen ausgebreitet und 16 Stunden bei 49° C getrocknet. Danach siebte man das getrocknete Granulat. Das Granulat mischte man sodann gründlich, mit 2,0 g Magnesiumstearat und verpreßte die Mischung zu Tabletten geeigneter Größe. Man erhielt so eine Partie von 1000 Tabletten mit einer Konzentration von 175 mg aktives Ingredienz pro Tablette.

Kapseln

175 g P3-(2-Phenylphenoxy)-2-hydroxypropyl J-isopropyldiraethylammoniumchlorid wurden gründlich mit 92,5 g Maisstärke und ' 92,5 g Lactose gemischt, sodann durch ein 40-Maschensieb (lichte Maschenweite 0,420 mm) hindurchgeführt und erneut gemischt. Sodann fügte man 40 g Talcum zu und füllte die nach einem gründlichen Durchmischen erhaltenen Mischung von Hand oder mittels einer Maschine in eine geeignete Hartgelatinekapsel, in einer Menge von 400 mg Füllung pro Kapsel. Man erhielt so eine Partie von 1000 Kapseln mit einer Konzentration von 175 mg aktives Ingredienz pro Kapsel.

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Zur Herstellung -von Tabletten und Kapseln unter Verwendung der Verbindungen der Erfindung können eine große Anzahl •verschiedener Bindemittel verwendet werden. Einige Beispiele hierfür sind:

Zucker, wie Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Stärken, wie Komstärke, Tapiokastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate, wie ÜTatriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate, wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumph.osph.at, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalistearate, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, oberflächenaktive Mittel (nicht ionische, kationische, anionische), A'tbylenglykolpolymere, ρ -Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere, nicht-toxische verträgliche Füllstoffe, Binder, Disintegrateien sowie Schmiermittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.

Parenterale anwendbare Produkte

250 g £3-(2-Phenylphenoxy)-2-hydroxypropyl J-isopropyldimethylammoniumchlorid wurden in 0,5 1 Wasser gelöst, filtriert, in Ampullen abgefüllt und verschlossen. Die Ampullen wurden dann in geeigneter Weise sterilisiert. Man erhielt so eine Partie von 1000 Ampullen mit einer Konzentration von 250 mg aktives Ingredienz pro 5 ml.

Zur Herstellung von parenteral anwendbaren Produkten unter Verwendung der Verbindungen der Erfindung können eine große Anzahl von Vehikeln und Lösungsvermittlern verwendet werden. Einige Beispiele hierfür sind: Pflanzenöle, wie Erdnuß-, Mais-, Baumwollsamen-, Sesamöl, Benzylalkohol, physiologische Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, A'thylenglykolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, A'thylcarbonat, Äthyllactat, G-lycerinformal, Isopropylmyristat, oberflächen-

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aktive Mittel (nickt ionische, kationisch^, anionische), Polyalkohole sowie Äthanol.

Suppositorien

82,5 g Kakaobutter wurden geschmolzen, vorzugsweise auf einem Wasser- oder Dampfbad, um lokale Überhitzungen zu vermeiden, und dann 175 g j 3-(2-Phenylphenoxy)-2-hydroxypropyl J-isopropyldimethylammoniumchlorid in der Schmelze emulgiert oder suspendiert. Schließlich wurde die Masse in gekühlte, mit Chrom überzogene Metallforjnen gegossen und die Suppositorienmasse schnell verfestigt. Das Gesamtgewicht der Suppositorienmasse betrug 1000 mg.

Zur Herstellung von Suppositorien unter Verwendung der Verbindungen der Erfindung können eine große Anzahl von Vehikeln und Grundlagen für die Suppo sitorienanwendung verwendet werden. Einige Beispiele hierfür sind folgende: Iriglyceride der Olein-, Palmitin- und Stearinsäuren (Kakaobutter), partiell hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole, wie Suppositoriengrundlage G, hydrierte Kokosnußöl-triglyceride der C^2~G-jQ~"^Fe*^^s®'^i:iren> in Wasser dispergierbare Vehikel, wie Polyäthylenglykole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl—4-0-stearate sowie Polyäthylen-4-sorbitan-monostearate und Materialien, die den Schmelzpunkt der Suppositorien basis wie Bienenwachs, Spermacet etc., erhöhen können.

— Ansprüche -

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Claims

Patentansprüche

ί 1.jEine Verbindung der allgemeinen Formel:

/ Χι ^"2,N

OH R"

O CH₂CHCH₂IK

in der R, R¹ und R¹·, die gleich, oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich und X^- ein Anion einer pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Säure "bedeuten.
2. L 3-(2-Phenylphenoxy)-2-hydroxypropyl J-isopropyldimethylammoniumchlorid.
3. L 3-(3-Phenylphenoxy)-2-hydroxypropylJ-isopropyl diraethylammoniumchlorid.
4. L3-(4-Phenylphenoxy)-2-hydroxypropyl J-isopropyl dimethylammoniumchlorid.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

O CH₀CHCH₀NV.

2 j 2 J X_R,

OH R" -

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in der R, R¹ und R¹¹, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich und

X ein Anion einer pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Säure bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

R \

0-CH₂CHCH₂-N-R¹ ' - (ti) , OH

in der R und R¹, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

(Alkyl)Σ ,

in der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält

und

X Halogen, Sulfat oder Phosphat ist,

umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylhalogenid Methylchlorid verwendet.
7. Verfahren nach Ansprüchen 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel (H) 1 - (N-Isopr opyl-lT-me thylamino ) -3- ( 2-phenylphenoxy ) propan-2-ol, 1-(N-Isopropyl-N-methylamino)-3-(3-phenylphenoxy)-propan-2-ol oder 1-(K-Isopropyl-U-methylamino)-3-(4-phenylphenoxy)-propan-2-ol verwendet.

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8, Pharmazeutische Präparate "bestehend aus einem Wirkstoff gemäß der allgemeinen Formel (i), üblichen Hilfsstoffen und/oder Trägermaterialien.

Für: The Regents of the University of Michigan
Ann Arbor^MicÄ., V.St.A.

Dr.H.Jl/Wblff
Rechtsanwalt

D 9 8 1 6 / 1 2 1 1