JPH02286619A - 利胆剤 - Google Patents
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- JPH02286619A JPH02286619A JP10758089A JP10758089A JPH02286619A JP H02286619 A JPH02286619 A JP H02286619A JP 10758089 A JP10758089 A JP 10758089A JP 10758089 A JP10758089 A JP 10758089A JP H02286619 A JPH02286619 A JP H02286619A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドを
有効成分とする利胆剤に関する。ウルソデオキシコール
酸−３−グルクロニドは、ウルソデオキシコール酸の３
位とグルクロン酸の１位とが縮合した化合物であり、以
下の構造式を有する。
有効成分とする利胆剤に関する。ウルソデオキシコール
酸−３−グルクロニドは、ウルソデオキシコール酸の３
位とグルクロン酸の１位とが縮合した化合物であり、以
下の構造式を有する。
従来の技術
利胆剤は、肝臓からの胆汁排泄を増加させ、胆汁うつ滞
を改善する作用を持ち、非発作時の胆石症、胆道ジスキ
ネジー、胆嚢・胆管炎の炎症消退期、胆嚢切除後症候群
、急性胆汁うつ滞及び胆道感染症等にも使用されている
薬剤である。
を改善する作用を持ち、非発作時の胆石症、胆道ジスキ
ネジー、胆嚢・胆管炎の炎症消退期、胆嚢切除後症候群
、急性胆汁うつ滞及び胆道感染症等にも使用されている
薬剤である。
ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドは、そのナ
トリウム塩がすでに知られておりしケミカル・ファーマ
シューティカル・ブレティン（Ｃｈｅ−ｍｉｃａｌ ＆
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ
） ２８巻４号１２５８頁１９８０年］、本発明者らに
よって人血清中に微量に存在することも確認されている
［ザ・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｔｈｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
） ９２巻４号９８５頁１９８２年）。
トリウム塩がすでに知られておりしケミカル・ファーマ
シューティカル・ブレティン（Ｃｈｅ−ｍｉｃａｌ ＆
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ
） ２８巻４号１２５８頁１９８０年］、本発明者らに
よって人血清中に微量に存在することも確認されている
［ザ・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｔｈｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
） ９２巻４号９８５頁１９８２年）。
一方、ウルソデオキシコール酸は、利胆剤として繁用さ
れている薬物であるが、原発性胆汁性肝硬変にも奏効す
ることも報告されている（特開昭６３−１４１９２９号
公報〉。
れている薬物であるが、原発性胆汁性肝硬変にも奏効す
ることも報告されている（特開昭６３−１４１９２９号
公報〉。
発明が解決しようとする課題
しかしながら、上記文献には、ウルソデオキシコール酸
−３−グルクロニドの生理学的挙動及び薬理作用につい
ては解明されておらず、それらの示唆もない。
−３−グルクロニドの生理学的挙動及び薬理作用につい
ては解明されておらず、それらの示唆もない。
本発明者らは、長年、遊離胆汁酸又はそれらのグルクロ
ン酸抱合体、タウリン抱合体もしくは硫酸抱合体等の肝
胆道疾患における病態生理及び臨床応用を研究してきた
ところ、人血清中に微量に存在するウルソデオキシコー
ル酸−３−グルクロニドが、それの遊離体であるウルソ
デオキシコール酸より肝臓からの胆汁排出促進効果が高
く、強力に胆汁うつ滞を改善することを見い出し本発明
に到達した。
ン酸抱合体、タウリン抱合体もしくは硫酸抱合体等の肝
胆道疾患における病態生理及び臨床応用を研究してきた
ところ、人血清中に微量に存在するウルソデオキシコー
ル酸−３−グルクロニドが、それの遊離体であるウルソ
デオキシコール酸より肝臓からの胆汁排出促進効果が高
く、強力に胆汁うつ滞を改善することを見い出し本発明
に到達した。
課題を解決するための手段
本発明は、ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニド
を有効成分として含有する利胆剤の提供を目的とする。
を有効成分として含有する利胆剤の提供を目的とする。
ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドは、胆汁酸
のグルクロン酸抱合体の周知な方法を応用して製造する
ことができる。例えば、３α−ヒドロキシ−７β−ホル
ミルオキシ−５β−フラン酸メチルエステルとメチル
２，３．１−トリ０−アセチル−１−デオキシ−α−ブ
ロモ−Ｄグルコピランウロシドとを、ケーニヒークノル
