JPH0667846B2 - 利胆剤 - Google Patents
利胆剤Info
- Publication number
- JPH0667846B2 JPH0667846B2 JP10758089A JP10758089A JPH0667846B2 JP H0667846 B2 JPH0667846 B2 JP H0667846B2 JP 10758089 A JP10758089 A JP 10758089A JP 10758089 A JP10758089 A JP 10758089A JP H0667846 B2 JPH0667846 B2 JP H0667846B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ursodeoxycholic acid
- glucuronide
- acid
- bile
- ursodeoxycholic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Load-Bearing And Curtain Walls (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドを
有効成分とする利胆剤に関する。ウルソデオキシコール
酸−３−グルクロニドは、ウルソデオキシコール酸の３
位とグルクロン酸の１位とが縮合した化合物であり、以
下の構造式を有する。
有効成分とする利胆剤に関する。ウルソデオキシコール
酸−３−グルクロニドは、ウルソデオキシコール酸の３
位とグルクロン酸の１位とが縮合した化合物であり、以
下の構造式を有する。
従来の技術 利胆剤は、肝臓からの胆汁排泄を増加させ、胆汁うっ滞
を改善する作用を持ち、非発作時の胆石症、胆道ジスキ
ネジー、胆嚢・胆管炎の炎症消退期、胆嚢切除後症候
群、急性胆汁うっ滞及び胆道感染症等にも使用されてい
る薬剤である。
を改善する作用を持ち、非発作時の胆石症、胆道ジスキ
ネジー、胆嚢・胆管炎の炎症消退期、胆嚢切除後症候
群、急性胆汁うっ滞及び胆道感染症等にも使用されてい
る薬剤である。
ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドは、そのナ
トリウム塩がすでに知られており［ケミカル・ファーマ
シューティカル・ブレティン（Chemical＆Pharmaceutic
al Bulletin）28巻４号1258頁1980年］、本発明者らに
よって人血清中に微量に存在することも確認されている
［ザ・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（The Jo
urnal of Biochemistry）92巻４号985頁1982年）。
トリウム塩がすでに知られており［ケミカル・ファーマ
シューティカル・ブレティン（Chemical＆Pharmaceutic
al Bulletin）28巻４号1258頁1980年］、本発明者らに
よって人血清中に微量に存在することも確認されている
［ザ・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（The Jo
urnal of Biochemistry）92巻４号985頁1982年）。
一方、ウルソデオキシコール酸は、利胆剤として繁用さ
れている薬物であるが、原発性胆汁性肝硬変にも奏効す
ることも報告されている（特開昭63−141929号公報）。
れている薬物であるが、原発性胆汁性肝硬変にも奏効す
ることも報告されている（特開昭63−141929号公報）。
発明が解決しようとする課題 しかしながら、上記文献には、ウルソデオキシコール酸
−３−グルクロニドの生理学的挙動及び薬理作用につい
ては解明されておらず、それらの示唆もない。
−３−グルクロニドの生理学的挙動及び薬理作用につい
ては解明されておらず、それらの示唆もない。
本発明者らは、長年、遊離胆汁酸又はそれらのグルクロ
ン酸抱合体、タウリン抱合体もしくは硫酸抱合体等の肝
胆道疾患における病態生理及び臨床応用を研究してきた
ところ、人血清中に微量に存在するウルソデオキシコー
ル酸−３−グルクロニドが、それの遊離体であるウルソ
デオキシコール酸より肝臓からの胆汁排出促進効果が高
く、強力に胆汁うっ滞を改善することを見い出し本発明
に到達した。
ン酸抱合体、タウリン抱合体もしくは硫酸抱合体等の肝
胆道疾患における病態生理及び臨床応用を研究してきた
ところ、人血清中に微量に存在するウルソデオキシコー
ル酸−３−グルクロニドが、それの遊離体であるウルソ
デオキシコール酸より肝臓からの胆汁排出促進効果が高
く、強力に胆汁うっ滞を改善することを見い出し本発明
に到達した。
課題を解決するための手段 本発明は、ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニド
を有効成分として含有する利胆剤の提供を目的とする。
を有効成分として含有する利胆剤の提供を目的とする。
ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドは、胆汁酸
のグルクロン酸抱合体の周知な方法を応用して製造する
ことができる。例えば、３α−ヒドロキシ−７β−ホル
ミルオキシ−５β−コラン酸メチルエステルとメチル2,
3,4−トリ−Ｏ−アセチル−１−デオキシ−α−ブロモ
−Ｄ−グルコピランウロシドとを、ケ−ニヒ−クノル
（Koenigs-knorr）反応により縮合させ、得られる７β
−ホルミルオキシ−３α−Ｏ−（メチル２′,3′,4′−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピランウロノシ
ル）−５β−コラン酸メチルエステルをついでアルカリ
で加水分解することにより製造することができる。
