CN109438310A - 一类维生素d3衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类维生素D3衍生物，其结构式如下所示：本发明所述的维生素D3衍生物提高了维生素D3衍生物的水溶性，更有利于药物的临床使用。

Description

一类维生素D3衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一类维生素D3衍生物及其制备方法。
背景技术
阿法骨化醇为合成维生素D，摄入人体后可形成活性维生素D。维生素D和甲状旁腺素是调节人体钙水平的要素。如血钙水平太低，人体便会释放甲状旁腺素。人体骨骼是含钙量最大的地方，甲状旁腺素能使骨钙进入血液。钙在人体功能中起关键作用，高钙会严重影响肌肉收缩、神经系统功能、骨密度及凝血机制等。由于透析患者的甲状旁腺素水平可能因人为因素升高，阿法骨化醇可用来稳定钙调节系统，并使甲状旁腺素水平维持正常。
阿法骨化醇亲脂性强，在水中的溶解度极低，较差的溶解度与溶出度导致治疗效果下降，对药物的临床推广造成很大的障碍。因此，通过结构修饰提高依阿法骨化醇水溶性具有很高的研究价值。
发明内容
本发明的目的在于公开一类维生素D3衍生物，提高了维生素D3衍生物的水溶性，便于药物的临床推广。
为实现上述目的，本发明提供了一类维生素D3衍生物，其结构式如下所示：
其中，R选自下表：
本发明还提供了一类维生素D3衍生物的制备方法，该方法以维生素D3为起始物，羟基保护、溴代、水解、苄基保护、脱保护、醚化及再次脱保护得到目标产物，上述7步反应方程式如下：
进一步地，按照上述方法制得化合物B3，其结构式如下所示：
进一步地，制备所述化合物B3的步骤a：反应瓶加入二氯甲烷，吡啶，维生素D，对甲苯磺酰氯，冰浴，磁力搅拌反应过夜，冰水萃灭反应，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醇重结晶，得白色固体，即中间体1。
进一步地，制备所述化合物B3的步骤b：反应瓶加入二甲亚砜，中间体1，NBS，冰浴，光照条件反应4h，加入乙酸乙酯，混合溶液冰水萃取3次，有机层浓缩，即得中间体2。
进一步地，制备所述化合物B3的步骤c：反应瓶加入加入乙醇，中间体2和乙醇钠，加热回流4h，稀盐酸调PH至7,反应液浓缩，二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷，冰水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣手型柱分离后甲醇重结晶，得白色固体，即中间体3。
进一步地，制备所述化合物B3的步骤d：中间体3溶于DMF，依次加入PPh3和DIAD和溴苄，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体4。
进一步地，制备所述化合物B3的步骤e：中间体4溶于四氢呋喃，滴加三氟乙酸，回流反应4h，减压除去四氢呋喃和未反应的三氟乙酸，残渣乙醇重结晶，得白色固体，即中间体5。
进一步地，制备所述化合物B3的步骤f：中间体5溶于DMF，依次加入乙二醇，PPh3和DIAD,加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体6。
进一步地，制备所述化合物B3的步骤g：中间体6溶于THF，依次加入5％Pd/C，室温搅拌5h，TLC判断反应结束，将反应液抽滤，滤液浓缩后乙醇重结晶得白色固体，即化合物B3。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：提高了维生素D3衍生物的水溶性，更有利于药物的临床使用。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
本发明提供了一类维生素D3衍生物，其结构式如下所示：
其中，R选自下表：
本发明还提供了一类维生素D3衍生物的制备方法，该方法以维生素D3为起始物，羟基保护、溴代、水解、苄基保护、脱保护、醚化及再次脱保护得到目标产物。
实施例一：
本实施例公开了一类按照上述方法制得的化合物B3，其结构式如下所示：
化合物B3的制备方法：
1.1)中间体1的合成
250ml反应瓶加入二氯甲烷100ml，吡啶2ml，维生素D34.12g，对甲苯磺酰氯4g，冰浴，磁力搅拌反应过夜，5ml冰水萃灭反应，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醇重结晶，得白色固体5.9g。
1.2)中间体2的合成
100ml反应瓶加入二甲亚砜50ml，7.22g中间体1，NBS2.5g，冰浴，光照条件反应4h，加入乙酸乙酯50ml，混合溶液冰水萃取3次，有机层浓缩，得中间体2，直接用于下一步反应。
1.3)中间体3的合成
100ml反应瓶加入加入乙醇50ml，上步反应的中间体2和乙醇钠1g，加热回流4h，稀盐酸调PH至7,反应液浓缩，二氯甲烷20ml萃取3次，合并二氯甲烷，冰水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣手型柱分离后甲醇重结晶，得白色固体2.85g。
1.4)中间体4的合成
7.38g中间体3溶于20mlDMF，依次加入11.6g PPh3和4mlDIAD和溴苄17.1g，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体7.55g。
1.4)中间体5的合成
14.3g中间体4溶于100ml四氢呋喃，滴加三氟乙酸15ml，回流反应4h，减压除去四氢呋喃和未反应的三氟乙酸，残渣乙醇重结晶，得白色固体8.81g。
1.5)中间体6的合成
7.45g中间体5溶于20mlDMF，依次加入乙二醇6g，11.6g PPh3和4mlDIAD,加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体6.55g。
