RU2247125C2 - Конъюгаты 4-бензиламинохинолинов с желчной кислотой и их гетероаналоги, способ их получения и лекарственные средства на основе этих соединений - Google Patents

Конъюгаты 4-бензиламинохинолинов с желчной кислотой и их гетероаналоги, способ их получения и лекарственные средства на основе этих соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2247125C2
RU2247125C2 RU2002110440/04A RU2002110440A RU2247125C2 RU 2247125 C2 RU2247125 C2 RU 2247125C2 RU 2002110440/04 A RU2002110440/04 A RU 2002110440/04A RU 2002110440 A RU2002110440 A RU 2002110440A RU 2247125 C2 RU2247125 C2 RU 2247125C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydrogen atom
alkyl
acid
formula
compounds
Prior art date
Application number
RU2002110440/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002110440A (ru
Inventor
Армин ХОФМАЙСТЕР (DE)
Армин Хофмайстер
Ойген ФАЛЬК (DE)
Ойген Фальк
Хайнц-Вернер КЛЕЕМАН (DE)
Хайнц-Вернер КЛЕЕМАН
Ханс-Вилли ЯНСЕН (DE)
Ханс-Вилли ЯНСЕН
Мартин БИККЕЛЬ (DE)
Мартин Биккель
Original Assignee
Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999145385 external-priority patent/DE19945385A1/de
Priority claimed from DE2000128193 external-priority patent/DE10028193A1/de
Application filed by Авентис Фарма Дойчланд Гмбх filed Critical Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Publication of RU2002110440A publication Critical patent/RU2002110440A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2247125C2 publication Critical patent/RU2247125C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным 4-бензиламинохинолинам и их гетероаналогам общей формулы (I):
Р—L—G (I)
где G означает:
Figure 00000001
К означает -OR(7), -HN-СН2-СН2-SO3Н, -NH-CH2-CO2H, R(7) означает атом водорода, СН3; R(1)-R(6), независимо друг от друга, означают атом водорода, - OR(10), -R(10), причем всегда один из остатков R(1)-R(6) означает связь с L; R(10) означает атом водорода, (C1-C4)-алкил; L означает (C1-C15)-алкил, причем один или несколько структурных СН2-фрагментов могут быть заменены на -С≡С-, -NR(11)-, -CO-, -О-; R(11) означает атом водорода; Р означает:
Figure 00000002
где А означает N; В означает СН; D означает СН; Е означает СН; R(16)-R(24), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, (C1-C4)-алкил, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором; NR(25)R(26), OR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), причем всегда один из остатков R(16)-R(24) означает связь с L; R(25), R(26), независимо друг от друга, означают атом водорода, (C1-C4)-алкил или бензил; а также к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к способу их получения и к лекарственному средству на их основе для предотвращения перенасыщения желчи холестерином. Технический результат – получение новых соединений и лекарственного средства на их основе в целях профилактики и лечения желчных камней. 4 с. и 6 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к замещенным 4-бензиламинохинолинам и их гетероаналогам, а также к их фармацевтически приемлемым солям и физиологически функциональным производным.
Образование желчных камней определяется, кроме ряда факторов, по существу составом желчи, в особенности концентрацией и соотношением холестерина, фосфолипидов и желчных солей. Предпосылкой к образованию холестериновых желчных камней является наличие перенасыщенной холестерином желчи (М.С.Саrеу и D.M.Small "The physical chemistry of cholesterol solubility in bile. Relationship to gallstone formation and dissolution in man", J. Clin. Invest., 61, 998-1026 (1978)).
Желчные камни до сих пор удаляют преимущественно хирургическим путем, так что существует большая потребность в медицине в лекарственном растворении желчных камней и в профилактике образования желчных камней.
Задачей изобретения является получение соединений, которые способны предотвращать образование желчных камней, препятствуя перенасыщению желчи холестерином, замедляя образование кристаллов холестерина из перенасыщенной желчи. Изобретение относится к соединениям формулы (I):
Figure 00000003
где:
G означает:
Figure 00000004
К означает -OR(7), -NR(7)R(8), -HN-CH2-CH2-CO2H, -НN-СН2-СН2-SО3Н, -NH-CH2-CO2H, -N(СН3) CH2CO2H, -HN-CHR(9)CO2H, -OKa, причем Ка означает катион, как, например, ион щелочного или щелочноземельного металла или четвертичный аммониевый ион;
R(7), R(8), независимо друг от друга, означают атом водорода, (C1-C4)-алкил, фенил или бензил, причем фенильное ядро может быть вплоть до трехкратно замещено с помощью F, Сl, СF3, метила, метоксигруппы;
R(9) означает (С1-С4)-алкил, бензил, -СН2-ОН, Н3СSСH2СН2-, НO2СCН2-, НO2СCН2СН2-;
R(1)-R(6), независимо друг от друга, означают атом водорода, -OR(10), -SR(10), -NR(10)R(13), -OCOR(10), -SCOR(10), -NHCOR(10), -OPO(OR(10))2, -OSO2OR(10), -R(10); R(1) и R(2), R(3) и R(4), R(5) и R(6), соответственно, вместе образуют кислород карбонильной группы, причем всегда точно один из остатков R(1)-R(6) означает связь с L;
R(10), R(13), независимо друг от друга, означают атом водорода, (C1-C4)-алкил, фенил или бензил, причем фенильное ядро может быть вплоть до трехкратно замещено с помощью F, Cl, СF3, метила, метоксигруппы;
L означает (C1-C15)-алкил, причем одна или несколько структурных СН2-единиц могут быть заменены на -СН=СН-; -С≡С-, -NR(11)-, -СО-, -О-, -SО2- или -S-;
R(11) означает атом водорода, (C1-C8)-алкил, R(12)-CO-, фенил, бензил;
R(12) означает атом водорода, (C1-C8)-алкил, фенил или бензил, причем фенильное ядро может быть вплоть до трехкратно замещено с помощью F, Cl, СF3, метила, метоксигруппы;
Р означает:
Figure 00000005
где:
А означает N или СН;
В означает N или СН;
D означает N или СН;
Е означает N или СН;
R(16)-R(24), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкил, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором; CN, NO2, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), S02R(25), SO2OR(25), SO2NR(25)R(26), причем всегда один из остатков R(16)-R(24) означает связь с L;
R(25), R(26), независимо друг от друга, означают атом водорода, (C1-C4)-алкил, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещеным фтором; фенил и бензил;
а также к их фармацевтически приемлемым солям и физиологически функциональным производным.
Предпочтительны соединения формулы (I), в которых один или несколько остатков имеют следующее значение:
G означает:
Figure 00000006
К означает -OR(7), -NR(7)R(8), -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH-CH2-CO2H, -N(СН3)CH2CO2H, -HN-CHR(9)CO2H, -OKa, причем Ка означает катион, как, например, ион щелочного или щелочноземельного металла или четвертичный аммониевый ион;
R(7), R(8), независимо друг от друга, означают атом водорода, (C1-C4)-алкил, фенил или бензил, причем фенильное ядро может быть вплоть до трехкратно замещено с помощью F, Cl, СF3, метила, метоксигруппы;
R(9) означает (C1-C4)-алкил, бензил, -CH2-OH, Н3СSСН2СН2-, НО2СCН2-, НO2СCН2СН2-;
R(1), R(3), R(5), независимо друг от друга, означают атом водорода, -OR(10), -NR(10)R(13), -OCOR(10), -NHCOR(10);
R(10), R(13), независимо друг от друга, означают атом водорода, (C1-C4)-алкил, фенил или бензил, причем фенильное ядро может быть вплоть до трехкратно замещено с помощью F, Cl, СF3, метила, метоксигруппы;
L означает (C1-C8)-алкил, причем одна или несколько структурных СН2-единиц могут быть заменены на -СН=СН-, -С≡С-, -NR(11)-, -CO-, -О- или -SO2-;
R(11) означает атом водорода, (C1-C4)-алкил, R(12)-CO-, фенил, бензил;
R(12) означает атом водорода, (C1-C4)-алкил, фенил или бензил, причем фенильное ядро может быть вплоть до трехкратно замещено с помощью F, Cl, СF3, метила, метоксигруппы;
Р означает:
Figure 00000007
где:
А означает N или СН;
В означает N или СН;
R(16)-R(24), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, (C1-C4)-алкил, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором; NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), причем всегда один из остатков R(16)-R(24) означает связь с L;
R(25), R(26), независимо друг от друга, означают атом водорода, (C1-C4)-алкил, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором; фенил и бензил;
а также их фармацевтически приемлемые соли и физиологически функциональные производные.
Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которых один или несколько остатков имеют следующее значение:
G означает:
Figure 00000008
К означает -OR(7), -NR(7)R(8), -HN-CH2-CH2-CO2H, -НN-СН2-СН2-SО3Н, -NH-CH2-CO2H, -N(СН3)СН2СО2Н, -ОКа, причем Ка означает катион, как, например, ион щелочного или щелочноземельного металла или четвертичный аммониевый ион;
R(7), R(8), независимо друг от друга, означают атом водорода, (С1-С4)-алкил, фенил или бензил, причем фенильное ядро может быть вплоть до трехкратно замещено с помощью F, Сl, СF3, метила, метоксигруппы;
R(1) означает атом водорода, -ОН;
L означает (C1-C4)-алкил, причем одна или несколько структурных СН2-единиц могут быть заменены на -СН=СН-, -С≡С-, -NR(11)-, -СО-, -О- или -SO2-;
R(11) означает атом водорода, (C1-C4)-алкил, R(12)-CO-, фенил, бензил;
R(12) означает атом водорода, (С1-С4)-алкил, фенил или бензил, причем фенильное ядро может быть вплоть до трехкратно замещено с помощью F, Cl, СF3, метила, метоксигруппы;
Р означает:
Figure 00000009
R(16)-R(24), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, (C1-C4)-алкил, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором; NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), причем всегда один из остатков R(16)-R(24) означает связь с L;
R(25), R(26), независимо друг от друга, означают атом водорода, (C1-C4)-алкил, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором; фенил и бензил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), в которых один или несколько остатков имеют следующее значение:
G означает:
Figure 00000010
R(1) означает атом водорода, -ОН;
L означает (С1-С5)-алкил, причем одна или несколько структурных СН2 единиц могут быть заменены на -СН=СН-, -С≡С-, -NR(11)-, -CO-, -О- или -SO2-;
Р означает:
Figure 00000011
где:
R(16)-R(24), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, (С1-С4)-алкил, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором; NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), причем всегда один из остатков R(16)-R(24) означает связь с L;
R(25), R(26), независимо друг от друга, означают атом водорода, (C1-C4)-алкил, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором; фенил и бензил; а также их фармацевтически приемлемые соли.
Если соединения формулы (I) содержат один или несколько асимметрических центров, то они могут иметь как S-, так и также R-конфигурацию. Соединения могут находиться в виде оптических изомеров, в виде диастереомеров, в виде рацематов или в виде их смесей.
Выражение "причем алкильный остаток может быть одно- или многократно замещен фтором" включает также перфорированные алкильные остатки.
Указанные алкильные остатки могут быть как линейными, так и также разветвленными.
Фармацевтически приемлемые соли благодаря их более высокой растворимости в воде, по сравнению с исходными или базовыми соединениями, особенно пригодны для применения в медицине. Эти соли должны содержать фармацевтически приемлемый анион или катион. Пригодными фармацевтически приемлемыми аддитивными солями предлагаемых согласно изобретению соединений с кислотами являются соли неорганических кислот, как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота, сульфокислота или серная кислота, а также органических кислот, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гликолевая кислота, изетионовая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, янтарная кислота, п-толуолсульфокислота, винная кислота и трифторуксусная кислота. Для медицинских целей особенно предпочтительно используют хлорид. Пригодными фармацевтически приемлемыми основными солями являются аммониевые соли, соли щелочных металлов (как соли натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (как соли магния и кальция).
Соли с фармацевтически неприемлемым анионом также входят в рамки изобретения в качестве полезных промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в случае нетерапевтических, например in vitro, применений.
Используемое в настоящем описании понятие "физиологически функциональное производное" обозначает любое физиологически приемлемое производное предлагаемого согласно изобретению соединения формулы (I), например сложный эфир, которое при введении млекопитающему, как, например, человек, способно (прямо или косвенно) образовывать соединение формулы (I) или его активный метаболит.
К физиологически функциональным производным относятся также пролекарства на основе предлагаемых согласно изобретению соединений. Такие пролекарства in vivo могут метаболизироваться до предлагаемого согласно изобретению соединения. Эти пролекарства сами могут быть активными или нет.
Предлагаемые согласно изобретению соединения могут находиться также в различных полиморфных формах, например в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы предлагаемых согласно изобретению соединений входят в рамки изобретения и составляют дальнейший аспект изобретения.
Ниже все ссылки на "соединение (соединения) согласно формуле (I)" относятся к соединению (соединениям) формулы (I), как описанные выше, а также к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным.
Количество соединения согласно формуле (I), которое является необходимым для достижения желательного биологического эффекта, зависит от ряда факторов, как, например, выбранное специфическое соединение, указанное целевое применение, способ введения и клиническое состояние пациента.
В общем, суточная доза составляет величину в области от 0,1 мг до 100 мг (обычно от 0,1 мг до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например 0,1-10 мг/кг/сутки. Таблетки или капсулы, например, могут содержать от 0,01 мг до 100 мг, обычно от 0,02 мг до 50 мг. В случае фармацевтически приемлемых солей вышеуказанные массовые данные относятся к массе соли соединения формулы (I). Для профилактики или терапии вышеуказанных состояний соединения согласно формуле (I) можно использовать индивидуально в виде соединения, однако, предпочтительно они находятся вместе с приемлемым носителем в виде фармацевтической композиции. Носитель, разумеется, должен быть приемлемым, т.е. совместимым с другими компонентами композиции и не являться вредным для здоровья пациента. Носитель может представлять собой твердое вещество или жидкость, или то и другое и предпочтительно его используют вместе с соединением для приготовления лекарственной формы в виде разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать 0,05-95 мас.% биологически активного вещества. Также могут присутствовать другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения согласно формуле (I). Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно получать по одному из известных фармацевтических способов, которые по существу состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.
Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции представляют собой такие, которые пригодны для орального и перорального (например, подъязычного) введения, хотя наиболее пригодный способ введения в каждом отдельном случае зависит от рода и тяжести излечиваемого состояния и от рода используемого в каждом случае соединения согласно формуле (I). В рамки настоящего изобретения также входят дражированные лекарственные формы и дражированные пролонгированные лекарственные формы. Предпочтительны кислотоустойчивые и устойчивые к желудочному соку лекарственные формы. Пригодные, устойчивые к желудочному соку покрытия включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозофталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.
Пригодные фармацевтические соединения для орального введения могут находиться в виде отдельных единиц, как, например, капсулы, оболочки облаток, таблетки для сосания или таблетки, которые содержат, соответственно, определенное количество соединения согласно формуле (I); в виде порошков или гранулятов; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Эти композиции, как уже указано, можно получать любым пригодным фармацевтическим способом, который включает стадию, в которой биологически активное вещества и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов) вводят в контакт. В общем, композиции получают путем равномерного и гомогенного смешения биологически активного вещества с жидким и/или тонкодисперсным твердым носителем, после чего продукт, если необходимо, формуют. Так, например, таблетку можно получать тем, что порошок или гранулят соединения прессуют или формуют, в случае необходимости, вместе с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки можно получать путем таблетирования в пригодном устройстве соединения в свободно текучей форме, как, например, в виде порошка или гранулята, в случае необходимости, смешанного со связующим, придающим скользкость веществом, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным веществом и/или диспергатором. Формованные таблетки можно получать путем формования в пригодном устройстве порошкообразного, увлажненного инертным жидким разбавителем соединения.
Фармацевтические композиции, которые пригодны для перорального (подъязычного) введения, включают таблетки для сосания, которые содержат соединение согласно формуле (I) вместе со вкусовым веществом, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые включают соединение в инертной основе, как желатина и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Изобретение относится, далее, к двум способам получения соединений формулы (I).
Способ А)
В случае этого способа в катализируемую с помощью Pd(0) реакцию сочетания вводят соединение формулы (IIId), в которой Х означает, например, бром или иод, и соединение формулы (IId). Высвобождающийся при этом НХ улавливают с помощью вспомогательного основания (как, например, триэтиламин или пиридин).
Figure 00000012
где R1, R2, R3, R4, R5, К и Р имеют вышеуказанное значение. Ацетиленовые производные желчной кислоты формулы (IId) получают из пригодных кетонов желчной кислоты. Для этого ацетилид лития аналогично известным способам (патент США 5641767) присоединяют к кетожелчным кислотам.
