KR20030010575A - 담즙산과의 4-벤질아미노퀴놀린 결합체, 이의 이종동족체, 이의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및이의 용도 - Google Patents

담즙산과의 4-벤질아미노퀴놀린 결합체, 이의 이종동족체, 이의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 4-벤질아미노퀴놀린, 이의 이종 동족체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약리학적으로 기능성인 이의 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 당해 화합물은, 예를 들면, 담석의 예방 또는 치료용 약제로서 사용하기에 적합하다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
P, L 및 G는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

담즙산과의 4-벤질아미노퀴놀린 결합체, 이의 이종 동족체, 이의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도{4-Benzylaminoquinoline conjugates with bile acid and their heteroanalogues, methods for producing the same, medicaments containing these compounds and their use}
본 발명은 치환된 4-벤질아미노퀴놀린, 이의 이종 동족체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약리학적으로 기능성인 이의 유도체에 관한 것이다.
담석(gallstone)의 형성은, 수많은 요인들 외에도, 담즙의 조성, 특히 콜레스테롤, 인지질 및 담즙염의 농도 및 이의 비율로써 필수적으로 결정된다. 콜레스테롤 담석의 형성을 위한 전제 조건은 콜레스테롤 과포화된 담즙의 존재이다[참조: Carey, M. C. 및 Small, D. M. (1978), "담즙 내의 콜레스테롤 용해도의 물리화학. 인체내에서의 담석의 형성 및 이의 용해성과의 관계, J. Clin. Invest. 61: 998-1026].
담석은 현재까지는 대개 이를 의학적으로 용해시키고 이의 형성을 예방하기 위해 치료학적으로 크게 요구되는 외과 수술에 의해 제거되어 왔다.
본 발명의 목적은 담즙이 콜레스테롤로써 과포화되는 것을 방지하거나 과포화된 담즙으로부터 콜레스테롤 결정이 형성되는 것을 지연시킴으로써 담석의 형성을 억제할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약리학적으로 기능성인 이의 유도체를 포함한다:
위의 화학식 I에서,
G는 화학식[여기서, K는 -OR(7)(여기서, R(7)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -NR(7)R(8)(여기서, R(7)은 위에서 정의한 바와 같고, R(8)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH-CH2-CO2H, -N(CH3)CH2CO2H, -HN-CHR(9)CO2H(여기서, R(9)는 (C1-C4)-알킬, 벤질, -CH2-OH, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2- 또는 HO2CCH2CH2-이다) 또는 -Ocat(여기서, cat는, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 4급 암모늄 이온과 같은 양이온이다)이고, R(1) 내지 R(6)은 서로 독립적으로 수소, -OR(10)(여기서, R(10)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -SR(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다), -NR(10)R(13)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같고, R(13)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -OCOR(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다), -SCOR(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다), -NHCOR(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다), -OPO(OR(10))2(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다), -OSO2OR(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -R(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다)이고, R(1)과 R(2), R(3)과 R(4) 또는 R(5)와 R(6)은 함께, 각각의 경우, 카보닐 그룹의 산소를 형성하고, 라디칼 R(1) 내지 R(6) 중의 하나는 반드시 L과 결합된다]이고,
L은, 하나 이상의 CH2단위가 -CH=CH-, -C≡C-, -NR(11)-[여기서, R(11)은 수소, (C1-C8)-알킬, R(12)-CO-(여기서, R(12)는 수소 또는 (C1-C8)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), 페닐 또는 벤질이다], -CO-, -O-, -SO2- 또는 -S-로 대체될 수 있는 (C1-C15)-알킬이고,
P는 화학식또는 화학식[여기서, A, B, D 및 E는 N 또는 CH이고, R(16) 내지 R(24)는 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br 또는 I이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, CN, NO2, NR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 서로 독립적으로 수소이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, 페닐 또는 벤질이다), OR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), OCOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), CONR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 위에서 정의한 바와 같다), SO2R(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), SO2OR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 SO2NR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 위에서 정의한 바와 같다)이고, 라디칼 R(16) 내지 R(24) 중의 하나는 반드시 L과 결합된다]이다.
바람직한 것은 G가 화학식[여기서, K는 OR(7)(여기서, R(7)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -NR(7)R(8)(여기서, R(7)은 위에서 정의한 바와 같고, R(8)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH-CH2-CO2H, -N(CH3)CH2CO2H, -HN-CHR(9)CO2H(여기서, R(9)는 (C1-C4)-알킬, 벤질, -CH2-OH, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2- 또는 HO2CCH2CH2-이다) 또는 -Ocat(여기서, cat는, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 4급 암모늄 이온과 같은 양이온이다)이고, R(1), R(3) 및 R(5)는 서로 독립적으로 수소, -OR(10)(여기서, R(10)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), NR(10)R(13)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같고, R(13)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는벤질이다), -OCOR(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -NHCOR(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다)이고, L은, 하나 이상의 CH2단위가 -CH=CH-, -C≡C-, -NR(11)-(여기서, R(11)은 수소, (C1-C4)-알킬, R(12)-CO-(여기서, R(12)는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), 페닐 또는 벤질이다), -CO-, -O- 또는 -SO2-로 대체될 수 있는 (C1-C8)-알킬이다]이고,
P가 화학식[여기서, A와 B는 N 또는 CH이고, R(16) 내지 R(24)는 서로 독립적으로 수소, F, Cl 또는 Br이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, NR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 서로 독립적으로 수소이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, 페닐 또는 벤질이다), OR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), OCOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 CONR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 위에서 정의한 바와 같다)이고, 라디칼 R(16) 내지 R(24) 중의 하나는 반드시 L과 결합된다]인 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약리학적으로 기능성인 이의 유도체이다.
특히 바람직한 것은 G가 화학식[여기서, K는 -OR(7)(여기서, R(7)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -NR(7)R(8)(여기서, R(7)은 위에서 정의한 바와 같고, R(8)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH-CH2-CO2H, -N(CH3)CH2CO2H 또는 -Ocat(여기서, cat는, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 4급 암모늄 이온과 같은 양이온이다)이고, R(1)은 수소 또는 -OH이고, L은, 하나 이상의 CH2단위가 -CH=CH-, -C≡C-, -NR(11)-(여기서, R(11)은 수소, (C1-C4)-알킬, R(12)-CO-(여기서, R(12)는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), 페닐 또는 벤질이다), -CO-, -O- 또는 -SO2-로 대체될 수 있는 (C1-C5)-알킬이다]이고,
P가 화학식
[여기서, R(16) 내지 R(24)는 서로 독립적으로 수소, F 또는 Cl이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, NR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 서로 독립적으로 수소이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, 페닐 또는 벤질이다), OR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), OCOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 CONR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 위에서 정의한 바와 같다)이고, 라디칼 R(16) 내지 R(24) 중의 하나는 반드시 L과 결합된다]인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
매우 특히 바람직한 것은 G가 화학식[여기서, R(1)은 수소 또는 -OH이고, L은, 하나 이상의 CH2단위가 -CH=CH-, -C≡C-, -NR(11)-, -CO-, -O- 또는 -SO2-로 대체될 수 있는 (C1-C5)-알킬이다]이고,
P가 화학식[여기서, R(16) 내지 R(24)는 서로 독립적으로 수소, F 또는 Cl이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, NR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 서로 독립적으로 수소이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, 페닐 또는 벤질이다), OR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), OCOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 CONR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 위에서 정의한 바와 같다)이고, 라디칼 R(16) 내지 R(24) 중의 하나는 반드시 L과 결합된다]인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 경우, 이들 화합물은 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 당해 화합물은 광학이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들의 혼합물의 형태일 수 있다.