（ＫＯｅｎｉ（ＩＳ−ＫｎＯｒｌ’ ）反応により縮合
させ、得られる７β−ホルミルオキシ−３α−０−（メ
チル２−．３−．４−一トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−
グルコピランウロノシル）−５β−フラン酸メチルエス
テルをついでアルカリで加水分解することにより製造す
ることができる。
のグルクロン酸抱合体の周知な方法を応用して製造する
ことができる。例えば、３α−ヒドロキシ−７β−ホル
ミルオキシ−５β−フラン酸メチルエステルとメチル
２，３．１−トリ０−アセチル−１−デオキシ−α−ブ
ロモ−Ｄグルコピランウロシドとを、ケーニヒークノル
（ＫＯｅｎｉ（ＩＳ−ＫｎＯｒｌ’ ）反応により縮合
させ、得られる７β−ホルミルオキシ−３α−０−（メ
チル２−．３−．４−一トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−
グルコピランウロノシル）−５β−フラン酸メチルエス
テルをついでアルカリで加水分解することにより製造す
ることができる。
作用
ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドの利用試験
及び急性毒性試験の結果を以下に詳述する。
及び急性毒性試験の結果を以下に詳述する。
〈利用試験〉
外胆汁痩を造設したウィスター系雄性ラット（−群８匹
；体重２５０３前後〉を用い、ウルソデオキシコール酸
を対照薬としてウルソデオキシコール酸−３−グルクロ
ニドの利胆作用を試験した。ウルソデ′オキシコール酸
−３〜グルクロニドは、予め大腿静脈より３％アルブミ
ン液を２．０ｍ１／時の速度で１時間持続注入した各ラ
ットに、ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドの
投与量がラット体重１００９あたり０，２５μｍ。
；体重２５０３前後〉を用い、ウルソデオキシコール酸
を対照薬としてウルソデオキシコール酸−３−グルクロ
ニドの利胆作用を試験した。ウルソデ′オキシコール酸
−３〜グルクロニドは、予め大腿静脈より３％アルブミ
ン液を２．０ｍ１／時の速度で１時間持続注入した各ラ
ットに、ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドの
投与量がラット体重１００９あたり０，２５μｍ。
７分になるよう当該アルブミン液に添加して静注した。
利胆作用は、ウルソデオキシコール酸−３グルクロニド
の投与後１０分毎に４０分間、肝臓から排出される胆汁
を採取し、流量の増加量を測定して評価した。また、採
取した胆汁の一部は、担体がシリカゲル（キーゼルゲル
６０）、展開液がクロロホルム−メタノール−酢酸−水
混合液（容量比６５：２４：１５：９）、発色剤がリン
モリブデン酸、硫酸又はナフトレゾルシンという条件か
らなる薄層クロマトグラフィーに付し、胆汁酸分析を行
った。この胆汁酸分析におけるウルソデオキシコール酸
−３−グルクロニド、ウルソデオキシコール酸及びタウ
ロウルソデオキシコール酸のＲｆ値は、夫々０．３３．
０．９５及び０．３５であった。なお、対照薬のウルソ
デオキシコール酸による利胆作用の試験及び胆汁酸分析
も上記と同様にして行った。結果を第１表に示す。
の投与後１０分毎に４０分間、肝臓から排出される胆汁
を採取し、流量の増加量を測定して評価した。また、採
取した胆汁の一部は、担体がシリカゲル（キーゼルゲル
６０）、展開液がクロロホルム−メタノール−酢酸−水
混合液（容量比６５：２４：１５：９）、発色剤がリン
モリブデン酸、硫酸又はナフトレゾルシンという条件か
らなる薄層クロマトグラフィーに付し、胆汁酸分析を行
った。この胆汁酸分析におけるウルソデオキシコール酸
−３−グルクロニド、ウルソデオキシコール酸及びタウ
ロウルソデオキシコール酸のＲｆ値は、夫々０．３３．
０．９５及び０．３５であった。なお、対照薬のウルソ
デオキシコール酸による利胆作用の試験及び胆汁酸分析
も上記と同様にして行った。結果を第１表に示す。
表中、胆汁流量増加量は、投与開始後１０分毎に４０分
間、ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニド投与群
又はウルソデオキシコール酸投与群と薬物無投与群との
胆汁流量の差を夫々求め、これを薬物無投与群における
胆汁流量の百分率で表ボした。
間、ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニド投与群
又はウルソデオキシコール酸投与群と薬物無投与群との
胆汁流量の差を夫々求め、これを薬物無投与群における
胆汁流量の百分率で表ボした。
第１表から明白なように、ウルソデオキシコール酸−３
−グルクロニドは、ウルソデオキシコール酸に比べ、肝
臓からの胆汁排出を約２．３倍にまで促進し、胆汁うつ
滞を顕著に改善していることが認められる。
−グルクロニドは、ウルソデオキシコール酸に比べ、肝
臓からの胆汁排出を約２．３倍にまで促進し、胆汁うつ
滞を顕著に改善していることが認められる。
また、薄層クロマトグラフィーによる胆汁酸分析によれ
ば、ウルソデオキシコール酸投与群では、投与したウル
ソデオキシコール酸のほとんどか肝臓でタウリン抱合さ