Способ В)
Карбоновые кислоты формулы (IIIe) (R=ОН) в присутствии пригодных реагентов реакции сочетания, как, например, TOTU (Chemiker Zeitung, 98, 817 (1974)), DCC/HOBt (J. Am. Chem. Soc., 77, 1067 (1955)) или CMC/HOBt (J. Org. Chem., 21, 439(1956)) (см. сокращения) известным образом вводят во взаимодействие с соединениями формулы (IIе), благодаря чему образуется амидная связь. Точно также указанные амиды карбоновых кислот формулы (I) можно получать известным специалисту образом путем введения во взаимодействие активированных производных карбоновых кислот формулы (IIIe) с соединениями формулы (IIе) в присутствии вспомогательного основания (как, например, триэтиламин или пиридин). В качестве активированных производных карбоновых кислот следует назвать, например, соответствующие хлорангидриды (R=Сl), имидазолиды (R=1-имидазолил; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 351 (1962)) или смешанные ангидриды с Cl-COOC2H5 или тозилхлоридом.
Figure 00000013
где R1, R2, R3, R4, R5, К и Р имеют вышеуказанное значение. Компоненты 3-этаноламин-желчная кислота формулы (IIе) при этом получают по известным способам (Tetrahedron Lett., 34, 817 (1993)).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и физиологически функциональные производные отличаются благоприятным влиянием на состав желчи и предотвращают образование желчных камней, препятствуя перенасыщенности желчи холестерином или замедляя образование кристаллов холестерина из перенасыщенной желчи.
Соединения можно использовать индивидуально или в комбинации со снижающими уровень липидов в крови биологически активными веществами (см. Красный список, глава 58). Соединения в особенности пригодны для профилактики, а также для обработки желчных камней.
Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) попадают в гепатожелчную систему и действуют в этих тканях. Так, тормозится водопоглощение из желчного пузыря путем ингибирования апикального NHE-антипорта подтипа 3 эпителия желчного пузыря, следствием которого является разбавленная желчная жидкость.
Биологическое тестирование предлагаемых согласно изобретению соединений осуществляли путем установления ингибирования натрий/протонного обмена подтипа 3.
1. Описание теста
Для определения остаточной активности человеческого протеина NHE-3 (экспрессируемого в LAP1-линии клеток) определяли восстановление внутриклеточного pHs (pHi) после подкисления, которое используют в случае функциональноспособного NHE также в условиях отсутствия гидрокарбоната. Для этого определяли pHi с помощью чувствительного к рН флуоресцентного красителя BCECF (Calbiochem; используется предшественник BCECF-AM). Клетки сначала нагружали с помощью BCECF. Флуоресценцию BCECF определяли на "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, N. J., США) при длинах волн возбуждения 505 нм и 440 нм и длине волны эмиссии 535 нм и пересчитывали с помощью калибровочных кривых в значения pHi. Клетки инкубировали уже при BCECF-нагрузке в NН4Сl-буфере (рН 7,4) (NН4Сl-буфер: 115 ммоль NaCl, 20 ммоль NH4Cl, 5 ммоль КСl, 1 ммоль CaCl2, 1 ммоль MgSO4, 20 ммоль Гепес, 5 ммоль глюкозы, 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина; с помощью 1М раствора NaOH устанавливают рН 7,4). Внутриклеточное подкисление индуцировали путем добавления 975 мкл не содержащего NH4Cl буфера (см. выше) к составляющей 25 мкл аликвоте инкубированных в NН4Сl-буфере клеток. Последующую скорость восстановления рН регистрировали в течение 3 минут. Для расчета ингибирующей способности тестируемых веществ сначала клетки исследовали в буферах, в которых не происходило полное восстановление рН, соответственно, вообще не происходило никакого восстановления рН. Для полного восстановления рН (100%) клетки инкубировали в содержащем Nа+ буфере (133,8 ммоль NaCl, 4,7 ммоль КСl, 1,25 ммоль CaCl2, 1,25 ммоль MgCl2, 0,97 ммоль Na2HPO4, 0,23 ммоль NaH2PO4, 5 ммоль Гепес, 5 ммоль глюкозы; с помощью 1М раствора NaOH устанавливают рН 7,0). Для определения значения 0% клетки инкубировали в не содержащем Na+ буфере (133,8 ммоль холинхлорида, 4,7 ммоль КСl, 1,25 ммоль CaCl2, 1,25 ммоль MgCl2, 0,97 ммоль К2НРO4, 0,23 ммоль KH2PO4, 5 ммоль Гепес, 5 ммоль глюкозы; с помощью 1М раствора NaOH устанавливают рН 7,0). Тестируемые вещества помещали в Nа+-содержащий буфер. Восстановление внутриклеточного pHs при тестируемой концентрации вещества выражали в виде процента максимального восстановления.
Результаты:
пример 1: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 26%
пример 2: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 33%
пример 3: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 22%
пример 4 остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 87%
пример 5: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 98%
пример 6: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 39%
пример 7: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 96%
пример 8: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 86%
пример 9: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 95%
пример 10: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 82%
пример 11: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 61%
пример 12: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 91%
пример 13: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 40%
пример 14: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 52%
пример 15: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 65%
пример 16: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 27%
пример 17: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 36%
пример 18: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 36%
пример 19: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 86%
пример 20: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 56%
пример 21: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 72%
пример 22: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 90%
пример 23: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 16%
пример 24: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 29%
пример 25: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 18%
пример 26: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 52%
пример 27: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 54%
пример 28: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 69%
пример 29: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 61%
пример 30: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 48%
пример 31: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 69%
пример 32: остаточная активность hNHE3 при 30 мкмоль = 90%
Список сокращений:
Me метил; LAH литийалюминийгидрид;
DMF N,N-диметилформамид; EI электронный удар;
CI химическая ионизация; RT комнатная температура;
ЕЕ этилацетат; т.пл. температура плавления;
НЕР н-гептан; DME диметоксиэтан;
ES ионизация электронным распылением;
FA бомбардировка быстрыми атомами;
THF тетрагидрофуран; экв. эквивалент;
TOTU O-[(этоксикарбонил)цианметиленамино]-N,N,N’,N’-тетраметилуроний-тетрафторборат
HOBt 1-гидроксибензтриазол
CMC N-циклогексил-N’-(2-морфолиноэтил)карбодиимидметил-п
  толуолсульфонат
DCC дициклогексилкарбодиимид
Нижеследующие примеры служат для более подробного пояснения изобретения, не ограничивая его описанными в примерах продуктами и конструктивными формами.
Пример 1
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминохинолин
Figure 00000014
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000015
Методика синтеза:
а) Метиловый эфир 3,7,12-триацетилхолевой кислоты
90 г Метилового эфира холевой кислоты и 3,0 г диметиламинопиридина растворяют в 500 мл пиридина, смешивают с 500 мл ацетангидрида и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выливают в воду со льдом и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Высушиванием над сульфатом магния и выпариванием органической фазы получают 92 г метилового эфира 3,7,12-триацетилхолевой кислоты.
Масс-спектр (FAB): M++Li=555.
b) Метиловый эфир 7,12-диацетилхолевой кислоты
При температуре 5°С 150 мл ацетангидрида медленно добавляют по каплям к 1,5 л метанола. Спустя 15 минут добавляют 92 г метилового эфира 3,7,12-триацетилхолевой кислоты и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Выливают в воду со льдом и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органическую фазу промывают 1н раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Получают 85 г сырого продукта.
Масс-спектр (FAB): М++Li=513.
c) Метиловый эфир 3-кето-7,12-диацетилхолевой кислоты 85 г (168 ммоль) Метилового эфира 7,12-диацетилхолевой кислоты, 183,7 г пиридинийхлорхромата и 175 г молекулярного сита в 2,5 л дихлорметана перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Выливают в 7 л диэтилового эфира, твердые вещества отфильтровывают. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в этилацетате. После хроматографии на Florisil-колонке получают 59,6 г продукта.
Масс-спектр (FAB): М++Li=511.
d) Метиловый эфир 3β-ацетилен-7,12-диацетилхолевой кислоты
В 750 мл абсолютного тетрагидрофурана при температуре -55°С в атмосфере аргона в течение 25 минут вводят ацетилен. К этому раствору добавляют по каплям 145 мл 15%-ного раствора н-бутиллития в гексане и дополнительно перемешивают в течение 10 минут. Затем добавляют 45 г (89 ммоль) метилового эфира 3-кето-7,12-диацетилхолевой кислоты и перемешивают в течение 1,5 часов при температуре -40°С. С целью обработки добавляют 500 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют 3 раза этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (н-гептан/этилацетат в соотношении 1:1). Получают 35,3 г продукта.
Масс-спектр (FAB): М++Li=537.
e) 3β-Ацетиленхолевая кислота
35,2 г (66 ммоль) Продукта из стадии d) растворяют в 1 л метанола, смешивают с 300 мл 2н раствора гидроксида натрия и кипятят с обратным холодильником в течение 25 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в воде и подкисляют с помощью 2н соляной кислоты до значения рН, равного 2. Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. Высушиванием остатка получают 14,6 г продукта.