"F로 1회 이상 치환될 수 있는 알킬 라디칼"은 또한 퍼플루오르화된 알킬 라디칼을 포함한다.
정의된 알킬 라디칼은 직쇄이거나 측쇄일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 개시 화합물 또는 기본 화합물보다 큰 수용해도로 인해, 의학 용도에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 포함해야 한다. 신규 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가염은 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산과 같은 무기산의 염 및 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이제티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산의 염이다. 의학 목적을 위해 클로라이드 염을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예: 마그네슘염 및 칼슘염)이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염은 마찬가지로 약제학적으로 허용되는 염을 제조하거나 정제하고/하거나, 예를 들면, 생체내에서의 비치료학적 용도에 사용하기에 유용한 중간체로서 본 발명의 범위내에 속한다.
본 명세서에서 사용되는 "약리학적으로 기능성인 유도체"란 화학식 I의 신규 화합물의 약리학적으로 허용되는 임의의 유도체, 예를 들면, 에스테르를 의미하며, 이는 포유동물(예: 사람)에게 투여하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사 산물을 (직간접적으로) 생성시킬 수 있다.
약리학적으로 기능성인 유도체는 신규 화합물의 프로드럭을 포함한다. 당해 프로드럭은 신규 화합물에 대해 생체내에서 신진 대사시킬 수 있다. 이들 프로드럭은 스스로 활성을 갖거나 활성을 갖지 않을 수 있다.
신규 화합물은 비결정질 다형태 및 결정질 다형태와 같은 다양한 다형태로도 존재할 수 있다. 신규 화합물의 모든 다형태는 본 발명의 부분을 형성하며 본 발명의 또 다른 국면이다.
이후로는, "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 참조는 위에서 언급한 바와 같은 화학식 I의 화합물(들), 및 본 명세서에서 언급하는 바와 같은 이(들)의 염, 이(들)의 용매화물 및 약리학적으로 기능성인 이(들)의 유도체를 의미한다.
목적하는 생물학적 효과를 달성하는 데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 목적하는 용도, 투여 형태 및 환자의 임상적인 질환에 따라 달라진다.
1일 복용량은 일반적으로 1일 체중 1kg당 0.1 내지 100mg(전형적으로는 0.1 내지 50mg)의 범위내이며, 예를 들면, 0.1 내지 10mg/kg/일이다. 정제 또는 캡슐제는, 예를 들면, 0.01 내지 100mg, 전형적으로는 0.02 내지 50mg을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 위에서 언급한 중량 데이타는 화학식 I의 화합물의 염의 중량을 나타낸다. 위에서 언급한 질환을 예방하거나 치료하기 위해, 화학식 I의 화합물은 화합물 자체로서 사용될 수 있으나, 이는 바람직하게는 혼화성 담체를 함유하는 약제학적 조성물의 형태이다. 담체는, 물론, 당해 조성물의 다른 성분들과 혼화성이 있으며 환자의 건장에 해롭지 않다는 측면에서 혼화성이 있어야 한다. 담체는 고상이거나 액상이거나 둘 다의 형태일 수 있고 바람직하게는 단일 용량으로서, 예를 들면, 활성 성분을 0.05 내지 95중량% 포함할 수 있는 정제로서 당해 화합물을 사용하여 제형화된다. 또 다른 약제학적 활성 물질들도 마찬가지로 존재할 수 있으며, 이는 화학식 I의 화합물을 추가로 포함한다. 신규한 약제학적 조성물을 당해 성분들과 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 단계로 필수적으로 구성되는 공지된 약제학적 방법들 중의 어느 한 가지 방법으로 제조될 수 있다.
신규한 약제학적 조성물은 경구 투여 및 비경구 투여(예를 들면, 설하 투여)에 적합한 조성물이지만, 가장 적합한 투여 형태는, 각각의 개별적인 경우, 치료하고자 하는 질환의 특성 및 중증도와 사용되는 화학식 I의 특정 화합물의 특성에 따라 달라진다. 본 발명은 피복된 제형 및 피복된 서방성 제형들도 포함한다. 산 및 위액에 대해 내성이 있는 제형이 바람직하다. 위액에 대해 내성이 있는 적합한 피복물은 셀룰로즈계 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 및 메타크릴산 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 화합물은, 예를 들면, 캡슐제, 카세이제(cachet), 향정(pastille) 또는 정제와 같은 개별 단위의 형태일 수 있으며, 이들 각각은 소정량의 화학식 I의 화합물을 산제 또는 입제로서 포함하거나, 수성액 또는 비수성액 중의 액제 또는 현탁제로서 포함하거나, 수중유 또는 유중수 유제로서 포함한다. 이들 조성물은, 이미 위에서 언급한 바와 같이, 활성 성분과(하나 이상의 추가의 성분들로 구성될 수 있는) 담체를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 당해 조성물은 활성 성분을 액체 담체 및/또는 미분된 고체 담체와 균일하고도 균질하게 혼합한 후, 경우에 따라, 생성물을 성형시킴으로써 제조된다. 따라서, 예를 들면, 정제는 당해 화합물의 산제 또는 입제와, 경우에 따라, 하나 이상의 추가의 성분들을 압착시키거나 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 압착 정제는, 예를 들면, 산제 또는 입제와 같은 자유 유동성 형태의 화합물을 정제화하여 제조하고, 경우에 따라, 이를 적합한 기계 속에서 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 하나(또는 그 이상)의 표면-활성/분산제와 혼합할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계 속에서 산제 형태로 존재하며 불활성 액상 희석제로 습윤시킨 화합물을 성형시켜 제조할 수 있다.
비경구 투여(설하 투여)에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물과 방향제, 정상적인 슈크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트 검을 포함하는 흡인성 정제(suckable tablet)와 젤라틴 및 글리세롤 또는 슈크로즈 및 아라비아 검과 같은 불활성 염기 속에 당해 화합물을 포함하는 파스텔제를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 두 가지 제조방법에 관한 것이다.
공정(a): 당해 반응은 X가, 예를 들면, Br 또는 I인 화학식 IIId의 화합물을 Pd(O)-촉매 처리한 커플링 반응(coupling reaction)으로 화학식 IId의 화합물과 반응시킴을 포함한다. 이로 인해 유리된 HX를 보조 염기(예: 트리에틸아민 또는 피리딘)로 트랩핑한다.
위의 반응식 1에서,
R1, R2, R3, R4, R5, K 및 P는 위에서 정의한 바와 같다.
적합한 담즙산 케톤으로부터 화학식 IId의 아세틸렌-담즙산 유도체를 제조한다. 이러한 목적을 위해, 공지된 방법(미국 특허 제5,641,767호)과 유사하게 리튬 아세틸리드를 케토-담즙산에 가한다.
공정(B): 화학식 IIIe의 카복실산(R = OH)을, 예를 들면, TOTU[참조: Chemiker Zeitung, 98 (1974), 817], DCC/HOBt[참조: J. Am. Chem. Soc., 77 (1955), 1067] 또는 CMC/HOBt[참조: J. Org. Chem., 21 (1956), 439](약어 참조)와 같은 적합한 커플링제의 존재하에 공지된 방식으로 화학식 IIe의 화합물과 반응시켜 아미드 결합을 형성시킨다. 마찬가지로, 화학식 IIIe의 활성화된 카복실산 유도체를 숙련가에게 공지된 방식으로 보조 염기(예: 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 화학식 IIe의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 카복스아미드를 제조할 수 있다. 이와 관련하여 언급되어야 하는 활성화된 카복실산 유도체는, 예를 들면, 상응하는 클로라이드(R = Cl), 이미다졸리드[R = 1-이미다졸릴; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1 (1962), 351] 또는 Cl-COOEt 또는 토실 클로라이드와의 혼합된 무수물이다.
