JP2003510255A - 胆汁酸との4−ベンジルアミノキノリン抱合体およびそれらのヘテロ類似体、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤ならびにそれらの使用 - Google Patents
胆汁酸との4−ベンジルアミノキノリン抱合体およびそれらのヘテロ類似体、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤ならびにそれらの使用Info
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Abstract
Description
、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および生理学的に機能性の誘導体に関す
る。 胆石の生成は幾つかの要因の他に、本質的に胆汁の組成、特にコレステロール
、リン脂質および胆汁酸塩の濃度および割合により決定される。コレステロール
胆石の生成の前提条件はコレステロール過飽和の胆汁が存在することである(Car
ey, M. C.およびSmall, D.M.の「胆汁中におけるコレステロールの溶解の物理化
学:ヒトにおける胆石の生成および溶解との関係」、J. Clin. Invest. 61, 998
〜1026(1978年)を参照)。
よび胆石生成の予防に関する治療上の要求が大きい。 本発明は胆汁のコレステロール過飽和を妨げることにより、または過飽和胆汁
からのコレステロール結晶の生成を遅らせることにより胆石の生成を予防するこ
とができる化合物を提供することを目的とする。
N−CH2−CH2−SO3H、−NH−CH2−CO2H、−N(CH3)CH2CO2 H、−HN−CHR(9)CO2H、−Ocatであり、ここでcatはカチオン
、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオン、または第4アンモニウム
イオンであり; R(7)、R(8)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニルまた
はベンジルであり、フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3
回まで置換可能であり;
H2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−であり; R(1)〜R(6)は互いに独立して水素、−OR(10)、−SR(10)、−NR(10)
R(13)、−OCOR(10)、−SCOR(10)、−NHCOR(10)、−OPO(OR(
10))2、−OSO2OR(10)、−R(10)であり、R(1)およびR(2)、R(3)およ
びR(4)、R(5)およびR(6)はそれぞれ一緒になってカルボニル基の酸素を形
成し、R(1)〜R(6)基の1つは常にLとの結合を意味し; R(10)、R(13)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニルまた
はベンジルであり、フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3
回まで置換可能であり; Lは(C1〜C15)−アルキルであり、1個以上のCH2基は−CH=CH−、−
C≡C−、−NR(11)−、−CO−、−O−、−SO2−または−S−により置
換可能であり; R(11)は水素、(C1〜C8)−アルキル、R(12)−CO−、フェニル、ベンジル
であり; R(12)は水素、(C1〜C8)−アルキル、フェニルおよびベンジルであり、フェ
ニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3回まで置換可能であり;
ルキルであり、アルキル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはCN
、NO2、NR(25)R(26)、OR(25)、OCOR(25)、COR(25)、COOR(25
)、CONR(25)R(26)、SO2R(25)、SO2OR(25)、SO2NR(25)R(26)で
あり、R(16)〜R(24)基の1つは常にLとの結合を意味し; R(25)、R(26)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキルであり、アルキ
ル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはフェニルおよびベンジルで
ある]の化合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および生理学的に機能性
の誘導体からなる。
N−CH2−CH2−SO3H、−NH−CH2−CO2H、−N(CH3)CH2CO2 H、−HN−CHR(9)CO2H、−Ocatであり、ここでcatはカチオン
、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオン、または第4アンモニウム
イオンであり; R(7)、R(8)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニルまた
はベンジルであり、フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3
回まで置換可能であり; R(9)は(C1〜C4)−アルキル、ベンジル、−CH2−OH、H3CSCH2C
H2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−であり;
、−OCOR(10)、−NHCOR(10)であり; R(10)、R(13)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニルまた
はベンジルであり、フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3
回まで置換可能であり; Lは(C1〜C8)−アルキルであり、1個以上のCH2基は−CH=CH−、−
C≡C−、−NR(11)−、−CO−、−O−または−SO2−により置換可能で
あり; R(11)は水素、(C1〜C4)−アルキル、R(12)−CO−、フェニル、ベンジル
であり; R(12)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニルおよびベンジルであり、フェ
ニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3回まで置換可能であり;
ルであり、アルキル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはNR(25)
R(26)、OR(25)、OCOR(25)、COR(25)、COOR(25)、CONR(25)R
(26)であり、R(16)〜R(24)基の1つは常にLとの結合を意味し; R(25)、R(26)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキルであり、アルキ
ル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはフェニル、ベンジルである
式Iの化合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および生理学的に機能性の
誘導体である。
N−CH2−CH2−SO3H、−NH−CH2−CO2H、−N(CH3)CH2CO2 H、−Ocatであり、ここでcatはカチオン、例えばアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属イオン、または第4アンモニウムイオンであり; R(7)、R(8)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニルまた
はベンジルであり、フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3
回まで置換可能であり;
C≡C−、−NR(11)−、−CO−、−O−または−SO2−により置換可能で
あり; R(11)は水素、(C1〜C4)−アルキル、R(12)−CO−、フェニル、ベンジル
であり; R(12)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニルおよびベンジルであり、フェ
ニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3回まで置換可能であり;
り、アルキル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはNR(25)R(26)
、OR(25)、OCOR(25)、COR(25)、COOR(25)、CONR(25)R(26)で