Масс-спектр (FAB): М++Li=439.
Промежуточный продукт 2: 2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-(4-бромбензил)аминохинолин
Figure 00000016
Методика синтеза:
a) 2-(1-Метил-3-оксобут-1-ениламино) бензонитрил получают согласно стандартным методам из 2-аминобензонитрила (Eur. Pat. Appl., C 07 D 215/42; J. Med. Chem., 31, 1278 (1988)); твердое вещество желтого цвета; т.пл.: 100°С. Масс-спектр (Cl): М++Н=201.
b) 1-(4-Амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон можно получать, исходя из 2-(1-метил-3-оксобут-1-ениламино)бензонитрила путем циклизации с помощью CuCl и К2СО3 (J. Med. Chem., 31, 1278 (1988)) или посредством NaOMe (Eur. Pat. Appl., C 07 D 215/42) согласно известному способу; желтоватое твердое вещество.
Масс-спектр (Cl): М++Н=201.
c) 1-(4-(4-Бромбензиламино-2-метилхинолин-3-ил)этанон
В двухфазной системе из 75 мл CH2Cl2 и 55 мл 50%-ного раствора NaOH смешивают 1,8 г 1-(4-амино-2-метилхинолин-3-ил)этанона с 0,15 экв. тетрабутиламмонийгидросульфата и интенсивно перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 1,1 экв. 4-бромбензилбромида и интенсивно перемешивают в течение 4-5 часов при комнатной температуре. С целью обработки обе фазы разделяют, водную фазу экстрагируют еще 2 раза с помощью CH2Cl2 и объединенные органические фазы промывают еще 2 раза с помощью воды и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и остаток очищают на силикагеле (300 г; СН2Сl2/метанол в соотношении 98:2), причем получают указанное целевое соединение в виде бесцветного стекловидного твердого вещества.
Масс-спектр (ES+): М++Н=369.
Общая методика катализируемой Pd(0) реакции сочетания
Бромарильное соединение в количестве 1 экв. и компонент желчная кислота-ацетилен в количестве 1,5 экв. вносят в смесь диметилформамида и триэтиламина в соотношении 2:1 и раствор дегазируют. После продувки аргоном добавляют по 0,1 экв. Рd(РРh3)2Сl2 и CuI и реакционный раствор нагревают при температуре 80°С. В зависимости от протекания реакции может быть целесообразным добавление дальнейшего количества катализатора или еще повышение температуры, причем можно достигать температуры вплоть до 100°С. С целью обработки растворитель удаляют и таким образом полученный сырой продукт очищают на силикагеле с помощью смеси СН2Сl2/метанол. 2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β, 13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]-бензил}аминохинолин.
Осуществление реакции по общей методике спустя 21 час выдерживания при температуре 100°С приводит к получению твердого вещества желто-оранжевого цвета; т.пл.: 178°С (разложение). Масс-спектр (ES+): М++Н=772.
Пример 2
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)эт-2-ил]бензил}аминохинолин
Figure 00000017
Полученный выше в примере 1 продукт растворяют в смеси этанола и метанола в соотношении 1:1, смешивают с 10%-ным Pd/C и встряхивают в атмосфере водорода вплоть до полного превращения. Отфильтровывание Рd-катализатора и отгонка растворителя приводят к получению гидрированного продукта в виде желтоватого кристаллического твердого вещества. Т.пл.: 172°C (разложение).
Масс-спектр (ES+): М++Н=726.
Пример 3
N-{2-O-[7α,12α-Дигидрокси-10β,13β-диметил-17β-((метиловый эфир пентановой кислоты)-4-ил)гексадекагидроциклопента-[a]фенантрен-3β-ил]}этиламид 2-метил-4-аминобензилхинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000018
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: Метиловый эфир 3β-O-(1-аминоэт-2-ил)холевой кислоты.
Figure 00000019
Указанное целевое соединение можно получать известным из литературы способом, исходя из холевой кислоты, в шесть стадий (Tetrahedron Lett., 33, 195 (1992); Tetrahedron Lett., 34, 817 (1993)).
Промежуточный продукт 2: 4-Бензиламино-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота.
Figure 00000020
Методика синтеза:
a) Метиловый эфир 4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты получают согласно известной специалисту методике (Tetrahedron, 53, 12277 (1995)).
Масс-спектр (Cl): М++Н=217.
b) Метиловый эфир 4-бензиламино-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты синтезируют таким же способом, как описано для получения 1-(4-(4-бромбензиламино-2-метилхинолин-3-ил)этанона (пример 1, промежуточный продукт 2с), исходя из метилового эфира 4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты и бензилбромида.
Масс-спектр (ES+): М++Н=307.
c) 4-Бензиламино-2-метилхинолин-3-карбоновую кислоту получают путем омыления сложного метилового эфира с помощью 5 экв. КОН в этанольном растворе. После полного превращения растворитель удаляют и сырой продукт обрабатывают с помощью 2н раствора NaOH. Водный раствор экстрагируют с помощью CH2Cl2, фазы разделяют и водную фазу нейтрализуют с помощью 2н соляной кислоты, причем в осадок выпадает целевое соединение. Отфильтровыванием и высушиванием получают бесцветное твердое вещество.
Т.пл.: 190°С. Масс-спектр (CI): M++Н=293; M+-CO2=249.
N-{2-O-[7α,12α-Дигидрокси-10β,13β-диметил-17β-((метиловый эфир пентановой кислоты)-4-ил)гексадекагидроциклопента-[a]фенантрен-3β-ил]}этиламид 2-метил-4-аминобензилхинолин-3-карбоновой кислоты в виде трифторацетата
Промежуточный продукт 1 в количестве 1,0 экв. и промежуточный продукт 2 в количестве 1,0 экв. вносят в диметилформамид, добавляют 1,0 экв. HOBt и при температуре 0°С смешивают с раствором 1,1 экв. CMC в диметилформамиде. Если необходимо, добавляют дополнительное количество CMC и/или повышают температуру, причем можно достигать температуры 60°С. С целью обработки освобождаются от растворителя, остаток обрабатывают этилацетатом и промывают 2 раза насыщенным раствором NаНСО3. NaHCO3-фазы экстрагируют еще один раз этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают еще 2 раза водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют в роторном выпарном аппарате. Таким образом полученный сырой продукт очищают путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), причем получают целевое соединение в виде слегка желтоватого твердого вещества.
Т.пл.: 102°С. Масс-спектр (ES+): М++Н=741.
Пример 4
N-{2-O-[7α,12α-Дигидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3β-
ил]}этиламид 2-метил-4-аминобензилхинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000021
Полученный в примере 3 продукт смешивают с 5,0 экв. КОН в смеси метанола и воды и перемешивают при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры 50°С. Если необходимо, добавляют дополнительное количество КОН вплоть до достижения полного превращения. Затем освобождаются от растворителя, остаток обрабатывают водой и нейтрализуют с помощью 1н соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают, причем получают продукт в виде бесцветного твердого вещества. Т.пл.: 143°С.
Масс-спектр (ES+): М++Н=727.
Пример 5
N-{2-O-[7α,12α-Дигидрокси-10β,13β-диметил-17β-((N-(2-сульфокислота)этиламид пентановой кислоты)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3β-ил]}этиламид 2-метил-4-аминобензилхинолин-3-карбоновой кислоты в виде трифторацетата
Figure 00000022
85 мг Полученного в примере 3 продукта растворяют в 5 мл абсолютного диметилформамида. При температуре 0°С добавляют раствор 0,016 мл триэтиламина в 1 мл абсолютного диметилформамида и добавляют по каплям раствор 1,0 экв. TOTU в 1 мл абсолютного диметилформамида. После перемешивания в течение 1 часа при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры таким образом полученный раствор добавляют к смеси из 1,0 экв. таурина, 1 мл триэтиламина, 2 мл воды, а также 2 мл диметилформамида и перемешивают дальше. С целью обработки реакционную смесь концентрируют и очищают путем препаративной ВЭЖХ, причем получают целевое соединение в виде желтоватого твердого вещества.
Т.пл.: 180°С. Масс-спектр (ES+):М++Н=834.
Пример 6
Метиловый эфир 2-метил-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминохинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000023
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000024
Получение см. пример 1.