위의 반응식 2에서,
R1, R3, R4, R5, K 및 P는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 IIe의 3-에탄올아민-담즙산 형성 블럭(building block)도 공지된 방법으로 제조된다[참조: Tetrahedron Lett., 34 (1993), 817].
화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약리학적으로 기능성인 이의 유도체는 담즙의 조성에 유리한 영향을 끼침을 특징으로 하며 담즙이 콜레스테롤로써 과포화되는 것을 방지하거나, 과포화된 담즙으로부터 콜레스테롤 결정의 형성을 지연시킴으로써 담석의 형성을 방지한다. 당해 화합물은 단독으로 사용하거나 지질 저하 활성 성분들[참조: Rote Liste, chapter 58]과 함께 사용할 수 있다. 당해 화합물은 담석의 예방 및 치료에 특히 적합하다.
화학식 I의 신규 화합물은 간담즙성 시스템(hepatobiliary system)에 관여하여 이들 조직 속에서 작용한다. 따라서, 담낭으로부터의 물의 흡수가 담낭 상피의 아형 3인 근첨성 NHE 안티포트(apical NHE antiport)를 억제함으로써 억제되어 희석된 담즙이 생성된다.
신규 화합물의 생물학적 시험은 나트륨/양성자 교환기 아형 3의 억제율을 측정함으로써 수행한다.
1. 시험 설명
(LAP1 세포계로 나타낸) 사람 NHE-3 단백질의 잔류 활성을 산성화 후에 세포내 pH(pHi)로 회수율을 측정함으로써 결정하며, 이는 중탄산염 부재의 조건하에서도 NHE가 그 기능을 다할 수 있는 경우에 개시한다. 이러한 목적을 위해, pH 민감성 형광 염료 BCECF[칼바이오켐(Calbiochem), 전구체 BCECF-AM을 사용한다]를 사용하여 pHi를 측정한다. 세포를 먼저 BCECF로 충전시킨다. BCECF 형광성을 505nm 및440nm의 여기 파장과 535nm의 방출 파장을 갖는 "비율 형광성 분광계(ratio fluorescence spectrometer)"[미국 뉴 저지주 사우쓰 브런즈윅 소재의 포톤 테크놀로지 인터내셔널(Photon Technology International) 생산]로 측정하고, 이를 검정 플롯(calibration plot)을 사용하여 pHi로 전환시킨다. BCECF로 충전시키는 동안에도, 세포를 NH4Cl 완충액(pH: 7.4)(NH4Cl 완충액: NaCl 115mm, NH4Cl 20mm, KCl 5mm, CaCl21mm, MgSO41mm, Hepes 20mm, 글루코즈 5mm, BSA 1mg/ml; 1M NaOH를 사용하여 pH가 7.4로 되도록 조절한다)으로 배양한다. 세포내 산성화는 NH4Cl 부재 완충액(아래 참조) 975㎕를 NH4Cl 완충액 속에서 배양한 세포 분획 25㎕에 가함으로써 유도된다. 후속적인 pH 회수율을 3분 동안 기록한다. 시험 물질의 억제력을 계산하기 위해, 세포를 먼저 pH 회수가 거의 발생하지 않는 완충액 속에서 조사한다. pH 회수율(100%)을 완결하기 위해, 세포를 Na+함유 완충액(NaCl 133.8mm, KCl 4.7mm, CaCl21.25mm, MgCl21.25mm, Na2HPO40.97mm, NaH2PO40.23mm, HEPES 5mm, 글루코즈 5mm; 1M NaOH를 사용하여 pH가 7.0으로 되도록 조절한다) 속에서 배양한다. 0% 값을 결정하기 위해, 세포를 Na+부재 완충액(콜린 클로라이드 133.8mm, KCl 4.7mm, CaCl21.25mm, MgCl21.25mm, K2HPO40.97mm, KH2PO40.23mm, Hepes 5mm, 글루코즈 5mm; 1M NaOH를 사용하여 pH가 7.0으로 되도록 조절한다) 속에서 배양한다. 시험하고자 하는 물질을 Na+함유 완충액 속에서 제조한다. 물질의 시험 농도에서세포내 pH의 회수율은 최대 회수율의 백분율(%)로서 나타낸다.
결과:
실시예 1: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 26%
실시예 2: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 33%
실시예 3: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 22%
실시예 6: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 39%
실시예 11: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 61%
실시예 13: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 40%
실시예 14: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 52%
실시예 15: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 65%
실시예 16: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 27%
실시예 17: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 36%
실시예 18: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 36%
실시예 20: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 56%
실시예 23: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 16%
실시예 24: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 29%
실시예 25: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 18%
실시예 26: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 52%
실시예 27: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 54%
실시예 28: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 69%
실시예 29: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 61%
실시예 30: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 48%
실시예 31: 30μM에서의 hNHE3의 잔류 활성 = 69%
약어 목록:
Me: 메틸
LAH: 수소화알루미늄리튬
DMF: N,N-디메틸포름아미드
El: 전자 충격
Cl: 화학적 이온화
RT: 실온
EA: 에틸 아세테이트
mp: 융점
HEP: n-헵탄
DME: 디메톡시에탄
ES: 전자 분무
FAB: 고속 원자 충격
THF: 테트라하이드로푸란
eq.: 당량
TOTU: O-[(에톡시카보닐)시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸
CMC: N-사이클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드 메틸-p-톨루엔설포네이트
DCC: 디사이클로헥실카보디이미드
다음 실시예로 본 발명을 상세하게 설명하고자 하는 것이지 본 발명을 당해 실시예에 기재된 실시 양태 및 생성물로 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]-벤질}아미노퀴놀린
중간체의 제조
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
합성 경로:
(a) 메틸 3,7,12-트리아세틸콜레이트
메틸 콜레이트 90g과 디메틸아미노피리딘 3.0g을 피리딘 500㎖ 속에 용해시키고, 아세트산 무수물 500㎖를 가한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 빙수에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출한다. (MgSO4로) 건조시키고, 유기상을 증발시켜 메틸 3,7,12-트리아세틸콜레이트를 92g 수득한다. MS(FAB): M++ Li = 555.
(b) 메틸 7,12-디아세틸콜레이트
5℃에서, 아세트산 무수물 150㎖를 메탄올 1.5ℓ에 서서히 적가한다. 15분 후, 메틸 3,7,12-트리아세틸콜레이트 92g을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이를 빙수에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출한다. 유기상을 1N Na2CO3용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 조생성물을 85g 수득한다.
MS(FAB): M++ Li = 513.
(c) 메틸 3-케토-7,12-디아세틸콜레이트
메틸 7,12-디아세틸콜레이트 85g(168mmol), 피리디늄 클로로크로메이트 183.7g 및 분자체 175g을 실온에서 2시간 동안 디클로로메탄 2.5ℓ 속에서 교반한다. 혼합물을 디에틸 에테르 7ℓ에 부어 넣고, 고체를 여과하여 제거한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 속에 용해시킨다. 플로리실 칼럼(Florisil column)으로 크로마토그라피하여 생성물을 59.6g 수득한다. MS(FAB): M++ Li = 511.
