CN101671317B - 一种萘哌地尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种萘哌地尔的制备方法,其在反应溶剂存在下,以3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐进行回流反应,反应后经精制处理,其中,反应溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷,碱性物质为碳酸钾水溶液。通过本发明的方法,提高了收率,将反应收率由原来的55-65%提高到80%左右,精制产品为白色至类白色结晶,产品质量符合药用要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种萘哌地尔的制备方法。
背景技术
萘哌地尔化学名称:(±)-1-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇。分子式:C24H28N2O3,分子量:392.50。为白色或类白色结晶性粉末。
萘哌地尔可降低麻醉开胸犬总外周阻力,扩张外周血管,对心输出量无明显影响。其还能够缓解分布于前列腺及尿道中的交感神经的紧张程度,降低尿道内压,改善前列腺肥大症引起的排尿困难。高血压,尤其适用于高血压伴高脂血症、糖尿病、前列腺增生的患者。
根据美国专利US3997666公开的1-〔3-(1-萘氧基)-2-羟基丙基〕-哌嗪化合物和治疗成分,其可由中间体1、2合成萘哌地尔:
其中,化合物1可以根据文献获得,化合物2的氢溴酸盐为市售有机化学中间体。
参考文献方法,以化合物1、2直接反应,结果反应产物较复杂,虽然从TLC检查可看到有产物生成,反应产物为一油状物,不易得到固体产物。经不断摸索,以DMF为溶剂,在无水碳酸钾存在下,直接用化合物2的氢溴酸盐与化合物1反应,成功地得到了目标产物,产品质量符合药用要求。此方法收率较低,只有55-65%,且因DMF沸点较高,能耗较大。在精制过程中根据资料以异丙醇为溶剂,所得产品通常为微红色,色泽较差。
发明内容
本发明的目的是提供一种萘哌地尔的制备方法,以解决原工艺中的收率较低,色泽较差能耗大的问题。
为了实现本发明目的,本发明的一种萘哌地尔的制备方法,其在反应溶剂存在下,以3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐进行回流反应,反应后经精制处理,其中,反应溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷,碱性物质为碳酸钾水溶液。
其中,回流反应时间为6-8小时。
所述精制过程中,所用溶剂为丙酮或丙酮与异丙醇(或其他有机溶剂)混合物;同时精制前先用无水乙醇热熔结晶一次。
具体地说,本发明萘哌地尔的制备方法,其包括如下步骤:
1)萘哌地尔制备:
将3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷、邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐、碳酸钾水溶液与三氯甲烷,在搅拌下回流反应6-8小时;冷至室温,过滤,滤渣用三氯甲烷洗涤;滤液经纯化水洗涤,分出有机层,减压浓缩至干,得黑色油状物;然后加入无水乙醇,加热溶解后,继续加热回流10-20分钟,趁热抽滤,搅拌下冷却至室温后,于冰水浴冷却3-5小时,抽滤,干燥得微黄色固体,即萘哌地尔粗品;
2)萘哌地尔的精制:
取萘哌地尔粗品,加入无水乙醇,加热溶解后回流10-30分钟,趁热抽滤,搅拌下冷却至室温后,于冰水浴中冷却3-5小时,抽滤,得二次粗品;将二次粗品加入丙酮,加热溶解后,稍冷却,加热回流10-20分钟,趁热过滤,搅拌下冷却结晶,抽滤,50℃真空干燥,得成品。
所述3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐的摩尔比为1∶1-1.2。
所述反应溶剂的用量为3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷摩尔量的10-12倍。
所述碱性物质的用量为3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷摩尔量的1-2倍。
所述精制过程中,萘哌地尔粗品与丙酮的重量体积比(g/ml)为1∶2.0-2.5。
本发明将反应中溶剂由DMF改为三氯甲烷或二氯甲烷,将无水碳酸钾改为碳酸钾水溶液;调整了反应温度,并将精制工艺做了优化,因此,通过本发明的方法,提高了收率,将反应的收率由原来的55-65%提高到80%左右,精制产品为白色至类白色结晶,产品质量符合药用要求。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
实施例1
1)萘哌地尔制备:
于5000ml三口瓶中,安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷326.3g(含量约为77%,1.26mol)、邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐366g(1.26mol)、碳酸钾95.7g(0.69mol)溶于100g纯化水中、三氯甲烷600ml,搅拌下回流反应8小时。冷至室温,过滤,滤渣用三氯甲烷300ml洗。滤液经纯化水洗涤两遍,分出有机层,减压浓缩至干,得黑色油状物551g。加入无水乙醇700ml,加热溶解后加入活性炭15g,继续加热回流10分钟,趁热抽滤,搅拌下冷却至室温后,于冰水浴冷却3小时,析出大量结晶,抽滤,干燥得微黄色固体509g,收率79.4%。mp:125-127℃,HPLC测定含量大于98%。
2)萘哌地尔的精制:
取上述萘哌地尔粗品490g,加入无水乙醇4500ml,加热溶解后回流10分钟,趁热抽滤,搅拌下冷却至室温后,于冰水浴中冷却3小时,抽滤,得二次粗品450g。将二次粗品450g加入丙酮1100ml,加热溶解后,稍冷却加入活性炭15g,加热回流15分钟趁热过滤,搅拌下冷却结晶,抽滤,50℃真空干燥,得成品400g。重结晶收率81.6%。HPLC测定含量大于99.5%(归一化法)。mp:126-127℃(文献值mp:125-126℃)。
实施例2
