CN109456244A - 一种维生素d3类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种维生素d3类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种维生素D3类化合物，其结构式如下所示：本发明所述的维生素D3类化合物提高了维生素D3类化合物的水溶性，更有利于药物的临床使用。

Description

一种维生素D3类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种维生素D3类化合物及其制备方法。
背景技术
维生素D3(Vitamin D3)又称胆钙化醇是维生素D的一种，胆固醇脱氢后生成的7-脱氢胆固醇经紫外线照射即可形成维生素D3，因此也就是说维生素D3的维生素D原是7-脱氢胆固醇。
维生素D3能够提高肌体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度；促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全；通过肠壁增加磷的吸收，并通过肾小管增加磷的再吸收；维持血液中柠檬酸盐的正常水平并防止氨基酸通过肾脏损失。临床上主要用于佝偻病、骨软化症及婴儿手足搐搦症，佝偻病兼有龋齿者也可用该品防治；大剂量也用于皮肤结核、皮肤及粘膜各型红斑狼疮等的治疗。
维生素D3属于脂溶性的维生素D家族，在水中的溶解度低，较差的溶解度与溶出度导致治疗效果下降，对药物的临床推广造成很大的障碍。因此，通过结构修饰提高依维生素D3水溶性具有很高的研究价值。
发明内容
本发明的目的在于公开一种维生素D3类化合物，提高了维生素D3类化合物的水溶性，便于药物的临床推广。
为实现上述目的，本发明提供了一种维生素D3类化合物，其结构式如下所示：
其中，R选自下表：
本发明还提供了一种维生素D3类化合物的制备方法，该方法以维生素D3为起始物，羟基保护、溴代、水解、醚化、脱保护得到目标产物，上述5步反应方程式如下：
进一步地，按照上述方法制得化合物A1，其结构式如下所示：
进一步地，制备所述化合物A1的步骤a：反应瓶加入二氯甲烷，吡啶，维生素D3，对甲苯磺酰氯，冰浴，磁力搅拌反应过夜，冰水萃灭反应，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醇重结晶，得白色固体，即中间体1。
进一步地，制备所述化合物A1的步骤b：反应瓶加入二甲亚砜，中间体1，NBS，冰浴，光照条件反应后，加入乙酸乙酯，混合溶液冰水萃取3次，有机层浓缩，即得中间体2。
进一步地，制备所述化合物A1的步骤c：反应瓶加入加入乙醇，上步反应的中间体2和乙醇钠，加热回流，稀盐酸调PH至7,反应液浓缩，二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷，冰水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣手型柱分离后甲醇重结晶，得白色固体，即中间体3。
进一步地，制备所述化合物A1的步骤d：中间体3溶于DMF，依次加入PPh3和DIAD和乙二醇，加料完毕后室温搅拌，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体4。
进一步地，制备所述化合物A1的步骤e：中间体4溶于四氢呋喃，滴加三氟乙酸，回流反应4h，减压除去四氢呋喃和未反应的三氟乙酸，残渣乙醇重结晶，得白色固体，即化合物A1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：提高了维生素D3类化合物的水溶性，更有利于药物的临床使用。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
本发明提供了一种维生素D3类化合物，其结构式如下所示：
其中，R选自下表：
本发明还提供了一种维生素D3类化合物的制备方法，该方法以维生素D3为起始物，羟基保护、溴代、水解、醚化、脱保护得到目标产物。
实施例一：
本实施例公开了一种按照上述方法制得的化合物A1，其结构式如下所示：
化合物A1的制备方法：
1.1)中间体1的合成
250ml反应瓶加入二氯甲烷100ml，吡啶2ml，维生素D34.12g，对甲苯磺酰氯4g，冰浴，磁力搅拌反应过夜，5ml冰水萃灭反应，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醇重结晶，得白色固体5.9g，即中间体1。
1.2)中间体2的合成
100ml反应瓶加入二甲亚砜50ml，7.22g中间体1，NBS2.5g，冰浴，光照条件反应4h，加入乙酸乙酯50ml，混合溶液冰水萃取3次，有机层浓缩，应得中间体2，直接用于下一步反应。
1.3)中间体3的合成
100ml反应瓶加入加入乙醇50ml，上步反应的中间体2和乙醇钠1g，加热回流4h，稀盐酸调PH至7,反应液浓缩，二氯甲烷20ml萃取3次，合并二氯甲烷，冰水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣手型柱分离后甲醇重结晶，得白色固体2.11g。
1.4)中间体4的合成
7.38g中间体3溶于20mlDMF，依次加入11.6g PPh3和4mlDIAD和乙二醇6g，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体6.82g。
1.5)化合物A1的合成
9g中间体4溶于100ml四氢呋喃，滴加三氟乙酸6ml，回流反应4h，减压除去四氢呋喃和未反应的三氟乙酸，残渣乙醇重结晶，得白色固体3.22g。
实施例二
本实施例公开了一种按照上述方法制得的化合物A6，其结构式如下所示：
化合物A6的制备：
2.1)中间体1的合成
250ml反应瓶加入二氯甲烷100ml，吡啶2ml，维生素D34.12g，对甲苯磺酰氯4g，冰浴，磁力搅拌反应过夜，5ml冰水萃灭反应，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醇重结晶，得白色固体5.9g，即中间体1。
2.2)中间体2的合成
100ml反应瓶加入二甲亚砜50ml，7.22g中间体1，NBS2.5g，冰浴，光照条件反应4h，加入乙酸乙酯50ml，混合溶液冰水萃取3次，有机层浓缩，应得中间体2，直接用于下一步反应。
2.3)中间体3的合成
100ml反应瓶加入加入乙醇50ml，上步反应的中间体2和乙醇钠1g，加热回流4h，稀盐酸调PH至7,反应液浓缩，二氯甲烷20ml萃取3次，合并二氯甲烷，冰水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣手型柱分离后甲醇重结晶，得白色固体2.11g。
2.4)中间体4的合成
7.38g中间体3溶于20mlDMF，依次加入11.6g PPh3和4mlDIAD和丙二醇7.4g，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体7.2g.
2.5)化合物A6的合成
10.2g中间体4溶于100ml四氢呋喃，滴加三氟乙酸6ml，回流反应4h，减压除去四氢呋喃和未反应的三氟乙酸，残渣乙醇重结晶，得白色固体3.75g。
实施例三
本实施例公开了一种按照上述方法制得的化合物A8，其结构式如下所示：
化合物A8的制备：
3.1)中间体1的合成
250ml反应瓶加入二氯甲烷100ml，吡啶2ml，维生素D34.12g，对甲苯磺酰氯4g，冰浴，磁力搅拌反应过夜，5ml冰水萃灭反应，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醇重结晶，得白色固体5.9g，即中间体1。
3.2)中间体2的合成
100ml反应瓶加入二甲亚砜50ml，7.22g中间体1，NBS2.5g，冰浴，光照条件反应4h，加入乙酸乙酯50ml，混合溶液冰水萃取3次，有机层浓缩，应得中间体2，直接用于下一步反应。
3.3)中间体3的合成
100ml反应瓶加入加入乙醇50ml，上步反应的中间体2和乙醇钠1g，加热回流4h，稀盐酸调PH至7,反应液浓缩，二氯甲烷20ml萃取3次，合并二氯甲烷，冰水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣手型柱分离后甲醇重结晶，得白色固体2.11g。
3.4)中间体4的合成
7.95g中间体3溶于20mlDMF，依次加入11.6g PPh3和4mlDIAD和2-吗啉乙醇12g，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体7.5g。
3.5)化合物A8的合成
10.75g中间体4溶于100ml四氢呋喃，滴加三氟乙酸6ml，回流反应4h，减压除去四氢呋喃和未反应的三氟乙酸，残渣乙醇重结晶，得白色固体。
其他维生素D3类化合物的制备方法可参考化合物A1、A6和A8的制备方法，在此不一一介绍。
维生素D3和维生素D3类化合物A1至A8的水溶性试验表如下所示：
由上表可知，按照本发明所述制备方法合成的维生素D3类化合物，其溶解度比维生素D3要高，其中以A7和A8的维生素D3类化合物的水溶性更好。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (8)