(d) 메틸 3β-아세틸렌-7,12-디아세틸콜레이트
아세틸렌을 아르곤하에 -55℃에서 25분 동안 무수 테트라하이드로푸란 750㎖에 통과시킨다. 헥산 중의 15% n-부틸리튬 145㎖를 당해 용액에 적가하고, 10분 동안 교반한다. 이어서, 메틸 3-케토-7,12-디아세틸콜레이트 45g(89mmol)을 가하고, 혼합물을 -40℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 후처리한 후, 포화 암모늄 클로라이드 수용액 500㎖를 가하고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출한 다음, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(n-헵탄/에틸 아세테이트 1:1)에서 크로마토그라피하여 생성물을 35.3g 수득한다. MS(FAB): M++ Li = 537.
(e) 3β-아세틸렌콜산
단계(d)로부터의 생성물 35.2g(66mmol)을 메탄올 1ℓ 속에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액 300㎖를 가한 다음, 25시간 동안 가열하여 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 수중에 용해시킨 다음, 2N 염산을 사용하여 pH가 2로 되도록 산성화한다. 침전물을 여과하여 제거하고, 물로 중성으로 되도록 세척한다. 잔사를 건조시켜 생성물을 14.6g 수득한다. MS(FAB): M++ Li = 439.
중간체 2: 2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-(4-브로모벤질)아미노퀴놀린
합성 경로:
(a) 2-아미노벤조니트릴로부터 표준 방법으로 제조한 2-(1-메틸-3-옥소부트-1-에닐아미노)벤조니트릴[참조: Eur. Pat. Appl., C07D 215/42, J. Med. Chem., 31 (1988), 1278]; 황색 고체, 융점: 100℃, MS(Cl): M++ H = 201.
(b) 2-(1-메틸-3-옥소부트-1-에닐아미노)벤조니트릴로부터 출발하여 공지된 방법으로 촉진시킨 NaOMe[참조: Eur. Pat. Appl., C07D 215/42] 또는 CuCl 및K2CO3[참조: J. Med. Chem., 31 (1988), 1278]로 폐환시킴에 의해 1-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온을 제조할 수 있다; 황색 고체; MS(Cl): M++ H=201.
(c) 1-(4-(4-브로모벤질아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온
CH2Cl275㎖ 및 50% 농도의 NaOH 55㎖로 이루어진 2상 시스템 속에서, 1-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온 1.8g을 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 0.15당량과 혼합하고, 이를 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반한다. 이어서, 4-브로모벤질 브로마이드 1.1당량을 가하고, 혼합물을 실온에서 4 내지 5시간 동안 격렬하게 교반한다. 후처리한 후, 2개의 상을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출한 다음, 합한 유기상을 H2O로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 증류시켜 제거하고, 잔사를 실리카 겔(300g; CH2Cl2MeOH 98:2)에서 정제하여 표제 화합물을 무색 유리질 고체로서 수득한다, MS(ES+): M++ H = 369.
Pd(O)-촉매처리한 커플링 반응을 위한 일반적인 방법
브로모아릴 화합물(1.0당량)과 담즙산-아세틸렌 형성 블럭(1.5당량)을 DMF/트리에틸아민(2:1) 속으로 도입시키고, 당해 용액을 탈기시킨다. 아르곤으로 세척한 후, 각각 Pd(PPh3)2Cl20.1당량과 Cul 0.1당량을 가하고, 반응 용액을 80℃로 가열한다. 반응 진행도에 따라, 촉매를 추가로 가하거나 반응 온도를 가능하게는 100℃까지 추가로 승온시키는 것이 바람직하다. 후처리를 위해, 용매를 제거하고, 이렇게 하여 수득한 조생성물을 CH2Cl2/MeOH 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 정제한다.
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린
일반적인 방법으로 반응을 수행하여 100℃에서 21시간 후에 황색빛 오렌지색 고체를 수득한다, 융점: 178℃(분해), M++ H = 772.
실시예 2
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에트-2-일]벤질}아미노퀴놀린
실시예 1로부터 위에서 수득한 생성물을 1:1 에탄올/메탄올 속에 용해시키고, Pd/C(10%)를 가한 후에 전환이 완료될 때까지 H2대기하에 진탕시킨다. Pd 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증류시켜 제거하여 수소화된 생성물을 황색 결정질 고체로서 수득한다.
융점: 172℃(분해); MS(ES+): M++ H = 726.
실시예 3
2-메틸-4-아미노벤질퀴놀린-3-카복실산 N-{2-O-[7α,12α-디하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(메틸 펜타노에이트-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3β-일]에틸}에틸아미드
중간체의 제조:
중간체 1: 메틸 3β-O-(2-아미노에트-2-일)콜레이트
콜산으로부터 출발하여 문헌으로부터 공지된 방식으로 6단계로 표제 화합물을 제조한다[참조: Tetrahedron Lett., 33 (1992), 195, Tetrahedron Lett., 34 (1993), 817).
중간체 2: 4-벤질아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실산
합성 경로:
(a) 숙련가에게 공지된 방법으로 메틸 4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트를 제조한다[참조: Tetrahedron, 51 (1995), 12277]. MS(Cl): M++ H = 217.
(b) 메틸 4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 및 벤질 브로마이드로부터 출발하여 1-(4-(4-브로모벤질아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온(실시예 1, 중간체 (2c)에 대해 언급한 바와 동일한 방법으로 메틸 4-벤질아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트를 합성시킨다. M++ H = 307.
(c) 메틸 에스테르를 에탄올 용액 중의 KOH(5당량)로 가수분해하여 4-벤질아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실산을 제조한다. 전환을 완결시킨 후, 용매를 제거하고, 조생성물을 2N NaOH에 용해시킨다. 수성 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 상을 분리시킨 다음, 수성상을 2N HCl로 중화시켜 표제 화합물을 침전시킨다. 여과하여 제거하고 전조시켜 무색 고체를 수득한다. 융점: 190℃; MS(Cl): M++ H = 293, M+- CO2= 249.
트리플루오로아세테이트로서의 2-메틸-4-아미노벤질퀴놀린-3-카복실산 N-{2-O-[7α,12α-디하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(메틸 펜타노에이트-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3β-일}에틸아미드.
중간체 1(1.0당량)과 중간체 2(1.0당량)를 DMF 속으로 도입시키고, HOBt 1.0당량을 가한 후, 0℃에서 DMF 중의 CMC 1.1당량의 용액을 가한다. 경우에 따라, 추가의 CMC를 가하고/가하거나 온도를 가능하게는 60℃까지 승온시킨다. 후처리를 위해, 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 포화 NaHCO3로 2회 세척한다. NaHCO3상을 에틸 아세테이트로 한 번 더 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O로 2회 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 조생성물을 예비적 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. 융점: 102℃; MS(ES+): M++ H = 741.
실시예 4
2-메틸-4-아미노벤질 퀴놀린-3-카복실산 N-{2-O-[7α,12α-디하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3β-일}에틸아미드
실시예 3으로부터의 생성물을 메탄올/H2O 혼합물 중의 KOH 5.0당량과 혼합하고, 실온내지 50℃의 온도에서 교반한다. 경우에 따라, 완전히 전환에 도달할 때까지 추가의 KOH를 가한다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔사를 H2O에 용해시킨 다음, 1N HCl로 중화시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, 건조시켜 생성물을 무색 고체로서 수득한다. 융점: 143℃; MS(ES+): M++ H = 727.
