DE2408804C2 - 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(naphth-1-yl-oxy)-2-hydroxy-propyl]-piperazin, dessen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(naphth-1-yl-oxy)-2-hydroxy-propyl]-piperazin, dessen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

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DE2408804C2 DE2408804A DE2408804A DE2408804C2 DE 2408804 C2 DE2408804 C2 DE 2408804C2 DE 2408804 A DE2408804 A DE 2408804A DE 2408804 A DE2408804 A DE 2408804A DE 2408804 C2 DE2408804 C2 DE 2408804C2
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Description

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I
OCH2CHCH:—R2
OR,
(D.
in welcher Ri ein Wasserstoff- und R2 ein Halogenatom darstellen, wobei die Reste R, und R2 zusammen auch einen Valenzstrich bedeuten können, mit 2-Methoxyphenyl-piperazIn reagieren läßt, oder
b) 1-Naphthol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
R2-CH2CHCH2-N
OR<
in welcher R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls In ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Hllfs- und Trägerstoffen.
35
40
45
Gegenstand der Erfindung ist das l-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(naphth-l-yl-oxy)-2-hydroxy-propyl]-piperazin. dessen pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie Arzneimittel mit blutdrucksenkender Wirkung.
Die neue Verbindung besitzt ausgeprägte blutdrucksenkende und damit antlhyperiensive Eigenschaften. Außerdem hemmen sie die durch Dextran ausgelösten anaphylaktolden Reaktionen bei Ratten.
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung Ist nicht mit einer Sedation (Müdigkeit) verbunden, wie dies das Handelsprodukl Clonldln [2-(2,6-DlchIorphenylamino)-2-lmidtraolln-hydrochiorld] jfzelgu das im übrigen eine völlig andere chemische : (Grundstruktur aufweist.
In der Publikation J. org. Chem. 23 (1958), S. 1935 sind einige l-[3-(naphth-l-yl-oxy)-2-hydroxy-propyl]-pIperazlne ohne Angabe einer pharmakologlschen Wirkung beschrieben. In der DE-OS 22 35 597 sind Tetrahydronaphthol-Dcrlvate analoger Struktur beschrieben. Wie unsere Untersuchungen gezeigt haben, besitzt die neue Verbindung überraschenderweise eine wesentlich bessere antihypertenslve Wirkung als die vorbeschriebenen Substanzen.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Welse
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I
to
OCH2CHCH2-R2
OR1
15
20
(D.
In welcher R1 ein Wasserstoff- und R2 -in Halogenatom darstellen, wobei die Reste Ri und R3 zusammen auch einen Valenzstrich bedeuten können, mit 2-Methoxyphenyl-plperazln reagieren läßt, oder
I-Naphthol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Π
25 R2-CH2CHCH2
OR1
OCHj
30 In welcher Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls In ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
Als Halogenatom des Restes R1 kommt bevorzugt Chlor in Frage.
Die Umsetzung kann durch Mischen molarer Mengen der Reaktionskomponenten und Stehenlassen bei Raumtemperatur bewirkt werden; durch kurzes Erhitzen, gegebenenfalls Im Druckgefäß, läßt sich die Reaktion beschleunigen. Auch kann man gewünschtenfalls Lösungsmittel (z. B. niedere Alkohole) zusetzen.
Zur Herstellung von Salzen setzt man die erfindungsgemäße Verbindung mit pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Alkylsulfonsäure, um.
Zur Herstellung von Arzneimitteln wird die erfindungsgemäße Substanz oder deren Salze in an sich bekannter Welse mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen. Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und oeispielsweise als Tabletten oder Dragdes ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hllfsstoffe In Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
In dem nachfolgenden Beispiel wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung näher erläutert
Beispiel 1
Ö i -(2-Methoxyphenyi)-4-[3-(naphth-l -yl-oxy)-2-hydroxypropyll-plperazln.
·: Ein Gemisch aus 30,Og (0,15 Mol) 2,3-Epoxy-l-(lnaphthy!oxy)-propan und 28,8 g (,15MoI) 1,(2-MethoxyphenyO-plperazln wird auf 120° C erwärmt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen erhält man ein rotes erstarrtes Produkt, welches, aus Isopropanol umkristallisiert, bei 125 bis 126° C schmilzt.
Ausbeute: 46,5 g (79% d. Th.); Fp. des Dihydrochlorids: 212 bis 213° C (aus Methanol/Äthanol 1 : 2).