のグルクロン酸抱合体の周知な方法を応用して製造する
ことができる。例えば、３α−ヒドロキシ−７β−ホル
ミルオキシ−５β−コラン酸メチルエステルとメチル2,
3,4−トリ−Ｏ−アセチル−１−デオキシ−α−ブロモ
−Ｄ−グルコピランウロシドとを、ケ−ニヒ−クノル
（Koenigs-knorr）反応により縮合させ、得られる７β
−ホルミルオキシ−３α−Ｏ−（メチル２′,3′,4′−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピランウロノシ
ル）−５β−コラン酸メチルエステルをついでアルカリ
で加水分解することにより製造することができる。
作用 ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドの利胆試験
及び急性毒性試験の結果を以下に詳述する。
及び急性毒性試験の結果を以下に詳述する。
〈利胆試験〉 外胆汁瘻を造設したウィスター系雄性ラット（一群８
匹；体重250g前後）を用い、ウルソデオキシコール酸を
対照薬としてウルソデオキシコール酸−３−グルクロニ
ドの利胆作用を試験した。ウルソデオキシコール酸−３
−グルクロニドは、予め大腿静脈より３％アルブミン液
を2.0ml／時の速度で１時間持続注入した各ラットに、
ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドの投与量が
ラット体重100gあたり0.25μmol／分になるよう当該ア
ルブミン液に添加して静注した。利胆作用は、ウルソデ
オキシコール酸−３−グルクロニドの投与後10分毎に40
分間、肝臓から排出される胆汁を採取し、流量の増加量
を測定して評価した。また、採取した胆汁の一部は、担
体がシリカゲル（キーゼルゲル60）、展開液がクロロホ
ルム−メタノール−酢酸−水混合液（容量比65:24:15:
9）、発色剤がリンモリブデン酸、硫酸又はナフトレゾ
ルシンという条件からなる薄層クロマトグラフィーに付
し、胆汁酸分析を行った。この胆汁酸分析におけるウル
ソデオキシコール酸−３−グルクロニド、ウルソデオキ
シコール酸及びタウロウルソデオキシコール酸のRf値
は、夫々0.33、0.95及び0.35であった。なお、対照薬の
ウルソデオキシコール酸による利胆作用の試験及び胆汁
酸分析も上記と同様にして行った。結果を第１表に示
す。表中、胆汁流量増加量は、投与開始後10分毎に40分
間、ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニド投与群
又はウルソデオキシコール酸投与群と薬物無投与群との
胆汁流量の差を夫々求め、これを薬物無投与群における
胆汁流量の百分率で表示した。
匹；体重250g前後）を用い、ウルソデオキシコール酸を
対照薬としてウルソデオキシコール酸−３−グルクロニ
ドの利胆作用を試験した。ウルソデオキシコール酸−３
−グルクロニドは、予め大腿静脈より３％アルブミン液
を2.0ml／時の速度で１時間持続注入した各ラットに、
ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドの投与量が
ラット体重100gあたり0.25μmol／分になるよう当該ア
ルブミン液に添加して静注した。利胆作用は、ウルソデ
オキシコール酸−３−グルクロニドの投与後10分毎に40
分間、肝臓から排出される胆汁を採取し、流量の増加量
を測定して評価した。また、採取した胆汁の一部は、担
体がシリカゲル（キーゼルゲル60）、展開液がクロロホ
ルム−メタノール−酢酸−水混合液（容量比65:24:15:
9）、発色剤がリンモリブデン酸、硫酸又はナフトレゾ
ルシンという条件からなる薄層クロマトグラフィーに付
し、胆汁酸分析を行った。この胆汁酸分析におけるウル
ソデオキシコール酸−３−グルクロニド、ウルソデオキ
シコール酸及びタウロウルソデオキシコール酸のRf値
は、夫々0.33、0.95及び0.35であった。なお、対照薬の
ウルソデオキシコール酸による利胆作用の試験及び胆汁
酸分析も上記と同様にして行った。結果を第１表に示
す。表中、胆汁流量増加量は、投与開始後10分毎に40分
間、ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニド投与群
又はウルソデオキシコール酸投与群と薬物無投与群との
胆汁流量の差を夫々求め、これを薬物無投与群における
胆汁流量の百分率で表示した。
第１表から明白なように、ウルソデオキシコール酸−３
−グルクロニドは、ウルソデオキシコール酸に比べ、肝
臓からの胆汁排出を約2.3倍にまで促進し、胆汁うっ滞
を顕著に改善していることが認められる。
−グルクロニドは、ウルソデオキシコール酸に比べ、肝
臓からの胆汁排出を約2.3倍にまで促進し、胆汁うっ滞
を顕著に改善していることが認められる。
また、薄層クロマトグラフィーによる胆汁酸分析によれ
ば、ウルソデオキシコール酸投与群では、投与したウル
ソデオキシコール酸のほとんど肝臓でタウリン抱合さ
れ、胆汁中にタウロウルソデオキシコール酸として排出
されたのに対し、ウルソデオキシコール酸−３−グルク
ロニド投与群では、ウルソデオキシコール酸−３−グル
クロニドの大部分が胆汁中に未変化体のまま排出された
のが夫々確認された。この事実と上記第１表の試験結果
を合わせて考慮すると、ウルソデオキシコール酸−３−
グルクロニドは、肝臓でのタウリン抱合を受けることな
く、ウルソデオキシコール酸に比べ極めて効率的に胆汁
流量を増加させ、胆汁うっ滞に奏効することが考察され
る。
ば、ウルソデオキシコール酸投与群では、投与したウル
ソデオキシコール酸のほとんど肝臓でタウリン抱合さ
れ、胆汁中にタウロウルソデオキシコール酸として排出
されたのに対し、ウルソデオキシコール酸−３−グルク
ロニド投与群では、ウルソデオキシコール酸−３−グル