あり、R(16)〜R(24)基の1つは常にLとの結合を意味し; R(25)、R(26)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキルであり、アルキ
ル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはフェニル、ベンジルである
式Iの化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
C≡C−、−NR(11)−、−CO−、−O−または−SO2−により置換可能で
あり;
り、アルキル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはNR(25)R(26)
、OR(25)、OCOR(25)、COR(25)、COOR(25)、CONR(25)R(26)で
あり、R(16)〜R(24)基の1つは常にLとの結合を意味し; R(25)、R(26)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキルであり、アルキ
ル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはフェニル、ベンジルである
式Iの化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
ある。本化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはその混合
物として存在する。 「アルキル基はフッ素により1回以上置換可能である」なる表現は過フッ素化
アルキル基もまた包含する。 定義されたアルキル基は直鎖状または分枝状である。 薬学的に許容しうる塩は元の、または塩基化合物と比べて水に対する溶解度が
大きいため、特に医療分野で使用するのに適している。これらの塩は薬学的に許
容しうるアニオンまたはカチオンを持たなければならない。新規化合物の適当な
薬学的に許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、
スルホン酸および硫酸のような無機酸、並びに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチ
オン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コ
ハク酸、P−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機
酸の塩である。医療分野では塩化物塩を使用するのが特に好ましい。適当な薬学
的に許容しうる塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウムお
よびカリウム塩)、およびアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカル
シウム塩)である。
たは精製するための有用な中間体として、そして/または非治療的に、例えば試
験管内で使用するためのものとして本発明の範囲に包含される。 本明細書で使用される「生理学的に機能性の誘導体」なる用語は例えばヒトの
ような哺乳動物に投与すると(直接的または間接的に)式Iの化合物またはその
活性代謝物を生成することができる式Iの新規化合物の生理学的に許容される誘
導体、例えばエステルを意味する。 生理学的に機能性の誘導体には新規化合物のプロドラッグが含まれる。このよ
うなプロドラッグは生体内で新規化合物に代謝される。これらのプロドラッグは
それら自ら活性を示すか、または示さない。 新規化合物は様々な多形形態で、例えば非晶質および結晶質の多形形態として
存在することもできる。すべての多形形態の新規化合物は本発明の一部を形成し
、本発明の別の面である。
数可)、それらの塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体を意味する。 所望の生物学的効果を達成するのに必要な式(I)の化合物の量は幾つかの要
因、例えば選択した特定の化合物、使用目的、投与方法および患者の臨床状態に
依存する。 1日の投与量は一般に1日あたり1kgの体重につき0.1mg〜100mg(典型的
には0.1mg〜50mg)の範囲、 例えば0.1〜10mg/kg/日である。錠剤また
はカプセル剤は例えば0.01典型的には0.02を含有する。薬学的に許容しうる塩の
場合、上記の重量データは式Iの化合物の塩の重量を示す。上記の症状を予防ま
たは治療するために、式(I)の化合物は化合物そのものとして使用することがで
きるが、 好ましくは相溶性の担体を用いた医薬組成物の形態である。 もちろん、
担体は組成物の他の成分と相溶性であり、 患者の健康にとって有害ではないとい
う意味で適合していなければならない。 担体は固体または液体または両方であっ
てよく、 好ましくは0.05〜95重量%の活性成分を含有する単一投与形態、
例えば錠剤として化合物と共に製剤化される。 他の薬学的に活性な物質、 例えば
他の式(I)の化合物もまた存在することができる。 新規な医薬組成物は本質的に
各成分を薬理学的に許容しうる担体および/または賦形剤と混合することからな
る既知の製薬方法の1つにより製造することができる。
最も好適な投与方法はそれぞれの症例において治療する症状の性質および深刻さ
、 並びに使用する式(I)の特定の化合物の性質に依存する。 本発明はまた、 コー
チング製剤および徐放性コーチング製剤を包含する。 酸および胃液に対して耐性
のある製剤が好ましい。胃液に対して耐性のある適当なコーチングはセルロース
アセテートフタレート、 ポリビニルアセテートフタレート、 ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸メチルメタクリレートのアニオ
ン性ポリマーからなる。
別単位、 例えばカプセル剤、 カシェ剤、 パステル剤または錠剤;粉末または顆粒
剤;水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤;あるいは水中油形または油中
水形乳剤の形態である。 すでに述べたように、 これらの組成物は活性成分および
担体(1種以上の追加成分を含んでもよい)を接触させる工程を含む適当な製薬方
法により製造することができる。 一般に、 本組成物は活性成分を液体および/ま
たは微細分散固体担体と均一かつ均質に混合し、 その生成物を所望により造形す
ることにより製造される。 したがって、 例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を
適当ならば1種以上の追加成分と共に圧縮または造形することにより製造するこ
とができる。 圧縮錠剤は例えば粉末または顆粒のようなさらさらした形態の化合
物を適当ならば結合剤、 潤滑剤、 不活性希釈剤および/または1種以上の界面活
性剤/分散剤と適当な機械で混合して錠剤化することにより製造することができ
る。 造形錠剤は不活性液体の希釈剤で湿らせた粉末形態の化合物を適当な機械で
造形することにより製造することができる。
ースおよびアラビアまたはトラガカントゴムと共に含有する吸引可能な錠剤、 並
びに本化合物をゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴ
ムのような不活性基剤中で含有するパステル剤である。
が触媒するカップリング反応でIIdと反応させる。 それにより遊離したHXを補
助塩基(例えばトリエチルアミンまたはピリジン)により捕捉する。
アセチレン−胆汁酸誘導体は適当な胆汁酸ケトンから製造される。 このために、
既知の方法(米国特許第5,641,767号)と同様にしてリチウムアセチリド
がケト−胆汁酸に加えられる。
リング試薬、 例えばTOTU(Chemiker Zeitung, 98, 817(1974年)), DCC/HOBt
(J. Am. Chem. Soc., 77, 1067(1955年))またはCMC/HOBt(J. Org. Chem., 21,
439(1956年))(略語については下記の表を参照)の存在下で式IIeの化合物と反応
させてアミド結合を形成する。 活性カルボン酸誘導体IIIeを当業者に知られて
いる方法により補助塩基(例えばトリエチルアミンまたはピリジン)の存在下で
式IIeの化合物と反応させることにより図示したカルボキサミドIを製造するこ
ともできる。 これに関して挙げられる活性カルボン酸誘導体は例えば相当する塩
化物(R=Cl)、イミダゾリド(R=1−イミダゾリル;Angew. Chem. Int. Ed
. Engl., 1, 351(1962年))、 あるいはCl−COOEtまたは塩化トシルとの混
合酸無水物である。
式IIeの3−エタノールアミン−胆汁酸構成単位は既知の方法(Tetrahedron Le
tt., 34, 817(1993年))により製造される。