于5000ml三口瓶中,安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷300g(含量约为77%,1.15mol)、邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐350g(1.20mol)、碳酸钾90g(0.65mol)溶于100g纯化水中、三氯甲烷600ml,搅拌下回流反应7小时。冷至室温,过滤,滤渣用三氯甲烷300ml洗。滤液经纯化水洗涤两遍,分出有机层,减压浓缩至干,得黑色油状物540g。加入无水乙醇700ml,加热溶解后加入活性炭15g,继续加热回流20分钟,趁热抽滤,搅拌下冷却至室温后,于冰水浴冷却3小时,析出大量结晶,抽滤,干燥得微黄色固体492g,收率83.6%。mp:125-127℃,HPLC测定含量大于98%。
2)萘哌地尔的精制:
取上述萘哌地尔粗品470g,加入无水乙醇4500ml,加热溶解后回流20分钟,趁热抽滤,搅拌下冷却至室温后,于冰水浴中冷却3小时,抽滤,得二次粗品435g。将二次粗品435g加入丙酮1100ml,加热溶解后,稍冷却加入活性炭15g,加热回流20分钟趁热过滤,搅拌下冷却结晶,抽滤,50℃真空干燥,得成品385g。重结晶收率81.9%。HPLC测定含量大于99.5%(归一化法)。mp:126-127℃(文献值mp:125-126℃)。
实施例3
于5000ml三口瓶中,安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷245g(含量约为77%,0.94mol)、邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐276g(0.95mol)、碳酸钾76g(0.55mol)溶于80g纯化水中、二氯甲烷480ml,搅拌下回流反应6.0小时。冷至室温,过滤,滤渣用二氯甲烷250ml洗。滤液经纯化水洗涤两遍,分出有机层,减压浓缩至干,得黑色油状物450g。加入无水乙醇600ml,加热溶解后加入活性炭15g,继续加热回流10分钟,趁热抽滤,搅拌下冷却至室温后,于冰水浴冷却5小时,析出大量结晶,抽滤,干燥得微黄色固体402g,收率83.7%。mp:125-127℃,HPLC测定含量大于98%。
2)萘哌地尔的精制:
取上述萘哌地尔粗品370g,加入无水乙醇3500ml,加热溶解后回流30分钟,趁热抽滤,搅拌下冷却至室温后,于冰水浴中冷却3小时,抽滤,得二次粗品340g。将二次粗品340g加入丙酮850ml,加热溶解后,稍冷却加入活性炭15g,加热回流15分钟趁热过滤,搅拌下冷却结晶,抽滤,50℃真空干燥,得成品305g。重结晶收率82.4%。HPLC测定含量大于99.5%(归一化法)。mp:126-127℃(文献值mp:125-126℃)。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (13)
1.一种萘哌地尔的制备方法,其特征在于,其在反应溶剂和碱性物质存在下,以3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐进行回流反应,反应后经精制处理,其中,反应溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷,碱性物质为碳酸钾水溶液。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,回流反应时间为6-8小时。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,所述精制过程中,所用溶剂为丙酮或丙酮与异丙醇混合物。
4.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,所述精制前先用无水乙醇热溶结晶一次。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,其包括如下步骤:
1)萘哌地尔制备:
将3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷、邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐、碳酸钾水溶液与三氯甲烷,在搅拌下回流反应6-8小时;冷至室温,过滤,滤渣用三氯甲烷洗涤;滤液经纯化水洗涤,分出有机层,减压浓缩至干,得黑色油状物;然后加入无水乙醇,加热溶解后,继续加热回流10-20分钟,趁热抽滤,搅拌下冷却至室温后,于冰水浴冷却3-5小时,抽滤,干燥得萘哌地尔粗品;
2)萘哌地尔的精制:
取萘哌地尔粗品,加入无水乙醇,加热溶解后回流10-30分钟,趁热抽滤,搅拌下冷却至室温后,于冰水浴中冷却3-5小时,抽滤,得二次粗品;将二次粗品加入丙酮,加热溶解后,稍冷却,加热回流10-20分钟,趁热过滤,搅拌下冷却结晶,抽滤,50℃真空干燥,得成品。
6.根据权利要求1或5所述的方法,其特征在于,所述3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐的摩尔比为1∶1-1.2。
7.根据权利要求1或5所述的方法,其特征在于,所述反应溶剂的用量为3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷摩尔量的10-12倍。
8.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述反应溶剂的用量为3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷摩尔量的10-12倍。
9.根据权利要求1、5、8任意一项所述的方法,其特征在于,所述碱性物质的用量为3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷摩尔量的1-2倍。
10.根据权利要6所述的方法,其特征在于,所述碱性物质的用量为3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷摩尔量的1-2倍。
11.根据权利要求1、5、8、10任意一项所述的方法,其特征在于,所述精制过程中,每克萘哌地尔粗品采用2.0-2.5毫升丙酮,即萘哌地尔粗品与丙酮的重量体积比为1∶2.0-2.5。
12.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述精制过程中,每克萘哌地尔粗品采用2.0-2.5毫升丙酮,即萘哌地尔粗品与丙酮的重量体积比为1∶2.0-2.5。
13.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,所述精制过程中,每克萘哌地尔粗品采用2.0-2.5毫升丙酮,即萘哌地尔粗品与丙酮的重量体积比为1∶2.0-2.5。
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