れ、胆汁中にタウロウルソデオキシコール酸として排出
されたのに対し、ウルソデオキシコール酸−３−グルク
ロニド投与群では、ウルソデオキシコール酸−３−グル
クロニドの大部分か胆汁中に未変化体のまま排出された
のが夫々確認された。この事実と上記第１表の試験結果
を合わせて考慮すると、ウルツデオキシコル酸−３−グ
ルクロニドは、肝臓でのタウリン抱合を受けることなく
、ウルソデオキシコール酸に比べ極めて効率的に胆汁流
量を増加させ、胆汁うつ滞に奏効することが考察される
。
ば、ウルソデオキシコール酸投与群では、投与したウル
ソデオキシコール酸のほとんどか肝臓でタウリン抱合さ
れ、胆汁中にタウロウルソデオキシコール酸として排出
されたのに対し、ウルソデオキシコール酸−３−グルク
ロニド投与群では、ウルソデオキシコール酸−３−グル
クロニドの大部分か胆汁中に未変化体のまま排出された
のが夫々確認された。この事実と上記第１表の試験結果
を合わせて考慮すると、ウルツデオキシコル酸−３−グ
ルクロニドは、肝臓でのタウリン抱合を受けることなく
、ウルソデオキシコール酸に比べ極めて効率的に胆汁流
量を増加させ、胆汁うつ滞に奏効することが考察される
。
〈急性毒性試験〉
５週令のＩＣＲ系雄性マウス及びウィスター系雄性ラッ
トを用い、ウルソデオキシコール酸−３グルクロニドの
急性毒性（ＬＤ５０）を試験した。
トを用い、ウルソデオキシコール酸−３グルクロニドの
急性毒性（ＬＤ５０）を試験した。
ＬＤ５ｏ値は、マウスでは経口で５’ｊ／Ｋｇ以上、静
脈内で４００ｍ’ｊ／に’ｊ以上でめった。また、ラッ
トでは経口で４９／に３以上、静脈内で３５０ｍ９／Ｋ
ｇ以上であった。従って、ウルソデオキシコール酸３−
グルクロニドは毒性の低い薬物と言うことかできる。
脈内で４００ｍ’ｊ／に’ｊ以上でめった。また、ラッ
トでは経口で４９／に３以上、静脈内で３５０ｍ９／Ｋ
ｇ以上であった。従って、ウルソデオキシコール酸３−
グルクロニドは毒性の低い薬物と言うことかできる。
〈用法・用量〉
ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドの用量は、
患者の年齢、症状又は併用薬等が考慮される。成人の一
日用量は、経口で１０〜４０００ｍｇ、好ましくは、１
００〜２０００ｍｙ、静注で５〜１０１００Ｏ、好まし
くは、５０〜６００ｍｙとし、これを１〜６回、好まし
くは、１〜３回に分けて用いるのが一般に望ましい。
患者の年齢、症状又は併用薬等が考慮される。成人の一
日用量は、経口で１０〜４０００ｍｇ、好ましくは、１
００〜２０００ｍｙ、静注で５〜１０１００Ｏ、好まし
くは、５０〜６００ｍｙとし、これを１〜６回、好まし
くは、１〜３回に分けて用いるのが一般に望ましい。
本発明の利胆剤には、有効成分のウルソデオキシコール
酸−３−グルクロニドに生理的に無害な固体もしくは液
体の製剤担体を配合した錠剤、カプセル剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、水剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤又は注射
剤等の薬剤組成物も包含する。製剤担体としては、市販
のウルソデオキシコール酸製剤に通常用いられるものは
か、種々の賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、被覆剤、
溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤又は溶剤等も
使用することができる。
酸−３−グルクロニドに生理的に無害な固体もしくは液
体の製剤担体を配合した錠剤、カプセル剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、水剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤又は注射
剤等の薬剤組成物も包含する。製剤担体としては、市販
のウルソデオキシコール酸製剤に通常用いられるものは
か、種々の賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、被覆剤、
溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤又は溶剤等も
使用することができる。
発明の効果
ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドは、「ウル
ソデオキシコール酸より効率的に肝臓からの胆汁排出を
促進し、顕著に胆汁うつ滞を改善せしめることから、本
化合物を有効成分として含有する薬剤は、強力な利胆剤
として利用することができる。更に、ウルソデオキシコ
ール酸と同様に、原発性胆汁性肝硬変への適用も期待で
きる。
ソデオキシコール酸より効率的に肝臓からの胆汁排出を
促進し、顕著に胆汁うつ滞を改善せしめることから、本
化合物を有効成分として含有する薬剤は、強力な利胆剤
として利用することができる。更に、ウルソデオキシコ
ール酸と同様に、原発性胆汁性肝硬変への適用も期待で
きる。
Claims (1)
- （１）ウルソデオキシコール酸−３−グルクロニドを有