Промежуточный продукт 2: Метиловый эфир 4-(4-бромбензиламино)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000025
Методика синтеза:
a) Метиловый эфир 4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты можно получать известным специалисту образом (Tetrahedron, 51, 12277 (1995)).
b) Метиловый эфир 4-(4-бромбензиламино)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты синтезируют согласно такому же способу, как уже описано для получения 1-(4-(4-бромбензиламино-2-метилхинолин-3-ил)этанона (пример 1, промежуточный продукт 2с), исходя из метилового эфира 4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты и 4-бромбензилбромида. Т.пл.: 89°С. Масс-спектр (ES+): 385/387.
Метиловый эфир 2-метил-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил) гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминохинолин-3-карбоновой кислоты получают по указанному общему способу (см. пример 1). Т.пл.: 165°С. Масс-спектр (FAB): 737.
Пример 7
н-Бутиловый эфир 2-метил-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β, 13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминохинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000026
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000027
Получение см. пример 1.
Промежуточный продукт 2: н-Бутиловый эфир 4-(4-бромбензиламино)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000028
Методика синтеза:
а) н-Бутиловый эфир 4-(4-бромбензиламино)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты
200 мг (1,0 экв.) Метилового эфира 4-(4-бромбензиламино)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (см. пример 5) растворяют в смеси н-бутанола и тетрагидрофурана и при комнатной температуре смешивают с 2,5 экв. NaH (55%-ный) и перемешивают в течение 2 часов в отсутствие влаги. С целью обработки освобождаются от растворителя и остаток обрабатывают с помощью CH2Cl2. Промывают водой и водную фазу еще один раз экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные органические фазы промывают с помощью насыщенного раствора NаНСО3 и сушат над сульфатом магния. Хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гептан в соотношении 1:1→4:1) получают сложный эфир в виде бесцветного твердого вещества.
Т.пл.: 116°С. Масс-спектр (ES+): 427/429.
н-Бутиловый эфир 2-метил-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β, 13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминохинолин-3-карбоновой кислоты получают по указанному общему способу (см. пример 1). Т.пл.: 70°С. Масс-спектр (FAB): 779.
Пример 8
Изопропиловый эфир 2-метил-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминохинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000029
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000030
Получение см. пример 1.
Промежуточный продукт 2: Изопропиловый эфир 4-(4-бромбензиламино)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000031
Методика синтеза:
а) Изопропиловый эфир 4-(4-бромбензиламино)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты получают аналогично получению н-бутилового эфира 4-(4-бромбензиламино)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (см. пример 6) путем превращения соответствующего сложного метилового эфира в смеси изопропанола и тетрагидрофурана, причем получают целевое соединение в виде бесцветного масла. Масс-спектр (ES+): 413/415.
Изопропиловый эфир 2-метил-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}-аминохинолин-3-карбоновой кислоты получают по указанному общему способу (см. пример 1). Т.пл.: 150°С. Масс-спектр (FAB): 765.
Пример 9
Метиловый эфир 2-метил-4-бензиламино-6-{2-[3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил]этин-1-ил}хинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000032
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000033
Получение см. пример 1.
Промежуточный продукт 2: Метиловый эфир 6-бром-4-бензиламино-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000034
Методика синтеза:
а) 5-Бром-2-аминобензонитрил можно получать известным из литературы образом (Synlett, 450 (1994)). Масс-спектр (CI): 197/199.
b) Метиловый эфир 6-бром-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты можно получать известным специалисту образом (Tetrahedron, 51, 12277 (1995)).
с) Метиловый эфир 6-бром-4-бензиламино-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты синтезируют согласно такому же способу, как уже описано для получения 1-(4-(4-бромбензиламино-2-метилхинолин-3-ил)этанона (пример 1, промежуточный продукт 2с), исходя из метилового эфира 6-бром-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты и 4-бромбензилбромида. Т.пл.: 89°С.
Масс-спектр (ES+): 385/387.
Метиловый эфир 2-метил-4-бензиламино-6-{2-[3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)-гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил]этин-1-ил}хинолин-3-карбоновой кислоты получают по указанному общему способу (см. пример 1). Т.пл.: 223°С (разложение). Масс-спектр (ES+): 737.
Пример 10
Метиловый эфир 2-метил-4-бензиламино-6-{2-[3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил]этилен-1-ил}хинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000035
Описанный в примере 8 продукт гидрируют аналогично указанному в примере 2 способу, причем получают указанное целевое соединение в виде твердого вещества слегка желтого цвета. Т.пл.: >185°С (разложение).
Масс-спектр (FAB): 741.
Пример 11
Метиловый эфир 2,5-диметил-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминохинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000036
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000037
Получение см. пример 1.
Промежуточный продукт 2: Метиловый эфир 4-(4-бромбензиламино)-2,5-диметилхинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000038
Методика синтеза:
a) Метиловый эфир 4-амино-2,5-диметилхинолин-3-карбоновой кислоты можно получать аналогично получению промежуточного продукта 2а, пример 6, известным специалисту образом (Tetrahedron, 51, 12277 (1995)).
b) Метиловый эфир 4-(4-бромбензиламино)-2,5-диметилхинолин-3-карбоновой кислоты синтезируют согласно такому же способу, как уже описано для получения 1-(4-(4-бромбензиламино-2-метилхинолин-3-ил)этанона (пример 1, промежуточный продукт 2с), исходя из метилового эфира 4-амино-2,5-диметилхинолин-3-карбоновой кислоты и 4-бромбензилбромида. Т.пл.: 150°С. Масс-спектр (CI+): 399/401.
Метиловый эфир 2,5-диметил-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминохинолин-3-карбоновой кислоты получают по указанному общему способу (см. пример 1). Т.пл.: >155°С.
Масс-спектр (ES+): М++Н=751.
Пример 12
Метиловый эфир 2,5-диметил-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этилен-2-ил]бензил}аминохинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000039
Описанный в примере 11 продукт гидрируют аналогично указанному в примере 2 способу, причем получают указанное целевое соединение в виде твердого вещества слегка желтого цвета. Т.пл.: >180°С (разложение).
Масс-спектр (ES+): М++Н=756.
Пример 13
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{3-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминохинолин
Figure 00000040
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000041
Получение см. пример 1.
Промежуточный продукт 2: 1-(4-(3-Бромбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон
Figure 00000042
Методика синтеза:
a) 1-(4-Амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон можно получать аналогично получению промежуточного продукта 2а, пример 6, путем опосредованного тетрахлоридом олова взаимодействия 2-аминобензонитрила и ацетилацетона известным из литературы образом (Tetrahedron, 51, 12277 (1995)).
b) 1-(4-(3-Бромбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон синтезируют согласно такому же способу, как уже описано для получения 1-(4-(4-бромбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)этанона (пример 1, промежуточный продукт 2с), исходя из 1-(4-амино-2-метилхинолин-3-ил)этанона и 3-бромбензилбромида. Т.пл.: 109°С. Масс-спектр (ES+): 369/371.
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{3-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β((пентановая кислота)-4-ил) гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминохинолин получают по указанному общему способу (см. пример 1).
Т.пл.: >195°С (разложение). Масс-спектр (ES+): М++Н=721.
Пример 14
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{3-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этилен-2-ил]бензил}аминохинолин
Figure 00000043
Указанное целевое соединение получают путем каталитического гидрирования описанного в примере 13 продукта, как описано в примере 2.
Т.пл.: >170°С (разложение). Масс-спектр (FAB+): М+=725.
Пример 15
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{3-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((N-глициламид пентановой кислоты)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этилен-2-ил]бензил}аминохинолин
Figure 00000044
Методика синтеза:
а) 2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{3-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((амид N-глицидилэтилового эфира пентановой кислоты)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]-фенантрен-3-ил)этилен-2-ил]бензил}аминохинолин 55 мг полученного в примере 14 продукта вводят в 5 мл абсолютного диметилформамида и при температуре 0°С смешивают с 1 мл раствора 0,1 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного диметилформамида. После добавления 25 мг TOTU перемешивают в течение 20 минут при температуре 0°С, а также в течение 30 минут при комнатной температуре. Этот раствор добавляют к раствору, состоящему из 11 мг гидрохлорида глицинэтилового эфира в 2 мл диметилформамида, 2 мл воды и 1 мл триэтиламина, и перемешивают при комнатной температуре вплоть до достижения полного превращения. Растворитель отгоняют и остаток хроматографируют на силикагеле, причем получают 41 мг соответствующего сложного этилового эфира.
b) 2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{3-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((N-глициламид пентановой кислоты)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)-этилен-2-ил]бензил}аминохинолин
41 мг Полученного сложного этилового эфира растворяют в 5 мл метанола и при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 28 мг КОН в 1,5 мл воды и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 2 часа освобождаются от растворителя, остаток обрабатывают с помощью 5 мл воды и с помощью разбавленной соляной кислоты устанавливают значение рН, равное 5, после чего желательный продукт выпадает в осадок. Осадок отфильтровывают под вакуумом и высушивают на воздухе. Масс-спектр (ES+): М++Н: 782.