1.6)化合物B3的合成
6.33g中间体6溶于50mlTHF，依次加入0.5g 5％Pd/C，室温搅拌5h，TLC判断反应结束，将反应液抽滤，滤液浓缩后乙醇重结晶得白色固体3.92g。
实施例二
本实施例公开了一类按照上述方法制得的化合物B8，其结构式如下所示：
化合物B8的制备：
2.1)中间体1的合成
250ml反应瓶加入二氯甲烷100ml，吡啶2ml，维生素D34.12g，对甲苯磺酰氯4g，冰浴，磁力搅拌反应过夜，5ml冰水萃灭反应，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醇重结晶，得白色固体5.9g。
2.2)中间体2的合成
100ml反应瓶加入二甲亚砜50ml，7.22g中间体1，NBS2.5g，冰浴，光照条件反应4h，加入乙酸乙酯50ml，混合溶液冰水萃取3次，有机层浓缩，得中间体2，直接用于下一步反应。
2.3)中间体3的合成
100ml反应瓶加入加入乙醇50ml，上步反应的中间体2和乙醇钠1g，加热回流4h，稀盐酸调PH至7,反应液浓缩，二氯甲烷20ml萃取3次，合并二氯甲烷，冰水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣手型柱分离后甲醇重结晶，得白色固体2.85g。
2.4)中间体4的合成
7.38g中间体3溶于20mlDMF，依次加入11.6g PPh3和4mlDIAD和溴苄17.1g，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体7.55g。
2.5)中间体5的合成
14.3g中间体4溶于100ml四氢呋喃，滴加三氟乙酸15ml，回流反应4h，减压除去四氢呋喃和未反应的三氟乙酸，残渣乙醇重结晶，得白色固体8.81g。
2.6)中间体6的合成
5.71g中间体5溶于20mlDMF，依次加入11.6g PPh3和4mlDIAD和2-吗啉乙醇12g，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体5.95g。
2.7)化合物B8的合成
6.95g中间体B3-1溶于50mlTHF，依次加入0.5g 5％Pd/C，室温搅拌5h，TLC判断反应结束，将反应液抽滤，滤液浓缩后乙醇重结晶得白色固体3.19g。
其他维生素D3衍生物的制备方法可参考化合物B3、B8的制备方法，在此不一一介绍。
维生素D3和维生素D3衍生物B1至B8的水溶性试验表如下所示：
由上表可知，按照本发明所述制备方法合成的维生素D3衍生物，其溶解度比维生素D3要高，其中以B7和B8的维生素D3衍生物的水溶性更好。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一类维生素D3衍生物，其特征在于，其结构式如下所示：
其中，R选自下表：
2.一类如权1所述的维生素D3衍生物的制备方法，其特征在于，该方法以维生素D3为起始物，羟基保护、溴代、水解、苄基保护、脱保护、醚化及再次脱保护得到目标产物，上述7步反应方程式如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，按照上述方法制得化合物B3，其结构式如下所示：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B3的步骤a：反应瓶加入二氯甲烷，吡啶，维生素D，对甲苯磺酰氯，冰浴，磁力搅拌反应过夜，冰水萃灭反应，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醇重结晶，得白色固体，即中间体1。
5.根据权利要求4所述的的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B3的步骤b：反应瓶加入二甲亚砜，中间体1，NBS，冰浴，光照条件反应4h，加入乙酸乙酯，混合溶液冰水萃取3次，有机层浓缩，即得中间体2。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B3的步骤c：反应瓶加入加入乙醇，中间体2和乙醇钠，加热回流4h，稀盐酸调PH至7,反应液浓缩，二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷，冰水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣手型柱分离后甲醇重结晶，得白色固体，即中间体3。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B3的步骤d：中间体3溶于DMF，依次加入PPh3和DIAD和溴苄，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体4。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B3的步骤e：中间体4溶于四氢呋喃，滴加三氟乙酸，回流反应4h，减压除去四氢呋喃和未反应的三氟乙酸，残渣乙醇重结晶，得白色固体，即中间体5。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B3的步骤f：中间体5溶于DMF，依次加入乙二醇，PPh3和DIAD,加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体6。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B3的步骤g：中间体6溶于THF，依次加入5％Pd/C，室温搅拌5h，TLC判断反应结束，将反应液抽滤，滤液浓缩后乙醇重结晶得白色固体，即化合物B3。
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