실시예 5
트리플루오로아세테이트로서의 2-메틸-4-아미노벤질 퀴놀린-3-카복실산 N-{2-O-[7α,12α-디하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산 N-(2-설폰산)에틸아미드-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]-펜안트렌-3β-일}에틸아미드
실시예 3으로부터 생성된 산 85mg을 무수 DMF 5㎖ 속에 용해시킨다. 0℃에서, 무수 DMF 1㎖ 중의 NEt30.016㎖의 용액을 가하고, 무수 DMF 2㎖에 용해시킨 TOTU 1.0당량을 적가한다. 0℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 타우린 1.0당량, NET31㎖, H2O 2㎖ 및 DMF 2㎖의 혼합물에 가하고, 계속 교반한다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 예비적인 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. 융점: 180℃; MS(ES+): M++ H = 834.
실시예 6
메틸 2-메틸-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β, 13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린-3-카복실레이트
중간체의 제조:
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
실시예 1 참조.
중간체 2: 메틸 4-(4-브로모벤질아미노)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
합성 경로:
(a) 숙련가에게 공지된 방식으로 메틸 4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트를 제조한다[참조: Tetrahedron 51 (1995), 12277].
(b) 메틸 4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 및 4-브로모벤질 브로마이드로부터 출발하여 1-(4-(4-브로모벤질아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온(실시예 1, 중간체 (2c)에 대해 언급한 바와 동일한 방법으로 메틸 4-(4-브로모벤질아미노)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트를 합성시킨다. 융점: 89℃; MS(ES+): 385/387.
언급한 일반적인 방법으로 메틸 2-메틸-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린-3-카복실레이트를 제조한다.(실시예 1, p. 18 참조). 융점: 165℃; MS(FAB): 737.
실시예 7
n-부틸 2-메틸-4-{4-[1-(3α,7α,12α,트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린-3-카복실레이트
중간체의 제조:
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
실시예 1 참조.
중간체 2: n-부틸 4-(4-브로모벤질아미노)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
합성 경로:
(a) n-부틸 4-(4-브로모벤질아미노)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
메틸 4-(4-브로모벤질아미노)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 5 참조) 200mg(1.0 당량)을 n-부탄올/THF 혼합물 속에 용해시키고, 실온에서 NaH(55%) 2.5당량을 가한 다음, 혼합물을 수분을 배제시킨 상태로 2시간 동안 교반한다. 후처리를 위해, 용매를 제거하고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨다. 이를 H2O로 세척하고, 수성상을 CH2Cl2로 한 번 더 추출한다. 합한 유기상을 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1 내지 4:1)에서 크로마토그라피하여 생성물을 무색 고체로서 수득한다. 융점: 116℃; MS(ES+): 427/429.
언급한 일반적인 방법으로 n-부틸 2-메틸-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린-3-카복실레이트를 제조한다(실시예 1 참조). 융점: 70℃; MS(FAB): 779.
실시예 8
이소프로필 2-메틸-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린-3-카복실레이트
중간체의 제조:
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
실시예 1 참조.
중간체 2: 이소프로필 4-(4-브로모벤질아미노)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
합성 경로:
(a) 이소프로판/THF 혼합물 중의 상응하는 메틸 에스테르를 에스테르 교환반응에 의해 n-부틸 4-(4-브로모벤질아미노)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 6참조)와 유사하게 이소프로필 4-(4-브로모벤질아미노)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트를 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다. MS(ES+): 413/415.
언급한 일반적인 방법으로 이소프로필 2-메틸-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린-3-카복실레이트를 제조한다[실시예 1, p. 18 참조]. 융점: 150℃; MS(FAB): 765.
실시예 9
메틸 2-메틸-4-벤질아미노-6-{2-[3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]-펜안트렌-3-일]에틴-1-일}퀴놀린-3-카복실레이트
중간체의 제조:
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
실시예 1 참조.
중간체 2: 메틸 4-(4-브로모벤질아미노)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
합성 경로:
(a) 문헌[참조: Synlett., 450]으로부터 공지된 방식으로 5-브로모-2-아미노벤조니트릴을 제조한다; MS(Cl): 197/199.
(b) 숙련가에게 공지된 방식으로 메틸 6-브로모-4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트를 제조한다[참조: Tetrahedron 51 (1995), 12277].
(c) 메틸 6-브로모-4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 및 4-브로모벤질 브로마이드로부터 출발하여 1-(4-(4-브로모벤질아미노)-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온(실시예 1, 중간체 (2c)에 대해 언급한 바와 동일한 방법으로 메틸 6-브로모-4-벤질아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트를 제조한다. 융점: 89℃; MS(ES+): 385/387.
언급한 일반적인 방법으로 메틸 2-메틸-4-벤질아미노-6-{2-[3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]-펜안트렌-3-일]에틴-1-일}퀴놀린-3-카복실레이트를 제조한다(실시예 1 참조).융점: 223℃(분해); MS(ES+): 737.
실시예 10
메틸 2-메틸-4-벤질아미노-6-{2-[3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일]에트-1-일}퀴놀린-3-카복실레이트
실시예 8에서 언급한 생성물을 실시예 2에서 언급한 방법과 유사하게 수소화하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. 융점: > 185℃ 분해; MS(FAB): 741.
실시예 11
메틸 2,5-디메틸-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린-3-카복실레이트
중간체의 제조:
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
실시예 1 참조.
중간체 2: 메틸 4-(4-브로모벤질아미노)-2,5-디메틸퀴놀린-3-카복실레이트
합성 경로:
(a) 숙련가에 공지된 방식으로 실시예 6, 중간체 2a와 유사하게 메틸 4-아미노-2,5-디메틸퀴놀린-3-카복실레이트를 제조할 수 있다[참조: Tetrahedron 51(1995), 12277).
(b) 메틸 4-아미노-2,5-디메틸퀴놀린-3-카복실레이트 및 4-브로모벤질 브로마이드로부터 출발하여 1-(4-(4-브로모벤질아미노)-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온(실시예 1, 중간체 (2c)에 대해 언급한 바와 동일한 방법으로 메틸 4-(4-브로모벤질아미노)-2,5-디메틸퀴놀린-3-카복실레이트를 합성시킨다. 융점: 150℃; MS(Cl+): 399/401.
언급한 일반적인 방법으로 메틸 2,5-디메틸-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린-3-카복실레이트를 제조한다(실시예 1 참조). 융점: > 155℃; MS(ES+): M++ H = 751.
실시예 12
메틸 2,5-디메틸-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에트-2-일]벤질}아미노퀴놀린-3-카복실레이트
실시예 11에서 언급한 생성물을 실시예 2에서 언급한 방법과 유사하게 수소화시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. 융점: > 180℃ 분해; MS(ES+): M++ H = 756.
실시예 13
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{3-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린
중간체의 제조:
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
실시예 1 참조.
중간체 2: 1-(4-(3-브로모벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온
합성 경로:
(a) 문헌[참조: Tetrahedron 51 (1995), 12277]으로부터 공지된 방식으로 2-아미노벤조니트릴과 아세틸 아세톤과의 사염화주석 촉진된 반응에 의해 실시예 6, 중간체 2a와 유사하게 1-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온을 제조할 수 있다.
(b) 1-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온 및 3-브로모벤질 브로마이드로부터 출발하여 1-(4-(4-브로모벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온(실시예 1, 중간체 (2c)에 대해 언급한 바와 동일한 방법으로 1-(4-(3-브로모벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온을 합성시킨다. 융점: 109℃; MS(ES+): 369/371.
언급한 일반적인 방법으로 2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{3-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린을 제조한다(실시예 1 참조). 융점: > 195℃ 분해; MS(ES+): M++ H = 721.