Пример 16
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{3-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((N-(2-сульфокислота)этиламид пентановой кислоты)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этилен-2-ил]бензил}аминохинолин
Figure 00000045
55 мг Полученного в примере 14 продукта вводят в 5 мл абсолютного диметилформамида и при температуре 0°С смешивают с 1 мл раствора 0,1 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного диметилформамида. После добавления 25 мг TOTU перемешивают в течение 20 минут при температуре 0°С, а также в течение 30 минут при комнатной температуре. Этот раствор добавляют к раствору, состоящему из 10 мг таурина в 2 мл диметилформамида, 2 мл воды и 1 мл триэтиламина, и перемешивают при комнатной температуре вплоть до достижения полного превращения. Освобождаются от растворителя и остаток хроматографируют на силикагеле, причем получают 36 мг указанного целевого соединения в виде слегка желтоватого твердого вещества. Масс-спектр (ES+): М++Н: 832.
Пример 17
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{2-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)-гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминохинолин
Figure 00000046
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000047
Получение см. пример 1.
Промежуточный продукт 2: 1-(4-(3-Бромбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон
Figure 00000048
Методика синтеза:
a) 1-(4-Амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон: см. пример 13 (Tetrahedron, 51, 12277 (1995)).
b) 1-(4-(2-Бромбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон синтезируют согласно такому же способу, как уже описано для получения 1-(4-(4-бромбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)этанона (пример 1, промежуточный продукт 2с), исходя из 1-(4-амино-2-метилхинолин-3-ил)этанона и 2-бромбензилбромида. Т.пл.: 134°С. Масс-спектр (ES+): 369/371.
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{2-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-метил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминохинолин получают по указанному общему способу (см. пример 1) из обоих промежуточных продуктов. Т.пл.: 134°С. Масс-спектр (ES+):
М++Н=721.
Пример 18
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{2-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этилен-2-ил]бензил}аминохинолин
Figure 00000049
Гидрирование полученного в примере 17 соединения по указанному в примере 2 способу приводит к желательному продукту в виде слегка желтоватого твердого вещества.
Т.пл. >165°С (разложение). Масс-спектр (ES+): 725.
Пример 19
Метиловый эфир 4-[3β-(2-{4-[(3-ацетил-2-метилхинолин-4-иламино) метил] бензоиламино)этокси)-7α,12α-дигидрокси-10β,13β-диметилгексадекагидроциклопента[a]фенантрен-17β-ил]пентановой кислоты
Figure 00000050
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: Метиловый эфир 3β-O-(1-аминоэт-2-ил)холевой кислоты
Figure 00000051
Получение см. пример 3. (Tetrahedron Lett., 33, 195 (1992); Tetrahedron Lett., 34, 817 (1993)).
Промежуточный продукт 2: 4-[(3-Ацетил-2-метилхинолин-4-иламино)метил]бензойная кислота
Figure 00000052
Методика получения:
а) 2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-(4-бромбензил)аминохинолин описан в примере 1 в качестве промежуточного продукта 2.
b) 4-[(3-Ацетил-2-метилхинолин-4-иламино)метил]бензойная кислота
370 мг 2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-(4-бромбензил)аминохинолина, 79 г трифенилфосфина и 78 мг формиата кальция растворяют в 4 мл диметилформамида и 4 мл бензола. В атмосфере защитного газа добавляют 9 мг ацетата палладия и раствор нагревают в атмосфере СО при температуре 120°С. Спустя 2 часа добавляют 58 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и перемешивают дальше при температуре 120°С. Продолжают перемешивать при указанной температуре до тех пор, пока более не установят никакого увеличения конверсии. Смотря по обстоятельствам, добавляют дополнительное количество палладиевого катализатора. С целью обработки смешивают с 2н раствором NaOH и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу экстрагируют еще один раз с помощью 2н раствора NaOH и объединенные водные фазы экстрагируют дихлорметаном. В экстрактах в 2н растворе NaOH устанавливают значение рН, равное 6, с помощью 6н соляной кислоты и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают небольшим количеством метанола. Нерастворимые соли отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и обрабатывают небольшим количеством воды. При этом продукт осаждается в виде нерастворимого твердого вещества желтого цвета, которое отфильтровывают под вакуумом и высушивают на воздухе. Получают 81 мг твердого вещества желтого цвета. Т.пл.: >210°С (разложение).
Масс-спектр (ES+): 335.
Метиловый эфир 4-[3β-(2-{4-[(3-ацетил-2-метилхинолин-4-иламино)метил]бензоиламино)этокси)-7α,12α-дигидрокси-10β,13β-диметилгексадекагидроциклопента[a]фенантрен-17β-ил]пентановой кислоты
67 мг Промежуточного продукта 2 растворяют в 5 мл диметилформамида и при температуре 0°С смешивают с 1 мл раствора 0,28 мл триэтиламина в 10 мл диметилформамида. После добавления раствора 66 мг TOTU в 2 мл диметилформамида перемешивают в течение 30 минут при температуре 0°С и следующие 45 минут при комнатной температуре. Этот раствор добавляют по каплям ко второму раствору 93 мг промежуточного продукта 1 в 2 мл диметилформамида и 1 мл триэтиламина и перемешивают при комнатной температуре вплоть до полного установления превращения. С целью обработки концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают этилацетатом. Осадок отфильтровывают и фильтрат промывают раствором гидрокарбоната натрия и водой. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и освобождаются от растворителя. Таким образом полученный остаток вместе с отделенным осадком хроматографируют на силикагеле, причем получают 71 мг продукта в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета. Т.пл.: >98°С (разложение). Масс-спектр (ES+): 782.
Пример 20
4-[3β-(2-{4-[(3-Ацетил-2-метилхинолин-4-иламино)метил]-бензоиламино)этокси)-7α,12α-дигидрокси-10β,13β-диметилгексадекагидроциклопента[a]фенантрен-17β-ил]пентановая кислота
Figure 00000053
Полученный в примере 19 сложный эфир превращают аналогично описанному в примере 4 омылению, причем получают желательный продукт в виде бесцветного твердого вещества. Т.пл.: >145°С (разложение). Масс-спектр (ES+): 768.
Пример 21
Метиловый эфир 2-этил-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминохинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000054
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000055
Получение см. пример 1.
Промежуточный продукт 2: Метиловый эфир 4-(4-бромбензиламино)-2-этилхинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000056
Методика синтеза:
a) Метиловый эфир 4-амино-2-этилхинолин-3-карбоновой кислоты можно получать известным специалисту образом (Tetrahedron, 53, 12277 (1995)).
b) Метиловый эфир 4-(4-бромбензиламино)-2-этилхинолин-3-карбоновой кислоты синтезируют согласно такому же способу, как уже описано для получения 1-(4-(4-бромбензиламино-2-метилхинолин-3-ил)этанона (пример 1, промежуточный продукт 2с), исходя из метилового эфира 4-амино-2-этилхинолин-3-карбоновой кислоты и 4-бромбензилбромида. Масс-спектр (ES+): 399/401.
Метиловый эфир 2-этил-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминохинолин-3-карбоновой кислоты получают по указанному общему способу (см. пример 1). Т.пл.: >200°С. Масс-спектр (FAB): 751.
Пример 22
Метиловый эфир 2-этил-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этилен-2-ил]бензил}аминохинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000057
Описанный в примере 21 продукт гидрируют аналогично указанному в примере 2 способу, причем получают указанное целевое соединение в виде слегка желтого твердого вещества. Т.пл.: >190°С (разложение). Масс-спектр (ES+): 755.
Пример 23
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[a]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]-3-фторбензил}аминохинолин
Figure 00000058
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000059
Получение см. пример 1.
Промежуточный продукт 2: 1-(4-(4-Бром-3-фторбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон
Figure 00000060
Методика синтеза:
1-(4-Амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон: см. пример 13 (Tetrahedron, 51, 12277 (1995)).
1-(4-(4-Бром-3-фторбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)-этанон синтезируют согласно такому же способу, как уже описано для получения 1-(4-(4-бромбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)этанона (пример 1, промежуточный продукт 2с), исходя из 1-(4-амино-2-метилхинолин-3-ил)этанона и 4-бром-3-фторбензилбромида. Масс-спектр (ES+): 387/389.
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]-3-фторбензил}аминохинолин получают по указанному общему способу (см. пример 1). Масс-спектр (FAB): 739.