体は胆汁の組成に対して有益な効果を示すことを特徴とし、胆汁のコレステロー
ル過飽和を妨げることにより、 または過飽和胆汁からのコレステロール結晶の生
成を遅らせることにより胆石の生成を予防する。 本化合物は単独で、 または脂質
低下活性成分と組合せて使用することができる(Rote Liste, 第58章を参照)。
本化合物は特に胆石の予防および治療に好適である。
って、 胆のうからの水の吸収は胆のう上皮のサブタイプ3の頂側NHE対向輸送
を阻害することにより抑制され、 その結果として胆汁が薄められる。 新規化合物の生物学的試験はサブタイプ3のナトリウム/プロトン交換輸送体
の阻害を測定することにより行なった。
酸性化後に細胞内pHの回復(pHi)を測定することにより(LAP1細胞系で発現
した)ヒトNHE−3タンパク質の残留活性を定量した。 このために、 pHiはpH
−感受性蛍光染料BCECF(Calbiochem, 先駆物質のBCECF-AMが使用される)を
使用して測定した。 最初に、 細胞にBCECFを負荷した。BCECF蛍光を“
比蛍光分光計”(Photon Technology International, 米国)において440〜5
05nmの励起波長および535nmの発光波長で測定し、 検量線図を使用してpHi
に変換した。BCECF負荷の間も、細胞をNH4Cl 緩衝液(pH7.4)(NH4
Cl 緩衝液:115mmのNaCl、20mmのNH4Cl、5mmのKCl、1mmの
CaCl2、1mmのMgSO4、20mmのヘペス、5mmのグルコース、1mg/mlの
BSA;1M NaOHでpH7.4に調整した)中でインキュベートした。NH4
Cl 緩衝液中でインキュベートした細胞の部分標本25μlにNH4Clを含ま
ない975μlの緩衝液(下記参照)を加えて細胞内の酸性化を引き起こした。
次に、pH回復率を3分間記録した。 試験物質の阻害効果を計算するために、 細胞
を最初にpHの回復が完全に起こる、または全く起こらない緩衝液中で試験した。
完全なpH回復(100%)のために、細胞をNa+含有緩衝液(133.8mmのN
aCl、4.7mmのKCl、1.25mmのCaCl2、1.25mmのMgCl2、0.
97mmのNa2HPO4、0.23mmのNaH2PO4、5mmのヘペス、5mmのグル
コース;1M NaOHでpH7.0に調整した)中でインキュベートした。0%値
を定量するために、 細胞をNa+を含まない緩衝液(133.8mmの塩化コリン、
4.7mmのKCl、1.25mmのCaCl2、1.25mmのMgCl2、0.97mmの
K2HPO4、0.23mmのKH2PO4、5mmのヘペス、5mmのグルコース;1M
NaOHでpH7.0に調整した)中でインキュベートした。試験する物質はNa+ 含有緩衝液中で調整した。 物質の試験濃度での細胞内pHの回復率を最大回復の百
分率として表した。
,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール CMC:N−シクロヘキシル−N′−(2−モルホリノエチル)カルボジイミ
ドメチル−p−トルエンスルホネート DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
および態様に限定されない。 実施例1 2−メチル−3−(アセト−1−イル)−4−{4−[1−(3α,7α,12α
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)−エチン−
2−イル]−ベンジル}アミノキノリン
のピリジンに溶解し、500mlの無水酢酸を加えた後、室温で一晩攪拌した。混
合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(3回)で抽出した。乾燥(MgSO4)し、有
機相を蒸発させて92gの3,7,12−トリアセチルコール酸メチルを得た。M
S(FAB):M++Li=555。
5分後、92gの3,7,12−トリアセチルコール酸メチルを加え、混合物を室
温で1時間攪拌した。それを氷水に注ぎ、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機
相を1N Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。85gの
粗生成物を得た。MS(FAB):M++Li=513。
gのピリジニウムクロロクロメートおよび175gのモレキュラーシーブを2.
5Lのジクロロメタン中、室温で2時間攪拌した。混合物を7Lのジエチルエー
テルに注ぎ、固体をろ去した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した
。フロリジルカラム上のクロマトグラフィーにより処理して59.6gの生成物
を得た。MS(FAB):M++Li=511。
5分間通した。ヘキサン中の15% n−ブチルリチウム(145ml)をこの溶
液に滴加し、10分間攪拌した。次に、45g(89ミリモル)の3−ケト−7
,12−ジアセチルコール酸メチルを加え、混合物を−40℃で1.5時間攪拌し
た。後処理のために、500mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出(3回)した後、有機相をMgSO4上で乾燥し、蒸発させた。残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフィー(n−ヘプタン/酢酸エチル=1:1)に
より処理した。35.3gの生成物を得た。MS(FAB):M++Li=537。
、300mlの2N水酸化ナトリウム溶液を加えた後、25時間加熱還流した。溶
媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、2N塩酸でpH2まで酸性にした。沈殿物を
ろ過し、水で洗浄して中性にした。残留物を乾燥して14.6gの生成物を得た
。MS(FAB):M++Li=439。
)アミノキノリン
を2−アミノベンゾニトリルから標準法(欧州特許出願、C07D 215/4
2;J. Med. Chem., 31, 1278 (1988年))により製造した;黄色の固体、融点:
100℃。MS(CI):M++H=201。 b)1−(4−アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノンは2−(1
−メチル−3−オキソブタ−1−エニルアミノ)ベンゾニトリルから出発して既
知方法によるCuClおよびK2CO3を用いた(欧州特許出願、C07D 21
5/42)またはNaOMeが促進する(欧州特許出願、C07D 215/4
2)環化により製造することができる;黄色の固体。MS(CI):M++H=2
01。
)エタノン 75mlのCH2Cl2および55mlの50%NaOHからなる2相系中で1.8
gの1−(4−アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノンを0.15当
量の硫酸水素テトラブチルアンモニウムと混合し、室温で30分間激しく攪拌し
た。次に、1.1当量の4−ブロモベンジルブロミドを加え、混合物を室温で4
〜5時間激しく攪拌した。後処理のために、2つの相を分離し、水相をCH2C
l2で2回抽出し、合一した有機相をH2Oで2回洗浄し、MgSO4で乾燥した
。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル(300g;CH2Cl2/MeOH=98
:2)上で精製して表題化合物を無色のガラス状固体として得た。MS(ES+)
:M++H=369。
5当量)をDMF/トリエチルアミン(2:1)に入れ、溶液をガス抜きした。
アルゴンでフラッシした後、0.1当量のPd(PPh3)2Cl2および0.1当量
のCuIを加え、反応溶液を80℃に加熱した。反応の進行に応じて、さらに触
媒を加えたり、またはさらに温度をできれば100℃まで上げたりする価値があ
る。後処理のために、溶媒を除去し、このようにして得られた粗生成物をCH2
Cl2/MeOH混合物によりシリカゲル上で精製した。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)−エチン−
2−イル]ベンジル}アミノキノリン 一般法により反応を100℃で21時間行なって黄色−オレンジ色の固体を得
た。融点:178℃(分解)。MS(ES+):M++H=772。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エタ−2
−イル]ベンジル}アミノキノリン
、Pd/C(10%)を加えた後、変換が完了するまでH2雰囲気下で振騰した
。ろ過によりPd触媒を、また蒸留により溶媒を除去して水素化生成物を黄色が
かった結晶性固体として得た。 融点:172℃(分解);MS(ES+):M++H=726。
α,12α−ジヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(メチルペンタ