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde an wachen Hunden auf ihre blutdrucksenkende Wirkung untersucht. Verglichen wurde hierbei mit dem Handelsprodukt Clonidin sowie mit bekannten Verbindungen ähnlicher chemischer Struktur. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Vergleichsversuch
Beagle-Hunden beiderlei Geschlechts wurden unter Pentobarbital (= 5-Äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure)-Narkose Polyäthylen-Katheter in die Arteria und Vena femoralls implantiert. Die Operation erfolgte unter aseptischen Bedingungen. Sorgfältige Pflege der Tiere sowie prophylaktische Antibiotika-Gaben gestalteten den postoperativen Verlauf komplikationslos, so daß nach wenigen Tagen die Tiere klinisch gesund und mit physiologischen Ausgang=, verten für die Experimente zur Verfügung standen.
Während der Versuche lagen die Tiere auf einem Tisch und waren durch keine anderen Pharmaka als den Prüfpräparaten beeinflußt.
Im Verlauf des Versuches wurde der Blutdruck über den arteriellen Katheter sowie einen elektromechanischen Druckwandler (Bell & Howell, 4/327/L221) gemessen und fortlaufend auf einem Direktschreiber (Firma Schwarzer, Physiograph) registriert.
Vor der Substanzapplikation wurde der Blutdruck über
ίο mindestens 30 min bestimmt. Die Prüfpräparate injizierten wir über den venösen Katheter innerhalb von 1 min in einem Volumen von 0,2 ml/kg. Als Kriterium der Wirksamkeit wählten wir dit Veränderung des Blutdrukkes 60 min nach der Substanzgabe gegenüber den Ausgangswerten. Gleichzeitig wurde das Wirkungsbild beobachtet und insbesondere auf Sedation (Müdigkeit) geachtet.
Jede Substanz wurde an 4 bis 6 Hunden geprüft, die angegebenen Werte stellen Mittelwerte aus diesen Einzelversuchen dar.
Blutdrucksenkende Wirkung und Wirkungsbild der geprüften Stoffe.
Mittelwert aus η = 4 bis 6. Beobachtungszeit 60 min nach intravenöser Injektion beim wachen Hund
Beschrieben in ehem. Bezeichnung
Dosis Blutdruck- Verhaltensbild
mg/kg Senkung
Δρ (mm Hg)
J.Org.Chem. 23 1 !'henyM-P-lnaphth-l-yl-oxyJ^-hydroxy- 2,5*) (1958), S. 1935 propylj-piferazin
l-(4-Chlorr>^enyl)-4-[3-(naphth-l-yl-oxy)- 2,5
2-hydroxy-propyl]-[> ;>erazin
Beispiel ! der l-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(naphth-l-yl-DE-OS 24 08 804 oxy)-2-hydroxy-propyl]-piperazin
Beispiel 4a der l-[3-(5,6,7.8-Tetrahydronaphth-l-yl-oxy)-DE-OS 22 35 597 2-hydroxy-prop-l-yl]-4-phenyi-piperazin
Handelsprodukt 2-(2.6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin- 0,1 hydrochlorid (Clonidin) 0,5
- 1 lebhaft, wach
+ 2 wach
- 12 wach, aufmerksam
- 30 auf Anruf reagierend
- 32 spontane Bewegungen
- 4 wach
aufmerksam
-18 schläfrig, auf Anruf reagierend
- 27 schläfrig, auf Anruf nicht rea
gierend, ohne Anteilnahme an der Umgebung, ohne spontane Bewegungen
*) Nach der Substanzupplikatinn dieser Verbindung traten Unveriraglichkeitserscheinungen in Form von Dyspnoe, Unruhe und wiederholtem Erbrechen ,ml
Der LD50-Wert der Verbindung des Beispiels 1 Ist 7000 mg/kg p. o. bei der Ratte.
Der Vergleich der erflndungsgemüßen Verbindung mit Clonidin, das als stark blrtdrucksenkend bekannt ist, und den bekannten strukturanalogen Verbindungen ergab folgendes:
Die erflndungsgemüße Verbindung bewirkt In blutdrucksenkenden Dosen Im Gegensatz zu Clonidin keine Sedation.
Die strukturanalogen Verbindungen bewirken praktisch keine Blutdrucksenkung.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. l-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-naphth-l-yI-oxy)-2-hydroxy-propyl]-plperazin sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von l-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-naphth-l-yl-oxy)-2-hydroxy-propyl]-piperazln sowie dessen pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man In an sich bekannter Weise entweder
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