効成分として含有することを特徴とする利胆剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10758089A JPH0667846B2 (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | 利胆剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10758089A JPH0667846B2 (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | 利胆剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02286619A true JPH02286619A (ja) | 1990-11-26 |
| JPH0667846B2 JPH0667846B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=14462772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10758089A Expired - Lifetime JPH0667846B2 (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | 利胆剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0667846B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994022896A1 (en) * | 1993-03-31 | 1994-10-13 | Tokyo Tanabe Company Limited | Cholestasis ameliorant |
| WO2001021642A1 (de) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 4-benzylaminochinoline konjugaten mit gallensaeure und ihre heteroanalogen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren anwendung |
| JP2003508513A (ja) * | 1999-09-02 | 2003-03-04 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 胆汁酸置換フェニルアルケノイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬 |
-
1989
- 1989-04-28 JP JP10758089A patent/JPH0667846B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994022896A1 (en) * | 1993-03-31 | 1994-10-13 | Tokyo Tanabe Company Limited | Cholestasis ameliorant |
| JP2003508513A (ja) * | 1999-09-02 | 2003-03-04 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 胆汁酸置換フェニルアルケノイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬 |
| JP4768941B2 (ja) * | 1999-09-02 | 2011-09-07 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 胆汁酸置換フェニルアルケノイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬 |
| WO2001021642A1 (de) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 4-benzylaminochinoline konjugaten mit gallensaeure und ihre heteroanalogen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren anwendung |
| JP2003510255A (ja) * | 1999-09-22 | 2003-03-18 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 胆汁酸との４−ベンジルアミノキノリン抱合体およびそれらのヘテロ類似体、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤ならびにそれらの使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0667846B2 (ja) | 1994-08-31 |
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