실시예 14
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{3-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틸렌-2-일]벤질}아미노퀴놀린
실시예 13에서 언급한 생성물을 실시예 2에 기재된 바와 같이 촉매적 수소화하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: > 170℃ 분해; MS(FAB+): M+= 725.
실시예 15
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{3-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β, 13β-디메틸-17β-(펜탄산 N-글리실아미드-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틸렌-2-일]벤질}아미노퀴놀린
합성 경로:
(a) 2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{3-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β ,13β-디메틸-17β-(펜탄산 (N-글리시딜에틸 에스테르)아미드-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틸렌-2-일]벤질}아미노퀴놀린.
실시예 14에서 제조한 생성물 55mg을 무수 DMF 5㎖ 속으로 도입시키고, 0℃에서 무수 DMF 10㎖ 중의 트리에틸아민 0.1㎖의 용액을 가한다. TOTU 25mg을 가하고, 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 당해 용액을 DMF 2㎖ 중의 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 11mg, H2O 2㎖ 및 트리에틸아민 1㎖로 이루어진 용액에 가하고, 전환이 완료될 때까지 실온에서 교반한다. 용매를 증류시켜 제거하고, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그라피하여 상응하는 에틸 에스테르를 41mg 수득한다.
(b) 2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{3-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산 N-글리실아미드-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에트-2-일]벤질}아미노퀴놀린.
제조된 에틸 에스테르 41mg을 메탄올 5㎖ 속에 용해시키고, 실온에서 H2O 1.5㎖ 중의 KOH 28mg의 용액을 적가한 다음, 실온에서 교반한다. 2시간 후, 용매를 제거하고, 잔사를 H2O 5㎖에 용해시킨 다음, 묽은 HCl을 사용하여 pH가 5로 되도록 조절하고, 필요한 생성물을 침전시킨다. 침전물을 흡인여과하여 제거하고, 공기 중에서 건조시킨다. MS(ES+): M++ H: 782.
실시예 16
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{3-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β, 13β-디메틸-17β-(펜탄산 N-(2-설폰산)에틸아미드-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틸렌-2-일]벤질}아미노퀴놀린
실시예 14에서 제조한 생성물 55mg을 무수 DMF 5㎖ 속으로 도입시키고, 0℃에서 무수 DMF 10㎖ 중의 트리에틸아민 0.1㎖의 용액을 가한다. TOTU 25mg을 가하고, 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 당해 용액을 DMF 2㎖ 중의 타우린 10mg, H2O 2㎖ 및 트리에틸아민 1㎖로 이루어진 용액에 가하고, 전환이 완결될 때까지 실온에서 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 담황색 고체 형태로 36mg 수득한다. MS(ES+): M++ H: 832.
실시예 17
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{2-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β, 13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린
중간체의 제조:
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
실시예 1 참조.
중간체 2: 1-(4-(3-브로모벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온
합성 경로:
(a) 1-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온: 실시예 13 참조[Tetrahedron 51 (1995), 12277].
(b) 1-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온 및 2-브로모벤질 브로마이드로부터 출발하여 1-4-(4-브로모벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온(실시예 1, 중간체 (2c)에 대해 언급한 바와 동일한 방법으로 4-(2-브로모벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온을 합성시킨다. 융점: 134℃; MS(ES+): 369/371.
2개의 중간체로부터 언급한 일반적인 방법으로 2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{2-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β, 13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린을 제조한다(실시예 1 참조). MS(ES+): M++ H = 721.
실시예 18
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{2-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β, 13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틸렌-2-일]벤질}아미노퀴놀린
실시예 2에서 언급한 방법으로 실시예 17로부터의 생성물 화합물을 수소화하여 필요한 생성물을 담황색 고체 형태로 수득한다. 융점: > 165℃ 분해; MS(ES+): 725.
실시예 19
메틸 4-[3β-(2-{4-[(3-아세틸-2-메틸퀴놀린-4-일아미노)메틸]벤조일아미노) 에톡시)-7α,12α-디하이드록시-10β,13β-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-17β-일]펜타노에이트
중간체의 제조:
중간체 1: 메틸 3β-O-(2-아미노에트-2-일)콜레이트
실시예 3 참조[Tetrahedron Lett., 33 (1992), 195, Tetrahedron Lett., 34 (1993), 817).
중간체 2: 4-[(3-아세틸-2-메틸퀴놀린-4-일아미노)메틸]벤조산
합성 경로:
(a) 2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-(4-브로모벤질)아미노퀴놀린은 실시예 1에 중간체 2로서 언급되어 있다.
(b) 4-[(3-아세틸-2-메틸퀴놀린-4-일아미노)메틸]벤조산.
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-(4-브로모벤질)아미노퀴놀린 370mg, 트리페닐포스핀 79mg 및 칼슘 포르메이트 78m을 DMF 4㎖ 및 벤젠 4㎖ 속에 용해시킨다. 보호 가스하에 팔라듐 아세테이트를 9mg 가하고, 당해 용액을 CO 대기하에 120℃로 가열한다. 2시간 후, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 58mg 가하고, 120℃에서 계속 교반한다. 전환율의 증가가 추가로 검출되지 않을 때까지 언급한 온도에서 계속 교반한다. 경우에 따라, 추가의 팔라듐 촉매를 가한다. 후처리를 위해, 2N NaOH를 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 2N NaOH로 한 번 더 추출하고, 합한 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. NaOH 추출물을 6N HCl을 사용하여 pH가 6으로 되도록 조절하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 소량의 메탄올에 용해시킨다. 불용성 염을 여과하여 제거한다. 여액을 농축시키고, 소량의 H2O에 용해시킨다. 생성물은 황색 불용성 고체로서 수득되고, 이를 흡인여과하여 제거한 다음, 공기 중에서 건조시켜 황색 고체를 81mg 수득한다. 융점: > 210℃ 분해; MS(ES+): 335.
메틸 4-[3β-(2-{4-[(3-아세틸-2-메틸퀴놀린-4-일아미노)메틸]벤조일아미노)에톡시)-7α,12α-디하이드록시-10β,13β-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-17β-일]-펜타노에이트
중간체 2 67mg을 DMF 5㎖ 속에 용해시키고, 0℃에서 DMF 10㎖ 중의 트리에틸아민 0.28㎖의 용액 1㎖를 가한다. DMF 2㎖ 중의 TOTU 66mg의 용액을 가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 추가로 45분 동안 교반한다. 당해 용액을 DMF 2㎖와 트리에틸아민 1㎖ 중의 중간체 1 93mg의 제2 용액에 적가하고, 전환이 완결된 것으로 밝혀질 때까지 실온에서 교반한다. 후처리를 위해, 진공하에 농축시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 NaHCO3용액으로 세척한 다음, H2O로 세척한다. 유기상을 분리시켜 제거하고, MaSO4로 건조시킨 다음, 용매를 제거한다. 이렇게 하여 수득한 잔사를 실리카 겔에서 제거된 침전물과 함께 크로마토그라피하여 생성물을 황색빛 오렌지색 고체로서 71mg 수득한다. 융점: > 98℃ 분해; MS(ES+): 782.
실시예 20
4-[3β-(2-{4-[(3-아세틸-2-메틸퀴놀린-4-일아미노)메틸]벤조일아미노)-에톡시)-7α,12α-디하이드록시-10β,13β-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-17β-일]펜탄산.