Пример 24
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этилен-2-ил]-3-фторбензил}аминохинолин
Figure 00000061
Описанный в примере 23 продукт гидрируют аналогично указанному в примере 2 способу, причем получают указанное целевое соединение в виде слегка желтого твердого вещества. Масс-спектр (ES+): 744.
Пример 25
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β, 13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]-3-хлорбензил}аминохинолин
Figure 00000062
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000063
Получение см. пример 1.
Промежуточный продукт 2: 1-(4-(4-Бром-3-хлорбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон
Figure 00000064
Методика синтеза;
a) 1-(4-Амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон: см. пример 13 (Tetrahedron, 51, 12277 (1995)).
b) 1-(4-(4-Бром-3-хлорбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)-этанон синтезируют согласно такому же способу, как уже описано для получения 1-(4-(4-бромбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)этанона (пример 1, промежуточный продукт 2с), исходя из 1-(4-амино-2-метилхинолин-3-ил)этанона и 4-бром-3-хлорбензилбромида. Масс-спектр (ES+): 403/405.
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α, 7α, 12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]-3-хлорбензил}аминохинолин получают по указанному общему способу (см. пример 1). Масс-спектр (FAB): 755.
Пример 26
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]-2-фторбензил}-аминохинолин
Figure 00000065
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000066
Получение см. пример 1.
Промежуточный продукт 2: 1-(4-(4-Бром-2-фторбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон
Figure 00000067
Методика синтеза:
a) 1-(4-Амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон: см. пример 13 (Tetrahedron, 51, 12277 (1995)).
b) 1-(4-(4-Бром-2-фторбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)-этанон синтезируют согласно такому же способу, как уже описано для получения 1-(4-(4-бромбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)этанона (пример 1, промежуточный продукт 2с), исходя из 1-(4-амино-2-метилхинолин-3-ил)этанона и 4-бром-2-фторбензилбромида. Масс-спектр (ES+): 387/389.
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]-2-фторензил}аминохинолин получают по указанному общему способу (см. пример 1) Масс-спектр (ES+): 739.
Пример 27
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этилен-2-ил]-2-фторбензил}-аминохинолин
Figure 00000068
Описанный в примере 26 продукт гидрируют аналогично указанному в примере 2 способу, причем получают указанное целевое соединение в виде слегка желтого твердого вещества. Масс-спектр (ES+): 744.
Пример 28
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]-2-хлорбензил}-аминохинолин
Figure 00000069
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000070
Получение см. пример 1.
Промежуточный продукт 2: 1-(4-(4-Бром-2-хлорбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон
Figure 00000071
Методика синтеза:
с) 1-(4-Амино-2-метилхинолин-3-ил)этанон: см. пример 13 (Tetrahedron, 53, 12277 (1995)).
1-(4-(4-Бром-2-хлорбензил)амино-2-метилхинолин-3-ил)-этанон синтезируют согласно такому же способу, как уже описано для получения 1-(4-(4-бромбензил)амино-2-
метилхинолин-3-ил)этанона (пример 1, промежуточный продукт 2с), исходя из 1-(4-амино-2-метилхинолин-3-ил)этанона и 4-бром-2-хлорбензилбромида. Масс-спектр (FAB+): 403/405.
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β, 13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил) гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]-2-хлорензил}аминохинолин получают по указанному общему способу (см. пример 1). Масс-спектр (FAB+): 756.
Пример 29
2-Метил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этилен-2-ил]-2-хлорбензил}-аминохинолин
Figure 00000072
Описанный в примере 28 продукт гидрируют аналогично указанному в примере 2 способу, причем получают указанное целевое соединение в виде слегка желтого твердого вещества. Масс-спектр (ES+): 760.
Пример 30
2,6-Диметил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}-аминопиридин
Figure 00000073
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000074
Получение см. пример 1.
Промежуточный продукт 2: 1-(4-(4-Бромбензиламино)-2,6-диметилпиридин-3-ил)этанон
Figure 00000075
Методика синтеза:
a) 3-Ацетил-2,6-диметил-1Н-пиридин-4-он можно получать известным из литературы образом (Chem. Pharm. Bull., 31, 4303 (1983)).
b) 1-(4-Хлор-2,6-диметилпиридин-3-ил)этанон синтезируют известным специалисту образом (J. Heterocyclic Chem., 18, 603 (1981)).
c) 1-[4-(4-Бромбензиламино)-2,6-диметилпиридин-3-ил]этанон
1,0 г 1-(4-Хлор-2,6-диметилпиридин-3-ил)этанона растворяют в 10 мл диметилацетамида и смешивают с 1,5 эквивалентами 4-бромбензиламина. Раствор нагревают при температуре 140-150°С до тех пор, пока не будет более установлено никакого увеличения конверсии. Смотря по обстоятельствам, можно добавлять дальнейший эквивалент 4-бромбензиламина. С целью обработки растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, причем получают указанное целевое соединение в виде желтого масла. Масс-спектр (ES+): 333/335.
2,6-Диметил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β, 13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминопиридин получают по указанному общему способу (см. пример 1).
Масс-спектр (ES+): 685.
Пример 31
2,6-Диметил-3-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этилен-2-ил]бензил}-
аминопиридин
Figure 00000076
Полученный в примере 30 продукт гидрируют согласно описанному в примере 2 способу, причем получают указанное целевое соединение в виде слегка желтоватого твердого вещества. Масс-спектр (ES+): 689.
Пример 32
2-Этил-6-метил-5-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}-аминопиридин
Figure 00000077
Получение промежуточных продуктов:
Промежуточный продукт 1: 3β-Ацетиленхолевая кислота
Figure 00000078
Промежуточный продукт 2: 1-[4-(4-Бромбензиламино)-2-этил-6-метилпиридин-5-ил]этанон
Figure 00000079
Методика синтеза:
a) 2,2-Диметил-5-пропионил[1,3]диоксан-4,6-дион синтезируют известным из литературы образом (J. Org. Chem., 43, 2087 (1978)).
b) 3-Ацетил-6-этил-2-метил-1Н-пиридин-4-он синтезируют, следуя описанному в примере 30 способу (пример 30; промежуточный продукт 2а) (Chem. Pharm. Bull., 31, 4303 (1983)).
d) 1-(4-Хлор-3-этил-2-метилпиридин-3-ил)этанон получают аналогично получению промежуточного продукта 2b, пример 30, по известному из литературы способу (J. Heterocyclic Chem, 38, 603 (1981)).
e) 1-[4-(4-Бромбензиламино)-2-этил-6-метилпиридин-5-ил]-этанон получают по описанной в примере 30 методике (промежуточный продукт 2с), исходя из 4-хлор-2-этил-6-метилпиридина и 4-бромбензиламина.
Масс-спектр (ES+): 347/349.
2-Этил-6-метил-5-(ацет-1-ил)-4-{4-[1-(3α,1α,12α-тригидрокси-10β,13β-диметил-17β-((пентановая кислота)-4-ил)гексадекагидроциклопента[а]фенантрен-3-ил)этин-2-ил]бензил}аминопиридин получают по общему способу (см. пример 1).
Масс-спектр (ES+): 700.

Claims (12)

1. Конъюгаты 4-бензиламинохинолинов с желчной кислотой общей формулы (I)
Р—L—G (I)
где
G означает
Figure 00000080
К означает -OR(7), -НN-СН2-СН2-SО3Н, -NH-CH2-CO2H,
R(7) означает атом водорода, СН3;
R(1)-R(6), независимо друг от друга, означают атом водорода, - OR(10), -R(10), причем всегда один из остатков R(1)-R(6) означает связь с L;
R(10) означает атом водорода, (C1-C4)-алкил;
L означает (C1-C15)-алкил, причем один или несколько структурных СН2-фрагментов могут быть заменены на -С≡С-, -NR(11)-, -CO-, -О-;
R(11) означает атом водорода;
Р означает
Figure 00000081
где
А означает N;
В означает СН;
D означает СН;
Е означает СН;
R(16)-R(24), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, (C1-C4)-алкил, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором; NR(25)R(26), OR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), причем всегда один из остатков R(16)-R(24) означает связь с L;
R(25), R(26), независимо друг от друга, означают атом водорода, (C1-C4)-алкил или бензил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что G означает
Figure 00000082
К означает -OR(7), -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH-CH2-CO2H;
R(7) означает атом водорода, СН3;
R(1), R(3), R(5), независимо друг от друга, означают атом водорода, -OR(10);
L означает (C1-C8)-алкил, причем один или несколько структурных СН2-фрагментов могут быть заменены на -С≡С-, -NR(11)-, -CO-, -О-;
R(11) означает атом водорода;
Р означает
Figure 00000083
где
А означает N;
В означает СН;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, отличающиеся тем, что G означает
Figure 00000084
R(1) означает атом водорода, -ОН;
Р означает
Figure 00000085
а также их фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединения формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-3, отличающиеся тем, что
G означает
Figure 00000086
R(1) означает атом водорода, -ОН;
Р означает
Figure 00000087
а также их фармацевтически приемлемые соли.