クロニドの大部分が胆汁中に未変化体のまま排出された
のが夫々確認された。この事実と上記第１表の試験結果
を合わせて考慮すると、ウルソデオキシコール酸−３−
グルクロニドは、肝臓でのタウリン抱合を受けることな
く、ウルソデオキシコール酸に比べ極めて効率的に胆汁
流量を増加させ、胆汁うっ滞に奏効することが考察され
る。
〈急性毒性試験〉 ５週令のICR系雄性マウス及びウィスター系雄性ラット
を用い、ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドの
急性毒性（LD50）を試験した。LD50値は、マウスでは経
口で5g／kg以上、静脈内で400mg／kg以上であった。ま
た、ラットでは経口で4g／kg以上、静脈内で350mg／kg
以上であった。従って、ウルソデオキシコール酸−３−
グルクロニドは毒性の低い薬物と言うことができる。
を用い、ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドの
急性毒性（LD50）を試験した。LD50値は、マウスでは経
口で5g／kg以上、静脈内で400mg／kg以上であった。ま
た、ラットでは経口で4g／kg以上、静脈内で350mg／kg
以上であった。従って、ウルソデオキシコール酸−３−
グルクロニドは毒性の低い薬物と言うことができる。
〈用法・用量〉 ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドの用量は、
患者の年齢、症状又は併用薬等が考慮される。成人の一
日用量は、経口で10〜4000mg、好ましくは、100〜2000m
g、静注で５〜1000mg、好ましくは、50〜600mgとし、こ
れを１〜６回、好ましくは、１〜３回に分けて用いるの
が一般に望ましい。
患者の年齢、症状又は併用薬等が考慮される。成人の一
日用量は、経口で10〜4000mg、好ましくは、100〜2000m
g、静注で５〜1000mg、好ましくは、50〜600mgとし、こ
れを１〜６回、好ましくは、１〜３回に分けて用いるの
が一般に望ましい。
本発明の利胆剤には、有効成分のウルソデオキシコール
酸−３−グルクロニドに生理的に無害な固体もしくは液
体の製剤担体を配合した錠剤、カプセル剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、水剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤又は注射
剤等の薬剤組成物も包含する。製剤担体としては、市販
のウルソデオキシコール酸製剤に通常用いられるものほ
か、種々の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、
溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤又は溶剤等も
使用することができる。
酸−３−グルクロニドに生理的に無害な固体もしくは液
体の製剤担体を配合した錠剤、カプセル剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、水剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤又は注射
剤等の薬剤組成物も包含する。製剤担体としては、市販
のウルソデオキシコール酸製剤に通常用いられるものほ
か、種々の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、
溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤又は溶剤等も
使用することができる。
発明の効果 ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドは、ウルソ
デオキシコール酸より効率的に肝臓からの胆汁排出を促
進し、顕著に胆汁うっ滞を改善せしめることから、本化
合物を有効成分として含有する薬剤は、強力な利胆剤と
して利用することができる。更に、ウルソデオキシコー
ル酸と同様に、原発性胆汁性肝硬変への適用も期待でき
る。
デオキシコール酸より効率的に肝臓からの胆汁排出を促
進し、顕著に胆汁うっ滞を改善せしめることから、本化
合物を有効成分として含有する薬剤は、強力な利胆剤と
して利用することができる。更に、ウルソデオキシコー
ル酸と同様に、原発性胆汁性肝硬変への適用も期待でき
る。
Claims (1)
- 【請求項１】ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニ
ドを有効成分として含有することを特徴とする利胆剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10758089A JPH0667846B2 (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | 利胆剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10758089A JPH0667846B2 (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | 利胆剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02286619A JPH02286619A (ja) | 1990-11-26 |