실시예 19에서 수득한 에스테르를 실시예 4에서 언급한 가수분해와 유사하게 반응시켜 필요한 생성물을 무색 고체로서 수득한다. 융점: > 145℃ 분해; MS(ES+): 768.
실시예 21
메틸 2-에틸4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린-3-카복실레이트
중간체의 제조:
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
실시예 1 참조.
중간체 2: 메틸 4-(4-브로모벤질아미노)-2-에틸퀴놀린-3-카복실레이트
합성 경로:
(a) 숙련가에게 공지된 방식으로 메틸 4-아미노-2-에틸퀴놀린-3-카복실레이트를 제조한다[참조: Tetrahedron 51 (1995), 12277].
(b) 메틸 4-아미노-2-에틸퀴놀린-3-카복실레이트 및 4-브로모벤질 브로마이드로부터 출발하여 1-(4-(4-브로모벤질아미노)-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온(실시예 1, 중간체 (2c)에 대해 언급한 바와 동일한 방법으로 메틸 4-(4-브로모벤질아미노)-2-에틸퀴놀린-3-카복실레이트를 합성시킨다. MS(ES+): 399/401.
언급한 일반적인 방법으로 메틸 2-에틸-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β- 디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노퀴놀린-3-카복실레이트를 제조한다(실시예 1 참조). 융점: > 200℃; MS(FAB): 751.
실시예 22
메틸 2-에틸-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틸렌-2-일]벤질}아미노퀴놀린-3-카복실레이트
실시예 21에서 언급한 생성물을 실시예 2에 기재된 방법과 유사하게 수소화하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. 융점: > 190℃ (분해); MS(ES+): 755.
실시예 23
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β, 13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]-3-플루오로벤질}아미노퀴놀린
중간체의 제조:
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
실시예 1 참조.
중간체 2: 1-(4-(4-브로모-3-플루오로벤질아미노)-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온
합성 경로:
(a) 1-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온; 실시예 13 참조[Tetrahedron 51 (1995), 12277).
(b) 1-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온 및 4-브로모-3-플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여 1-(4-(4-브로모벤질아미노)-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온에 대해 언급한 바와 동일한 방법으로 1-(4-(4-브로모-3-플루오로벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온을 합성시킨다. MS(ES+): 387/389.
언급한 일반적인 방법으로 2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β, 13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]-3-플루오로벤질}아미노퀴놀린을 제조한다(실시예 1 참조). MS(FAB): 739.
실시예 24
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β, 13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틸렌-2-일]-3-플루오로벤질}아미노퀴놀린
실시예 23에서 언급한 생성물을 실시예 2에서 언급한 방법과 유사하게 수소화하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. MS(ES+): 744.
실시예 25
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β, 13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]-3-클로로벤질}아미노퀴놀린
중간체의 제조:
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
실시예 1 참조.
중간체 2: 1-(4-(4-브로모-3-클로로벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온
합성 경로:
(a) 1-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온; 실시예 1 참조.3 (Tetrahedron 51:12277 (1995)).
(b) 1-(4-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온 및 4-브로모-3-클로로벤질 브로마이드로부터 출발하여 1-(4-(4-브로모벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온(실시예 1, 중간체 2c]에 대해 언급한 바와 동일한 공정으로 1-(4-(4-브로모-3-클로로벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온을 합성시킨다. MS(ES+):403/405.
언급한 일반적인 방법으로 2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β, 13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]-3-클로로벤질}아미노퀴놀린을 제조한다(실시예 1 참조). MS(FAB): 755.
실시예 26
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]-2-플루오로벤질}아미노퀴놀린
중간체의 제조:
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
실시예 1 참조.
중간체 2: 1-(4-(4-브로모-2-플루오로벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온
합성 경로:
(a) 1-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온; 실시예 13 참조[Tetrahedron51, (1995), 12277).
(b) 1-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온 및 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여 1-(4-(4-브로모벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온(실시예 1, 중간체 (2c)에 대해 언급한 바와 동일한 공정으로 1-(4-(4-브로모-3-플루오로벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온을 합성시킨다. MS(ES+): 387/389.
언급한 일반적인 방법으로 2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β, 13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]-2-플루오로벤질}아미노퀴놀린을 제조한다(실시예 1 참조). MS(ES+): 739.
실시예 27
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틸렌-2-일]-2-플루오로벤질}아미노퀴놀린
실시예 26에서 언급한 생성물을 실시예 2에 기재된 방법과 유사하게 수소화하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. MS(ES+): 744.
실시예 28
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]-2-클로로벤질}아미노퀴놀린
중간체의 제조:
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
실시예 1 참조.
중간체 2: 1-(4-(4-브로모-2-클로로벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온
합성 경로:
(c) 1-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온; 실시예 13 참조[Tetrahedron 51 (1995), 12277].
(d) 1-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온 및 4-브로모-2-클로로벤질 브로마이드로부터 출발하여 1-(4-(4-브로모벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온(실시예 1, 중간체 (2c)에 대해 언급한 바와 동일한 공정으로 1-(4-(4-브로모-2-클로로벤질)아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)에탄온을 합성시킨다. MS(FAB+): 403/405.
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β, 13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]-2-클로로벤질}아미노퀴놀린을 제조한다(실시예 1 참조). MS(FAB+): 756.
실시예 29
2-메틸-3-(아세토-1-일)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타 [a]펜안트렌-3-일)에틸렌-2-일]-2-클로로벤질}아미노퀴놀린
실시예 28에서 언급한 생성물을 실시예에 기재된 방법과 유사하게 수소화하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득된다. MS(ES+): 760.
실시예 30
2,6-디메틸-3-아세트-1-일-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노피리딘
중간체의 제조:
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
실시예 1 참조.
중간체 2: 1-[4-(4-브로모벤질아미노)-2,6-디메틸피리딘-3-일]에탄온
합성 경로:
(a) 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull., 31 (1983), 4303]으로부터 공지된 방법으로 3-아세틸-2,6-디메틸-1H-피리딘-4-온을 제조한다.
(b) 숙련가에게 공지된 방식으로 1-(4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)에탄온을 합성시킨다[참조: J. Heterocyclic Chem., 18 (1981), 603].
(c) 1-[4-(4-브로모벤질아미노)-2,6-디메틸피리딘-3-일]에탄온
1-(4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)에탄온 1.0g을 디메틸아세트아미드 10㎖ 속에 용해시키고, 4-브로모벤질아민 1.5당량을 가한다. 당해 용액을 전환율의 증가가 추가로 검출될 수 없을 때까지 140 내지 150℃로 가열한다. 경우에 따라, 추가의 당량의 4-브로모벤질아민을 가할 수 있다. 후처리를 위해, 용매를 진공하에 여과하여 제거하고, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다. MS(ES+): 333/335.
일반적인 방법으로 2,6-디메틸-3-아세트-1-일-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노피리딘을 제조한다(실시예 1 참조). MS(ES+): 685.
실시예 31
2,6-디메틸-3-아세트-1-일-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틸렌-2-일]벤질}아미노피리딘
실시예 30에서 수득한 생성물을 실시예 2에서 언급한 방법으로 수소화하여 담황색 고체를 수득한다. MS(ES+); 689.
실시예 32
2-에틸-6-메틸-5-아세트-1-일-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-1 0β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노피리딘
중간체의 제조:
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
실시예 1 참조.
중간체 2: 1-[4-(4-브로모벤질아미노)-2-에틸-6-메틸피리딘-5-일]에탄온
합성 경로:
(a) 문헌[참조: J. Org. Chem., 43 (1978), 2087]으로부터 공지된 방식으로 2,2-디메틸-5-프로피오닐-[1,3]디옥산-4,6-디온을 합성시킨다.
