DE19945385A1 - Substituierte 4-Benzylaminochinoline und ihre Heteroanlagen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung - Google Patents

Substituierte 4-Benzylaminochinoline und ihre Heteroanlagen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

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DE19945385A1 DE1999145385 DE19945385A DE19945385A1 DE 19945385 A1 DE19945385 A1 DE 19945385A1 DE 1999145385 DE1999145385 DE 1999145385 DE 19945385 A DE19945385 A DE 19945385A DE 19945385 A1 DE19945385 A1 DE 19945385A1
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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte 4-Benzylaminchinoline und ihre Heteroanalogen sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. DOLLAR A Es werden Verbindungen der Formel I, DOLLAR F1 worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträgliche Salze, physiologisch funktionelle Derivate und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z. B. als Medikamente zur Prophylaxe bzw. Behandlung von Gallensteinen.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte 4-Benzylaminchinoline und ihre Heteroanalogen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Die Bildung von Gallensteinen wird neben einer Reihe von Faktoren wesentlich durch die Zusammensetzung der Galle bestimmt, im besonderen durch die Konzentration und das Verhältnis von Cholesterin, Phospholipiden und Gallensalzen. Voraussetzung für die Bildung von Cholesteringallesteinen ist das Vorhandensein einer an Cholesterin übersattigten Galle (Lit. Carey, M. C. and Small, D. M. (1978) The physical chemistry of cholesterol solubility in bile. Relationship to gallstone formation and dissolution in man, J. Clin. Invest. 61: 998- 1026).
Gallensteine werden bislang vorwiegend chirurgisch entfernt, so daß ein großer therapeutischer Bedarf zur medikamentösen Gallensteinauflösung und zur Prävention der Gallensteinbildung besteht.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die in der Lage sind, die Bildung von Gallensteinen zu verhindern, indem sie die Übersättigung der Galle mit Cholesterin verhindern, oder indem sie die Bildung von Cholesterinkristallen aus übersättigten Gallen verzögern.
Die Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel I
P-L-G
worin bedeuten
K -OR(7), -NR(7)R(8), -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH- CH2-CO2H, -N(CH3)CH2CO2H, -HN-CHR(9)CO2H, -OKa, wobei Ka ein Kation bedeutet, wie z. B. ein Alkali- oder Erdalkaliion oder ein quartäres Ammoniumion;
R(7), R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
R(9) (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, -CH2-OH, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-;
R(1) bis R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, -OR(10), -SR(10), -NR(10)R(13), -OCOR(10), -SCOR(10), -NHCOR(10), -OPO(OR(10))2, -OSO2OR(10), -R(10), R(1) und R(2), R(3) und R(4), R(5) und R(6) bilden jeweils gemeinsam den Sauerstoff einer Carbonylgruppe, wobei immer genau einer der Reste R(1) bis R(6) die Bedeutung einer Bindung zu L hat;
R(10), R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
L (C1-C15)-Alkyl, wobei eine oder mehrere CH2-Einheiten durch -CH=CH-, -C∼C-, -NR(11)-, -CO-, -O-, -SO2- oder -S- ersetzt sein können;
R(11) Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, R(12)-CO-, Phenyl, Benzyl;
R(12) Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, Phenyl und Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
worin bedeuten
A N oder CH;
B N oder CH;
D N oder CH;
E N oder CH;
R(16) bis R(24) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, CN, NO2, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), SO2R(25), SO2OR(25), SO2NR(25)R(26), wobei immer einer der Reste R(16) bis R(24) die Bedeutung einer Bindung zu L hat;
R(25), R(26) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, Phenyl und Benzyl;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest(e) die folgende Bedeutung haben
K -OR(7), -NR(7)R(8), -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH- CH2-CO2H, -N(CH3)CH2CO2H, -HN-CHR(9)CO2H, -OKa, wobei Ka ein Kation bedeutet, wie z. B. ein Alkali- oder Erdalkaliion oder ein quartäres Ammoniumion;
R(7), R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
R(9) (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, -CH2-OH, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-;