ノエート−4−イル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3
β−イル]}エチルアミド
195 (1992年);Tetrahedron Lett., 34, 817 (1993年))により6工程で製造す
ることができる。
に知られている方法(Tetrahedron, 51, 12277 (1995年))により製造した。MS
(CI):M++H=217。 b)メチル4−ベンジルアミノ−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
をメチル4−アミノ−2−メチルキノリン−3−カルボキシレートおよび臭化ベ
ンジルから出発して1−(4−(4−ブロモベンジルアミノ−2−メチルキノリ
ン−3−イル)エタノン(実施例1、中間体2c)について記載したのと同様の
方法により合成した。MS(ES+):M++H=307。 c)メチルエステルをエタノール性溶液中のKOH(5当量)で加水分解する
ことにより4−ベンジルアミノ−2−メチルキノリン−3−カルボン酸を製造し
た。変換が完了した後、溶媒を除去し、粗生成物を2N NaOHに取った。水
溶液をCH2Cl2で抽出し、相を分離し、水相を2N HClで中和すると表題
化合物が沈殿した。ろ過し、乾燥して無色の固体を得た。融点:190℃;MS
(CI):M++H=293,M+−CO2=249。
ルボン酸N−{2−O−[7α,12α−ジヒドロキシ−10β,13β−ジメチ
ル−17β−(メチルペンタノエート−4−イル)ヘキサデカヒドロシクロペン
タ[a]フェナントレン−3β−イル]}エチルアミド 中間体1(1.0当量)および中間体2(1.0当量)をDMF中に入れ、1.
0当量のHOBtを加えた後、0℃でDMF中における1.1当量のCMC溶液
を加えた。必要ならば追加のCMCを加え、そして/または温度をできれば60
℃まで上昇させた。後処理のために、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに取り
、飽和NaHCO3で2回洗浄した。NaHCO3相を酢酸エチルで1回以上抽出
し、合一した抽出物をH2Oで2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。こ
のようにして得られた粗生成物を分取用HPLCにより精製して表題化合物を淡
黄色がかった固体として得た。融点:102℃;MS(ES+):M++H=74
1。
α,12α−ジヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−
4−イル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3β−イル]
}エチルアミド
合し、室温〜50℃の温度で攪拌した。必要ならば追加のKOHを加えて、完全
な変換を達成させた。次に、溶媒を除去し、残留物をH2Oに取り、1N HCl
で中和した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥して生成物を無色の固体として得た
。融点:143℃;MS(ES+):M++H=727。
ルボン酸N−{2−O−[7α,12α−ジヒドロキシ−10β,13β−ジメチ
ル−17β−(ペンタン酸N−(2−スルホン酸)エチルアミド−4−イル)ヘ
キサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3β−イル]}エチルアミ
ド
mlの無水DMF中における0.016mlのNEt3の溶液を加え、2mlの無水DM
Fに溶解した1.0当量のTOTUを滴加した。0℃〜室温で1時間攪拌した後
、得られた溶液を1.0当量のタウリン、1mlのNEt3、2mlのH2Oおよび2m
lのDMFの混合物に加え、攪拌を続けた。後処理のために、反応混合物を濃縮
し、分取用HPLCにより精製して表題化合物を黄色がかった固体として得た。
融点:180℃;MS(ES+):M++H=834。
0β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)ヘキサデカヒドロ
シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−2−イル]ベンジル}
アミノキノリン−3−カルボキシレート
−カルボキシレート
に知られている方法(Tetrahedron 51, 12277 (1995年))に従って製造すること
ができる。 b)メチル4−アミノ−2−メチルキノリン−3−カルボキシレートおよび4
−ブロモベンジルブロミドから出発して1−(4−(4−ブロモベンジルアミノ
−2−メチルキノリン−3−イル)エタノン(実施例1、中間体2c)について
記載した方法と同様にしてメチル4−(4−ブロモベンジルアミノ)−2−メチ
ルキノリン−3−カルボキシレートを製造した。融点:89℃;MS(ES+):
385/387。
10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)ヘキサデカヒド
ロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−2−イル]ベンジル
}アミノキノリン−3−カルボキシレートを上記の一般法(実施例1を参照)に
より製造した。融点:165℃;MS(FAB):737。
−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)ヘキサデカヒ
ドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−2−イル]ベンジ
ル}アミノキノリン−3−カルボキシレート
−3−カルボキシレート
−カルボキシレート 200mg(1.0当量)のメチル4−(4−ブロモベンジルアミノ)−2−メ
チルキノリン−3−カルボキシレート(実施例5を参照)をn−ブタノール/T
HF混合物に溶解し、室温で2.5当量のNaH(55%)を加え、湿気を除去
しながら混合物を2時間攪拌した。後処理のために、溶媒を除去し、残留物をC
H2Cl2に取った。それをH2Oで洗浄し、水相をCH2Cl2で再び抽出した。
合一した有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。シリカ
ゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:1→4:1)に
より処理して生成物のエステルを無色の固体として得た。融点:116℃;MS
(ES+):427/429。
シ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)ヘキサデカ
ヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−2−イル]ベン
ジル}アミノキノリン−3−カルボキシレートを上記の一般法(実施例1を参照
)により製造した。融点:70℃;MS(FAB):779。
シ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)ヘキサデカ
ヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−2−イル]ベン
ジル}アミノキノリン−3−カルボキシレート
ン−3−カルボキシレート
−カルボキシレート(実施例6を参照)と同様にして相当するメチルエステルを
イソプロパノール/THF混合物中でエステル交換することによりイソプロピル
4−(4−ブロモベンジルアミノ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレー
トを製造して表題化合物を無色の油状物として得た。MS(ES+):413/4
15。
キシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)ヘキサデ
カヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−2−イル]ベ
ンジル}アミノキノリン−3−カルボキシレートを上記の一般法(実施例1を参
照)により製造した。融点:150℃;MS(FAB):765。
ヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)ヘ
キサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル]エチン−1−イ
ル}キノリン−3−カルボキシレート
−カルボキシレート
で知られている方法に従って製造することができる;MS(CI):197/19
9。 b)メチル6−ブロモ−4−アミノ−2−メチルキノリン−3−カルボキシレ
ートは当業者に知られている方法(Tetrahedron, 51, 12277 (1995年))に従って