(b) 실시예 30(실시예 30, 중간체 2(a))에서 언급한 방법으로 3-아세틸-6-에틸-2-메틸-1H-피리딘-4-온을 합성시킨다[참조: Chem. Pharm. Bull., 31, 1983, 4303].
(d) 문헌[참조: J. Heterocyclic Chem., 18 1981, 603]으로부터 공지된 방법으로 실시예 30, 중간체 2b와 유사하게 1-(4-클로로-6-에틸-2-메틸피리딘-3-일)에탄온을 제조한다.
(e) 4-클로로-2-에틸-6-메틸피리딘 및 4-브로모벤질아민으로부터 출발하여 실시예 30(중간체 (2c))에서 언급한 방법으로 1-[4-(4-브로모벤질아미노)-2-에틸-6-메틸피리딘-5-일]에탄온을 제조한다. MS(ES+): 347/349.
일반적인 방법으로 2-에틸-6-메틸-5-아세트-1-일-4-{4-[1-(3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸-17β-(펜탄산-4-일)헥사데카하이드로사이클로펜타[a]펜안트렌-3-일)에틴-2-일]벤질}아미노피리딘을 제조한다(실시예 1 참조). MS(ES+): 700.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    G는 화학식[여기서, K는 -OR(7)(여기서, R(7)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -NR(7)R(8)(여기서, R(7)은 위에서 정의한 바와 같고, R(8)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH-CH2-CO2H, -N(CH3)CH2CO2H, -HN-CHR(9)CO2H(여기서, R(9)는 (C1-C4)-알킬, 벤질, -CH2-OH, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2- 또는 HO2CCH2CH2-이다) 또는 -Ocat(여기서, cat는, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 4급 암모늄 이온과 같은 양이온이다)이고, R(1) 내지 R(6)은 서로 독립적으로 수소, -OR(10)(여기서, R(10)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -SR(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다), -NR(10)R(13)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같고, R(13)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -OCOR(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다), -SCOR(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다), -NHCOR(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다), -OPO(OR(10))2(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다), -OSO2OR(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -R(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다)이고, R(1)과 R(2), R(3)과 R(4) 또는 R(5)와 R(6)은 함께, 각각의 경우, 카보닐 그룹의 산소를 형성하고, 라디칼 R(1) 내지 R(6) 중의 하나는 반드시 L과 결합된다]이고,
    L은, 하나 이상의 CH2단위가 -CH=CH-, -C≡C-, -NR(11)-[여기서, R(11)은 수소, (C1-C8)-알킬, R(12)-CO-(여기서, R(12)는 수소 또는 (C1-C8)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), 페닐 또는 벤질이다], -CO-, -O-, -SO2- 또는 -S-로 대체될 수 있는 (C1-C15)-알킬이고,
    P는 화학식또는 화학식[여기서, A, B, D 및 E는 N 또는 CH이고, R(16) 내지 R(24)는 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br 또는 I이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, CN, NO2, NR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 서로 독립적으로 수소이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, 페닐 또는 벤질이다), OR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), OCOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), CONR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 위에서 정의한 바와 같다), SO2R(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), SO2OR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 SO2NR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 위에서 정의한 바와 같다)이고, 라디칼 R(16) 내지 R(24) 중의 하나는 반드시 L과 결합된다]이다.
  2. 제1항에 있어서,
    G가 화학식[여기서, K는 OR(7)(여기서, R(7)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -NR(7)R(8)(여기서, R(7)은 위에서 정의한 바와 같고, R(8)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH-CH2-CO2H, -N(CH3)CH2CO2H, -HN-CHR(9)CO2H(여기서, R(9)는 (C1-C4)-알킬, 벤질, -CH2-OH, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2- 또는 HO2CCH2CH2-이다) 또는 -Ocat(여기서, cat는, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 4급 암모늄 이온과 같은 양이온이다)이고, R(1), R(3) 및 R(5)는 서로 독립적으로 수소, -OR(10)(여기서, R(10)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), NR(10)R(13)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같고, R(13)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -OCOR(10)(여기서, R(10)은 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -NHCOR(10)(여기서, R(10)은 위에서정의한 바와 같다)이고, L은, 하나 이상의 CH2단위가 -CH=CH-, -C≡C-, -NR(11)-(여기서, R(11)은 수소, (C1-C4)-알킬, R(12)-CO-(여기서, R(12)는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), 페닐 또는 벤질이다), -CO-, -O- 또는 -SO2-로 대체될 수 있는 (C1-C8)-알킬이다]이고,
    P가 화학식[여기서, A와 B는 N 또는 CH이고, R(16) 내지 R(24)는 서로 독립적으로 수소, F, Cl 또는 Br이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, NR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 서로 독립적으로 수소이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, 페닐 또는 벤질이다), OR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), OCOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 CONR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 위에서 정의한 바와 같다)이고, 라디칼 R(16) 내지 R(24) 중의 하나는 반드시 L과 결합된다]인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    G가 화학식[여기서, K는 -OR(7)(여기서, R(7)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -NR(7)R(8)(여기서, R(7)은 위에서 정의한 바와 같고, R(8)은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH-CH2-CO2H, -N(CH3)CH2CO2H 또는 -Ocat(여기서, cat는, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 4급 암모늄 이온과 같은 양이온이다)이고, R(1)은 수소 또는 -OH이고, L은, 하나 이상의 CH2단위가 -CH=CH-, -C≡C-, -NR(11)-(여기서, R(11)은 수소, (C1-C4)-알킬, R(12)-CO-(여기서, R(12)는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 치환되지 않거나 페닐 핵이 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다), 페닐 또는 벤질이다), -CO-, -O- 또는 -SO2-로 대체될 수 있는 (C1-C5)-알킬이다]이고,
    P가 화학식
    [여기서, R(16) 내지 R(24)는 서로 독립적으로 수소, F 또는 Cl이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, NR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 서로 독립적으로 수소이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, 페닐 또는 벤질이다), OR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), OCOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 CONR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 위에서 정의한 바와 같다)이고, 라디칼 R(16) 내지 R(24) 중의 하나는 반드시 L과 결합된다]인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    G가 화학식[여기서, R(1)은 수소 또는 -OH이고, L은, 하나 이상의 CH2단위가 -CH=CH-, -C≡C-, -NR(11)-, -CO-, -O- 또는 -SO2-로 대체될 수 있는 (C1-C5)-알킬이다]이고,
    P가 화학식[여기서, R(16) 내지 R(24)는 서로 독립적으로 수소, F 또는 Cl이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, NR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 서로 독립적으로 수소이거나, 알킬 라디칼이 불소로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이거나, 페닐 또는 벤질이다), OR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), OCOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다), COOR(25)(여기서, R(25)는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 CONR(25)R(26)(여기서, R(25) 및 R(26)은 위에서 정의한 바와 같다)이고, 라디칼 R(16) 내지 R(24) 중의 하나는 반드시 L과 결합된다]인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 하나 이상 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상과 하나 이상의 지질 저하 활성 성분들을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 활성 성분을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고 당해 혼합물을 투여하기에 적합한 형태로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 하나 이상 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  8. 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  9. 담석의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  10. 다음 반응식 1에 따라서, 화학식 IId의 화합물(여기서, K, R(1) 및 R(3) 내지 R(6)은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)을 화학식 IIId의 화합물 P-X(여기서, P는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)와 반응시킴을 포함하는, 제1항 내지제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법.
    반응식 1
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