| JPH0667846B2 true JPH0667846B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=14462772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10758089A Expired - Lifetime JPH0667846B2 (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | 利胆剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0667846B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU683049B2 (en) * | 1993-03-31 | 1997-10-30 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Cholestasis ameliorant |
| DE19941764A1 (de) * | 1999-09-02 | 2001-03-15 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Acylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika sowie sie enthaltende Medikamente |
| CZ2002992A3 (cs) * | 1999-09-22 | 2002-06-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Konjugáty 4-benzylaminochinolinů se ľlučovými kyselinami a jejich heteroanalogy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky je obsahující, a jejich pouľití |
-
1989
- 1989-04-28 JP JP10758089A patent/JPH0667846B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02286619A (ja) | 1990-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100524358B1 (ko) | 담즙산을 가진 청정 수용액 제형의 제조방법 | |
| KR100848344B1 (ko) | 담즙산 함유 청정 수용액 제형의 제조 | |
| van Berge-Henegouwen et al. | Pharmacology of chenodeoxycholic acid: II. Absorption and metabolism | |
| US4548922A (en) | Drug administration | |
| JP2002522357A5 (ja) | ||
| US5863550A (en) | Cholestasis ameliorant | |
| JPH0137398B2 (ja) | ||
| JPH0228121A (ja) | 経粘膜吸収促進剤及びこれを用いた経鼻投与剤 | |
| JPH0667846B2 (ja) | 利胆剤 | |
| Smallwood et al. | Bile acid structure and biliary secretion of cholesterol and phospholipid in the cat | |
| US5955456A (en) | Injectable pharmaceutical composition comprising ursodesoxycholic acid or tauroursodesoxycholic acid, a strong base and tromethamol | |
| JPS62207226A (ja) | 経鼻投与用製剤 | |
| JP3879938B2 (ja) | 抗炎症剤 | |
| JPS59110621A (ja) | 利尿剤 | |
| JPH09315979A (ja) | 利胆剤 | |
| JP3534793B2 (ja) | グリチルリチン酸直腸製剤 | |
| Tazawa et al. | Sulfated and nonsulfated bile acids in urine of infants with obstructive jaundice | |
| Miki et al. | Metabolism of beta-muricholic acid in the hamster and prairie dog | |
| JPS62126135A (ja) | 経鼻投与用ｇｒｆ製剤 | |
| Hedenborg et al. | Conjugation and excretion of 14C-chenodeoxycholic acid during total extrahepatic cholestasis | |
| Boudinot et al. | Pharmacokinetics of 3′-azido-2′, 3′-dideoxy-5-methylcytidine in Rats | |
| KR100285385B1 (ko) | 5-아미노살리실-아미노산 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 염증성 대장염 치료용 조성물 | |
| JPH06279281A (ja) | 利胆剤 | |
| JPH0134205B2 (ja) | ||
| PT98300A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo carbocisteinato de zinco |