製造することができる。 c)メチル6−ブロモ−4−アミノ−2−メチルキノリン−3−カルボキシレ
ートおよび4−ブロモベンジルブロミドから出発して1−(4−(4−ブロモベ
ンジルアミノ)−2−メチルキノリン−3−イル)エタノン(実施例1、中間体
2c)について記載した方法と同様にしてメチル6−ブロモ−4−ベンジルアミ
ノ−2−メチルキノリン−3−カルボキシレートを合成した。融点:89℃;M
S(ES+):385/387。
リヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)
ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル]エチン−1−
イル}キノリン−3−カルボキシレートを上記の一般法(実施例1を参照)によ
り製造した。融点:223℃(分解);MS(ES+):737。
ヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)ヘ
キサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル]エタ−1−イル
}キノリン−3−カルボキシレート
黄色の固体として得た。融点:>185℃(分解);MS(FAB):741。
シ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)ヘキサデカ
ヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−2−イル]ベン
ジル}アミノキノリン−3−カルボキシレート
ン−3−カルボキシレート
当業者に知られている方法(Tetrahedron 51, 12277 (1995年))で実施例6の中
間体2aと同様にして製造することができる。 b)メチル4−アミノ−2,5−ジメチルキノリン−3−カルボキシレートお
よび4−ブロモベンジルブロミドから出発して1−(4−(4−ブロモベンジル
アミノ)−2−メチルキノリン−3−イル)エタノン(実施例1、中間体2c)
について記載した方法と同様にしてメチル4−(4−ブロモベンジルアミノ)−
2,5−ジメチルキノリン−3−カルボキシレートを合成した。融点:150℃
;MS(CI+):399/401。
キシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)ヘキサデ
カヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−2−イル]ベ
ンジル}アミノキノリン−3−カルボキシレートを上記の一般法(実施例1を参
照)により製造した。融点:>155℃;MS(ES+):M++H=751。
シ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)ヘキサデカ
ヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エタ−2−イル]ベンジ
ル}アミノキノリン−3−カルボキシレート
淡黄色の固体として得た。融点:>180℃(分解);MS(ES+):M++H
=756。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−
2−イル]ベンジル}アミノキノリン
−イル)エタノン
trahedron 51, 12277 (1995年))で知られている方法により実施例6の中間体2
aと同様にして2−アミノベンゾニトリルおよびアセチルアセトンの四塩化スズ
が促進する反応により製造することができる。 b)1−(4−アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノンおよび3−
ブロモベンジルブロミドから出発して1−(4−(4−ブロモベンジル)アミノ
−2−メチルキノリン−3−イル)エタノン(実施例1、中間体2c)について
記載した方法と同様にして1−(4−(3−ブロモベンジル)アミノ−2−メチ
ルキノリン−3−イル)エタノンを合成した。
α−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−
イル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン
−2−イル]ベンジル}アミノキノリンを上記の一般法(実施例1を参照)によ
り製造した。融点:>195℃(分解);MS(ES+):M++H=721。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチレン
−2−イル]ベンジル}アミノキノリン
物を得た。融点:>170℃(分解);MS(FAB+):M+=725。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸N−グリ
シルアミド−4−イル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−
3−イル)エチレン−2−イル]ベンジル}アミノキノリン
12α−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸(
N−グリシジルエチルエステル)アミド−4−イル)ヘキサデカヒドロシクロペ
ンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチレン−2−イル]ベンジル}アミノ
キノリン 実施例14で製造した55mgの生成物を5mlの無水DMFに入れ、0℃で10
mlの無水DMF中における0.1mlのトリエチルアミンの溶液を1ml加えた。2
5mgのTOTUを加え、0℃で20分間、室温で30分間攪拌した。この溶液を
2mlのDMF、2mlのH2Oおよび1mlのトリエチルアミン中における11mgの
グリシンエチルエステル塩酸塩の溶液に加え、室温で攪拌して変換を完了させた
。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して4
1mgの相当するエチルエステルを得た。
12α−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸N
−グリシルアミド−4−イル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナント
レン−3−イル)エチレン−2−イル]ベンジル}アミノキノリン 41mgの製造したエチルエステルを5mlのメタノールに溶解し、室温で1.5m
lのH2O中における28mgのKOHの溶液を滴加し、室温で攪拌した。2時間後
、溶媒を除去し、残留物を5mlのH2Oに取り、希HClでpHを5に調整すると
所望の生成物が沈殿した。沈殿物を吸引ろ過し、自然乾燥した。MS(ES+):
M++H:782。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸N−(2
−スルホン酸)エチルアミド−4−イル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]
フェナントレン−3−イル)エチレン−2−イル]ベンジル}アミノキノリン
mlの無水DMF中における0.1mlのトリエチルアミンの溶液を1ml加えた。2
5mgのTOTUを加え、0℃で20分間、室温で30分間攪拌した。この溶液を
2mlのDMF、2mlのH2Oおよび1mlのトリエチルアミン中における10mgの
タウリンの溶液に加え、室温で攪拌して変換を完了させた。溶媒を除去し、残留
物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して36mgの表題化合物を淡
黄色がかった固体の形態で得た。MS(ES+):M++H:832。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−
2−イル]ベンジル}アミノキノリン
−イル)エタノン
3を参照(Tetrahedron 51, 12277 (1995年))。 b)1−(4−アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノンおよび2−
ブロモベンジルブロミドから出発して1−(4−(4−ブロモベンジル)アミノ
−2−メチルキノリン−3−イル)エタノン(実施例1、中間体2c)について
記載した方法と同様にして4−(2−ブロモベンジル)アミノ−2−メチルキノ
リン−3−イル)エタノンを合成した。融点:134℃;MS(ES+):369
/371。
α−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−
イル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン
−2−イル]ベンジル}アミノキノリンを2つの中間体から上記の一般法(実施