5. Лекарственное средство для предотвращения перенасыщения желчи холестерином, содержащее одно или несколько соединений по одному или нескольким из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Лекарственное средство по п.5, отличающееся тем, что дополнительно содержит одно или несколько снижающих уровень липидов в крови биологически активных веществ.
7. Способ получения лекарственного средства, содержащего одно или несколько соединений по одному или нескольким из пп.1-4, отличающийся тем, что биологически активное вещество смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и эту смесь доводят до пригодной для введения формы.
8. Соединение по одному или нескольким из пп.1-4, отличающееся тем, что оно пригодно для получения лекарственного средства.
9. Соединение по одному или нескольким из пп.1-4, отличающееся тем, что оно пригодно для получения лекарственного средства для профилактики или лечения желчных камней.
10. Способ получения соединений по одному или нескольким из пп.1-4, отличающийся тем, что соединение формулы (IId)
Figure 00000088
где К, R(1) и R(3)-R(6) имеют указанные для формулы (I) значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы (IIId)
Р-Х (IIId),
где Р имеет указанное для формулы (I) значение и
Х означает бром,
в присутствии Pd(О)-катализатора и вспомогательного основания.
Приоритет по пунктам:
22.09.1999 по п.п. 1-7, 9-10;
09.06.2000 по п. 8.
RU2002110440/04A 1999-09-22 2000-09-06 Конъюгаты 4-бензиламинохинолинов с желчной кислотой и их гетероаналоги, способ их получения и лекарственные средства на основе этих соединений RU2247125C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19945385.3-43 1999-09-22
DE1999145385 DE19945385A1 (de) 1999-09-22 1999-09-22 Substituierte 4-Benzylaminochinoline und ihre Heteroanlagen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE10028193.1 2000-06-09
DE2000128193 DE10028193A1 (de) 2000-06-09 2000-06-09 Substituierte 4-Benzylamminochinoline und ihre Heteroanalogen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika, sowie sie enthaltende Medikamente

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002110440A RU2002110440A (ru) 2003-11-20
RU2247125C2 true RU2247125C2 (ru) 2005-02-27

Family

ID=26005994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002110440/04A RU2247125C2 (ru) 1999-09-22 2000-09-06 Конъюгаты 4-бензиламинохинолинов с желчной кислотой и их гетероаналоги, способ их получения и лекарственные средства на основе этих соединений

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6339077B1 (ru)
EP (1) EP1218401B1 (ru)
JP (1) JP4833471B2 (ru)
KR (1) KR20030010575A (ru)
CN (1) CN1158299C (ru)
AT (1) ATE269352T1 (ru)
AU (1) AU779412B2 (ru)
BR (1) BR0014233A (ru)
CA (1) CA2385445A1 (ru)
CZ (1) CZ2002992A3 (ru)
DE (1) DE50006842D1 (ru)
DK (1) DK1218401T3 (ru)
EE (1) EE200200143A (ru)
ES (1) ES2218222T3 (ru)
HK (1) HK1049169B (ru)
HR (1) HRP20020238A2 (ru)
HU (1) HUP0203045A3 (ru)
IL (1) IL148739A0 (ru)
NO (1) NO20021337L (ru)
NZ (1) NZ517899A (ru)
PL (1) PL353992A1 (ru)
PT (1) PT1218401E (ru)
RU (1) RU2247125C2 (ru)
SK (1) SK3862002A3 (ru)
WO (1) WO2001021642A1 (ru)
YU (1) YU19302A (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
ITMI20021025A1 (it) * 2002-05-14 2003-11-14 Nicox Sa Farmaci per il trattamento acuto di disfunzioni del circolo venoso epatico e portale
CZ301037B6 (cs) * 2007-09-06 2009-10-21 Vysoká škola chemicko-technologická v Praze Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy
ES2488821T3 (es) * 2009-03-24 2014-08-29 Abbvie Bahamas Ltd. Proceso de preparación de un compuesto antiviral
MY175079A (en) * 2010-04-02 2020-06-04 Firmenich Incorporated Sweet flavor modifier
MX336378B (es) 2011-08-12 2016-01-15 Senomyx Inc Modificador del sabor dulce.
BR112017008738B1 (pt) 2014-11-07 2021-06-15 Firmenich Incorporated Ácidos 4-amino-5-(ciclohexilóxi)quinolina-3-carboxílicos substituídos como modificadores de sabores adoçantes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4789678A (en) * 1986-08-25 1988-12-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
JPH0667846B2 (ja) * 1989-04-28 1994-08-31 一 滝川 利胆剤
TW289021B (ru) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag
IT1274000B (it) * 1994-04-06 1997-07-14 Alfa Wassermann Spa Derivati di acidi biliari utili nella terapia della calcolosi biliare da colesterolo e nelle patologie indotte da colestasi
DE4432708A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Hoechst Ag Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JPH09315979A (ja) * 1996-05-24 1997-12-09 Tokyo Tanabe Co Ltd 利胆剤
AU7552198A (en) * 1997-06-11 1998-12-30 Sankyo Company Limited Benzylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1374968A (zh) 2002-10-16
AU7515600A (en) 2001-04-24
HK1049169A1 (en) 2003-05-02
YU19302A (sh) 2004-11-25
EE200200143A (et) 2003-04-15
SK3862002A3 (en) 2003-01-09
DK1218401T3 (da) 2004-10-04
CZ2002992A3 (cs) 2002-06-12
HUP0203045A2 (hu) 2003-01-28
NO20021337L (no) 2002-05-15
JP4833471B2 (ja) 2011-12-07
CN1158299C (zh) 2004-07-21
JP2003510255A (ja) 2003-03-18
ES2218222T3 (es) 2004-11-16
HUP0203045A3 (en) 2004-06-28
HK1049169B (zh) 2005-04-22
EP1218401A1 (de) 2002-07-03
BR0014233A (pt) 2002-05-21
KR20030010575A (ko) 2003-02-05
CA2385445A1 (en) 2001-03-29
US6339077B1 (en) 2002-01-15
PT1218401E (pt) 2004-10-29
NO20021337D0 (no) 2002-03-18
PL353992A1 (en) 2003-12-15
ATE269352T1 (de) 2004-07-15
NZ517899A (en) 2004-03-26
WO2001021642A1 (de) 2001-03-29
EP1218401B1 (de) 2004-06-16
AU779412B2 (en) 2005-01-20
DE50006842D1 (de) 2004-07-22
HRP20020238A2 (en) 2004-04-30
IL148739A0 (en) 2002-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6277831B1 (en) 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar residues, process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
HU229700B1 (en) Calcium salt of (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl]-(isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate, pharmaceutical composition containing the compound and process for preparation the same
RU2198876C2 (ru) Производные пропаноламина, способы их получения и средство на их основе
JP4616479B2 (ja) 胆汁酸で置換されたフェニルアルケノイルグアニジン類、その製造方法、その薬剤または診断薬としての使用、およびそれらを含有する薬剤
KR100306044B1 (ko) 1,3,5(10)-에스트라트리엔유도체의설파메이트유도체,그를제조하는방법및그를함유하는약제학적제제
AU1641592A (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
RU2247125C2 (ru) Конъюгаты 4-бензиламинохинолинов с желчной кислотой и их гетероаналоги, способ их получения и лекарственные средства на основе этих соединений
HUT76338A (en) 8alfa-equilin isomer process for its production and pharmaceutical composition containing it
RU2234512C2 (ru) Соединенные с желчными кислотами производные пропаноламина, лекарственное средство
SU841589A3 (ru) Способ получени гексагидро- - КАРбОлиНОВ или иХ СОлЕй
JP4768941B2 (ja) 胆汁酸置換フェニルアルケノイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬
JP2001507711A (ja) テトラゾリルベンゾピランの製法
DE10028193A1 (de) Substituierte 4-Benzylamminochinoline und ihre Heteroanalogen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika, sowie sie enthaltende Medikamente
DE19945385A1 (de) Substituierte 4-Benzylaminochinoline und ihre Heteroanlagen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DK160832B (da) Heterocycliske bornan-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser
CZ20011151A3 (cs) Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060907