1.一种维生素D3类化合物，其特征在于，其结构式如下所示：
其中，R选自下表：
2.一种如权1所述的维生素D3类化合物的制备方法，其特征在于，该方法以维生素D3为起始物，羟基保护、溴代、水解、醚化、脱保护得到目标产物，上述5步反应方程式如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，按照上述方法制得化合物A1，其结构式如下所示：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，制备所述化合物A1的步骤a：反应瓶加入二氯甲烷，吡啶，维生素D3，对甲苯磺酰氯，冰浴，磁力搅拌反应过夜，冰水萃灭反应，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醇重结晶，得白色固体，即中间体1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，制备所述化合物A1的步骤b：反应瓶加入二甲亚砜，中间体1，NBS，冰浴，光照条件反应后，加入乙酸乙酯，混合溶液冰水萃取3次，有机层浓缩，即得中间体2。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，制备所述化合物A1的步骤c：反应瓶加入加入乙醇，上步反应的中间体2和乙醇钠，加热回流，稀盐酸调PH至7,反应液浓缩，二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷，冰水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣手型柱分离后甲醇重结晶，得白色固体，即中间体3。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，制备所述化合物A1的步骤d：中间体3溶于DMF，依次加入PPh3和DIAD和乙二醇，加料完毕后室温搅拌，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体4。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，制备所述化合物A1的步骤e：中间体4溶于四氢呋喃，滴加三氟乙酸，回流反应4h，减压除去四氢呋喃和未反应的三氟乙酸，残渣乙醇重结晶，得白色固体，即化合物A1。
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