例1を参照)により製造した。MS(ES+):M++H=721。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチレン
−2−イル]ベンジル}アミノキノリン
生成物を淡黄色がかった固体の形態で得た。融点:>165℃(分解);MS(
ES+):725。
イルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}エトキシ)−7α,12α−ジヒドロ
キシ−10β,13β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナン
トレン−17β−イル]ペンタノエート
34, 817 (1993年))。
ル]安息香酸
ミノキノリンは実施例1で中間体2として記載されている。 b)4−[(3−アセチル−2−メチルキノリン−4−イルアミノ)メチル]
安息香酸 370mgの2−メチル−3−(アセト−1−イル)−4−(4−ブロモベンジ
ル)アミノキノリン、79mgのトリフェニルホスフィンおよび78mgのギ酸カル
シウムを4mlのDMFおよび4mlのベンゼンに溶解した。保護ガス下で9mgの酢
酸パラジウムを加え、溶液をCO雰囲気下で120℃まで加熱した。2時間後、
58mgのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、120℃で攪拌
を続けた。変換の増加が検出されなくなるまで、この温度で攪拌を続けた。必要
に応じて追加のパラジウム触媒を加えた。後処理のために、2N NaOHを加
え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を2N NaOHで再び抽出し
、合一した水相をジクロロメタンで抽出した。NaOH抽出物を6N HClでp
H 6に調整し、真空下で濃縮した。残留物を少量のメタノールに取った。不溶性
の塩をろ去した。ろ液を濃縮し、少量のH2Oに取った。生成物を黄色の不溶性
固体として得、それを吸引ろ過し、自然乾燥した。81mgの黄色の固体を得た。
融点:>210℃(分解);MS(ES+):335。
イルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}エトキシ)−7α,12α−ジヒドロ
キシ−10β,13β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナン
トレン−17β−イル]ペンタノエート 67mgの中間体2を5mlのDMFに溶解し、0℃で10mlのDMF中における
0.28mlのトリエチルアミンの溶液を1ml加えた。2mlのDMF中における6
6mgのTOTUの溶液を加え、0℃で30分間、室温でさらに45分間攪拌した
。この溶液を2mlのDMFおよび1mlのトリエチルアミン中における93mgの中
間体1の第2溶液に滴加し、変換完了が観察されるまで室温で攪拌した。後処理
のために、真空下で濃縮した残留物を酢酸エチルに取った。沈殿物をろ過し、ろ
液をNaHCO3溶液およびH2Oで洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾
燥し、溶媒を除去した。このようにして得られた残留物を除去した沈殿物と一緒
にシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して71mgの生成物を黄色−オ
レンジ色の固体として得た。融点:>98℃(分解);MS(ES+):782。
ミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}エトキシ)−7α,12α−ジヒドロキシ−
10β,13β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン
−17β−イル]ペンタン酸
て所望の生成物を無色の固体として得た。融点:>145℃(分解);MS(E
S+):768。
0β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)ヘキサデカヒドロ
シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−2−イル]ベンジル}
アミノキノリン−3−カルボキシレート
−カルボキシレート
に知られている方法(Tetrahedron, 51, 12277 (1995年))により製造することが
できる。 b)メチル4−アミノ−2−エチルキノリン−3−カルボキシレートおよび4
−ブロモベンジルブロミドから出発して1−(4−(4−ブロモベンジルアミノ
)−2−メチルキノリン−3−イル)エタノン(実施例1、中間体2c)につい
て記載した方法と同様にしてメチル4−(4−ブロモベンジルアミノ)−2−エ
チルキノリン−3−カルボキシレートを合成した。MS(ES+):399/40
1。
0β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)ヘキサデカヒドロ
シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−2−イル]ベンジル}
アミノキノリン−3−カルボキシレートを上記の一般法(実施例1を参照)によ
り製造した。融点:>200℃;MS(FAB):751。
0β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イル)ヘキサデカヒドロ
シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチレン−2−イル]ベンジル
}アミノキノリン−3−カルボキシレート
淡黄色の固体として得た。融点:>190℃(分解);MS(ES+):755。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−
2−イル]−3−フルオロベンジル}アミノキノリン
ルキノリン−3−イル)エタノン
3を参照(Tetrahedron 51, 12277 (1995年))。 b)1−(4−アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノンおよび4−
ブロモ−3−フルオロベンジルブロミドから出発して1−(4−(4−ブロモベ
ンジル)アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノン(実施例1、中間体
2c)について記載した方法と同様にして1−(4−(4−ブロモ−3−フルオ
ロベンジル)アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノンを合成した。M
S(ES+):387/389。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−
2−イル]−3−フルオロベンジル}アミノキノリンを上記の一般法(実施例1
を参照)により製造した。MS(FAB):739。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチレン
−2−イル]−3−フルオロベンジル}アミノキノリン
淡黄色の固体として得た。MS(ES+):744。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−
2−イル]−3−クロロベンジル}アミノキノリン
キノリン−3−イル)エタノン
3を参照(Tetrahedron 51, 12277 (1995年))。 b)1−(4−アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノンおよび4−
ブロモ−3−クロロベンジルブロミドから出発して1−(4−(4−ブロモベン
ジル)アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノン(実施例1、中間体2
c)について記載した方法と同様にして1−(4−(4−ブロモ−3−クロロベ
ンジル)アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノンを合成した。MS(
ES+):403/405。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−
2−イル]−3−クロロベンジル}アミノキノリンを上記の一般法(実施例1を
参照)により製造した。MS(FAB):755。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−
2−イル]−2−フルオロベンジル}アミノキノリン
ルキノリン−3−イル)エタノン
3を参照(Tetrahedron 51, 12277 (1995年))。 b)1−(4−アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノンおよび4−
ブロモ−2−フルオロベンジルブロミドから出発して1−(4−(4−ブロモベ
ンジル)アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノン(実施例1、中間体
2c)について記載した方法と同様にして1−(4−(4−ブロモ−2−フルオ
ロベンジル)アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノンを合成した。M
S(ES+):387/389。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−
2−イル]−2−フルオロベンジル}アミノキノリンを上記の一般法(実施例1
を参照)により製造した。MS(ES+):739。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチレン
−2−イル]−2−フルオロベンジル}アミノキノリン
淡黄色の固体として得た。MS(ES+):744。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−
2−イル]−2−クロロベンジル}アミノキノリン
キノリン−3−イル)エタノン
3を参照(Tetrahedron 51, 12277 (1995年))。 d)1−(4−アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノンおよび4−
ブロモ−2−クロロベンジルブロミドから出発して1−(4−(4−ブロモベン
ジル)アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノン(実施例1、中間体2
c)について記載した方法と同様にして1−(4−(4−ブロモ−2−クロロベ
ンジル)アミノ−2−メチルキノリン−3−イル)エタノンを合成した。MS(
FAB+):403/405。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン−
2−イル]−2−クロロベンジル}アミノキノリンを上記の一般法(実施例1を
参照)により製造した。MS(FAB+):756。
−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−イ
ル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチレン
−2−イル]−2−クロロベンジル}アミノキノリン
的化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ES+):760。
α−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−
イル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチン
−2−イル]ベンジル}アミノピリジン
ン−3−イル]エタノン
m. Pharm. Bull., 31, 4303 (1983年))で知られている方法により製造すること
ができる。 b)1−(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)エタノンを当
業者に知られている方法(J. Heterocyclic Chem., 18, 603 (1981年))により合
成した。 c)1−[4−(4−ブロモベンジルアミノ)−2,6−ジメチルピリジン−
3−イル]エタノン 1.0gの1−(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)エタノン
を10mlのジメチルアセトアミドに溶解し、1.5当量の4−ブロモベンジルア
ミンを加えた。溶液を変換の増加が検出されなくなるまで140〜150℃に加
熱した。必要に応じて、追加当量の4−ブロモベンジルアミンを加えた。後処理
のために、溶媒を真空下で留去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー
により処理して表題化合物を黄色の油状物として得た。MS(ES+):333/
335。
2α−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4
−イル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチ
ン−2−イル]ベンジル}アミノキノリンを一般法(実施例1を参照)により製
造した。MS(ES+):685。
α−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸−4−
イル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)エチレ
ン−2−イル]ベンジル}アミノピリジン
合物を淡黄色がかった固体として得た。MS(ES+):689。
α,12α−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸
−4−イル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)
エチン−2−イル]ベンジル}アミノピリジン
ピリジン−5−イル]エタノン
オンを文献で知られている方法(J. Org. Chem., 43, 2087 (1978年))により製
造した。 b)3−アセチル−6−エチル−2−メチル−1H−ピリジン−4−オンを実
施例30(実施例30;中間体2a)に記載の方法(Chem. Pharm. Bull., 31,
4303 (1983年))により合成した。 d)1−(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)エタノ
ンを文献で知られている方法(J. Heterocyclic Chem., 18, 603 (1981年))によ
り実施例30の中間体2bと同様にして製造した。 e)4−クロロ−2−エチル−6−メチルピリジンおよび4−ブロモベンジル
アミンから出発して実施例30(中間体2c)に記載の方法により1−[4−(
4−ブロモベンジルアミノ)−2−エチル−6−メチルピリジン−5−イル]エ
タノンを製造した。MS(ES+):347/349。
α,12α−トリヒドロキシ−10β,13β−ジメチル−17β−(ペンタン酸
−4−イル)ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)
エチン−2−イル]ベンジル}アミノピリジンを一般法(実施例1を参照)によ
り製造した。MS(ES+):700。
Claims (10)
- 【請求項1】 式I P−L−G I [式中、Gは 【化1】 であり、 Kは−OR(7)、−NR(7)R(8)、−HN−CH2−CH2−CO2H、−H
N−CH2−CH2−SO3H、−NH−CH2−CO2H、−N(CH3)CH2CO2 H、−HN−CHR(9)CO2H、−Ocatであり、ここでcatはカチオン
、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオン、または第4アンモニウム
イオンであり; R(7)、R(8)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニルまた
はベンジルであり、フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3
回まで置換可能であり; R(9)は(C1〜C4)−アルキル、ベンジル、−CH2−OH、H3CSCH2C
H2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−であり; R(1)〜R(6)は互いに独立して水素、−OR(10)、−SR(10)、−NR(10)
R(13)、−OCOR(10)、−SCOR(10)、−NHCOR(10)、−OPO(OR(
10))2、−OSO2OR(10)、−R(10)であり、R(1)およびR(2)、R(3)およ
びR(4)、R(5)およびR(6)はそれぞれ一緒になってカルボニル基の酸素を形
成し、R(1)〜R(6)基の1つは常にLとの結合を意味し; R(10)、R(13)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニルまた
はベンジルであり、フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3
回まで置換可能であり; Lは(C1〜C15)−アルキルであり、1個以上のCH2基は−CH=CH−、−
C≡C−、−NR(11)−、−CO−、−O−、−SO2−または−S−により置
換可能であり; R(11)は水素、(C1〜C8)−アルキル、R(12)−CO−、フェニル、ベンジル
であり; R(12)は水素、(C1〜C8)−アルキル、フェニルおよびベンジルであり、フェ
ニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3回まで置換可能であり; Pは 【化2】 であり、ここで AはNまたはCHであり; BはNまたはCHであり; DはNまたはCHであり; EはNまたはCHであり; R(16)〜R(24)は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I、(C1〜C4)−ア
ルキルであり、アルキル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはCN
、NO2、NR(25)R(26)、OR(25)、OCOR(25)、COR(25)、COOR(25
)、CONR(25)R(26)、SO2R(25)、SO2OR(25)、SO2NR(25)R(26)で
あり、R(16)〜R(24)基の1つは常にLとの結合を意味し; R(25)、R(26)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキルであり、アルキ
ル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはフェニルおよびベンジルで
ある] の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項2】 Gは 【化3】 であり、 Kは−OR(7)、−NR(7)R(8)、−HN−CH2−CH2−CO2H、−H
N−CH2−CH2−SO3H、−NH−CH2−CO2H、−N(CH3)CH2CO2 H、−HN−CHR(9)CO2H、−Ocatであり、ここでcatはカチオン
、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオン、または第4アンモニウム
イオンであり; R(7)、R(8)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニルまた
はベンジルであり、フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3
回まで置換可能であり; R(9)は(C1〜C4)−アルキル、ベンジル、−CH2−OH、H3CSCH2C
H2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−であり; R(1)、R(3)、R(5)は互いに独立して水素、−OR(10)、NR(10)R(13)
、−OCOR(10)、−NHCOR(10)であり; R(10)、R(13)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニルまた
はベンジルであり、フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3
回まで置換可能であり; Lは(C1〜C8)−アルキルであり、1個以上のCH2基は−CH=CH−、−
C≡C−、−NR(11)−、−CO−、−O−または−SO2−により置換可能で
あり; R(11)は水素、(C1〜C4)−アルキル、R(12)−CO−、フェニル、ベンジル
であり; R(12)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニルおよびベンジルであり、フェ
ニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3回まで置換可能であり; Pは 【化4】 であり、ここで AはNまたはCHであり; BはNまたはCHであり; R(16)〜R(24)は互いに独立して水素、F、Cl、Br、(C1〜C4)−アルキ
ルであり、アルキル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはNR(25)
R(26)、OR(25)、OCOR(25)、COR(25)、COOR(25)、CONR(25)R
(26)であり、R(16)〜R(24)基の1つは常にLとの結合を意味し; R(25)、R(26)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキルであり、アルキ
ル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはフェニル、ベンジルである
請求項1記載の式Iの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項3】 Gは 【化5】 であり、 Kは−OR(7)、−NR(7)R(8)、−HN−CH2−CH2−CO2H、−H
N−CH2−CH2−SO3H、−NH−CH2−CO2H、−N(CH3)CH2CO2 H、−Ocatであり、ここでcatはカチオン、例えばアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属イオン、または第4アンモニウムイオンであり; R(7)、R(8)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニルまた
はベンジルであり、フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3
回まで置換可能であり; R(1)は水素、−OHであり; Lは(C1〜C5)−アルキルであり、1個以上のCH2基は−CH=CH−、−
C≡C−、−NR(11)−、−CO−、−O−または−SO2−により置換可能で
あり; R(11)は水素、(C1〜C4)−アルキル、R(12)−CO−、フェニル、ベンジル
であり; R(12)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニルおよびベンジルであり、フェ
ニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシにより3回まで置換可能であり; Pは 【化6】 であり、ここで R(16)〜R(24)は互いに独立して水素、F、Cl、(C1〜C4)−アルキルであ
り、アルキル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはNR(25)R(26)
、OR(25)、OCOR(25)、COR(25)、COOR(25)、CONR(25)R(26)で
あり、R(16)〜R(24)基の1つは常にLとの結合を意味し; R(25)、R(26)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキルであり、アルキ
ル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはフェニルおよびベンジルで
ある請求項1または2記載の式Iの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項4】 Gは 【化7】 であり、 R(1)は水素、−OHであり; Lは(C1〜C5)−アルキルであり、1個以上のCH2基は−CH=CH−、−
C≡C−、−NR(11)−、−CO−、−O−または−SO2−により置換可能で
あり; Pは 【化8】 であり、ここで R(16)〜R(24)は互いに独立して水素、F、Cl、(C1〜C4)−アルキルであ
り、アルキル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはNR(25)R(26)
、OR(25)、OCOR(25)、COR(25)、COOR(25)、CONR(25)R(26)で
あり、R(16)〜R(24)基の1つは常にLとの結合を意味し; R(25)、R(26)は互いに独立して水素、(C1〜C4)−アルキルであり、アルキ
ル基はフッ素により1回以上置換可能であり、またはフェニルおよびベンジルで
ある請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物およびその薬学的に許容しう
る塩。 - 【請求項5】 1種以上の請求項1〜4の何れかの項記載の化合物を含有す
る薬剤。 - 【請求項6】 1種以上の請求項1〜4の何れかの項記載の化合物および1
種以上の脂質低下活性成分を含有する薬剤。 - 【請求項7】活性成分を薬学的に適した担体と混合し、この混合物を投与に
適した形態に変えることからなる1種以上の請求項1〜4の何れかの項記載の化
合物を含有する薬剤の製造法。 - 【請求項8】 医薬の製造における1種以上の請求項1〜4の何れかの項記
載の化合物の使用。 - 【請求項9】 胆石の予防または治療用医薬の製造における1種以上の請求
項1〜4の何れかの項記載の化合物の使用。 - 【請求項10】 次のスキーム 【化9】 に従って式IId(式中、K、R(1)およびR(3)〜R(6)は式Iで定義された意
味を有する)の化合物を式IIId(式中、Pは式Iで定義された意味を有する)の化
合物P−Xと反応させることからなる請求項1〜4の何れかの項記載の化合物の
製造法。
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