R(1), R(3), R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, -OR(10), NR(10) R(13), -OCOR(10), -NHCOR(10);
R(10), R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
L (C1-C8)-Alkyl, wobei eine oder mehrere CH2-Einheiten durch -CH=CH-, -C∼C-, -NR(11)-, -CO-, -O- oder -SO2- ersetzt sein können;
R(11) Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, R(12)-CO-, Phenyl, Benzyl;
R(12) Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl und Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
A N oder CH;
B N oder CH;
R(16) bis R(24) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), wobei immer einer der Reste R(16) bis R(24) die Bedeutung einer Bindung zu L hat;
R(25), R(26) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, Phenyl, Benzyl;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Reste(e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben
K -OR(7), -NR(7) R(8), -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH- CH2-CO2H, -N(CH3)CH2CO2H, -OKa, wobei Ka ein Kation bedeutet, wie z. B. ein Alkali- oder Erdalkaliion oder ein quartäres Ammoniumion;
R(7), R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
R(1) Wasserstoff, -OH;
L (C1-C5)-Alkyl, wobei eine oder mehrere CH2-Einheiten durch -CH=CH-, -C∼C-, -NR(11)-, -CO-, -O- oder -SO2- ersetzt sein können;
R(11) Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, R(12)-CO-, Phenyl, Benzyl;
R(12) Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl und Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
R(16) bis R(24) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), wobei immer einer der Reste R(16) bis R(24) die Bedeutung einer Bindung zu L hat;
R(25), R(26) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, Phenyl und Benzyl;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung hat bzw. haben
R(1) Wasserstoff, -OH;
L (C1-C5)-Alkyl, wobei eine oder mehrere CH2-Einheiten durch -CH=CH-, -C∼C-, -NR(11)-, -CO-, -O- oder -SO2- ersetzt sein können;
worin bedeutet
R(16) bis R(24) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), wobei immer einer der Reste R(16) bis R(24) die Bedeutung einer Bindung zu L hat;
R(25), R(26) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, Phenyl und Benzyl;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Enthalten die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
Der Ausdruck "wobei der Alkylrest ein oder mehrfach mit F substituiert sein kann" umfaßt auch perfluorierte Alkylreste.
Die bezeichneten Alkylreste können sowohl geradkettig wie verzweigt vorliegen.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p- Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht­ therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z. B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung. Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten.
Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,1 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,1 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B. 0,1-10 mg/kg/Tag. Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,01 bis 100 mg, typischerweise von 0,02 bis 50 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträgli­ cher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des Salzes der Verbindung der Formel I. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale und perorale (z. B. sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allge­ meinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Die Erfindung betrifft weiterhin zwei Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Verfahren A
Dabei wird in einer Pd(0)-katalysierten Kupplungsreaktion eine Verbindung der Formel IIId, bei der X z. B. Br oder I bedeutet mit IId zur Reaktion gebracht. Das dabei frei werdende HX wird mittels eine Hilfsbase (wie z. B. Triethylamin oder Pyridin) abgefangen.
R1, R2, R3, R4, R5, K und P haben die oben genannte Bedeutung. Die Acetylen- Gallensäurederivate der Formel IId werden aus geeigneten Gallensäureketonen hergestellt. Dazu wird Lithiumacetylid analog zu bekannten Verfahren (US 5,641, 767) an Ketogallensäuren addiert.
Verfahren B
Carbonsäuren der Formel IIIe (R = OH) werden in Gegenwart geeigneter Kupplungsreagenzien wie z. B. TOTU (Chemiker Zeitung, 98 (1974), 817), DCC/HOBt (J. Am. Chem. Soc., 77 (1955), 1067) oder CMC/HOBt (J. Org. Chem., 21 (1956), 439), (s. Abkürzungen) mit Verbindungen der Formel IIe in bekannter Weise umgesetzt, wodurch sich eine Amidbindung bildet. Ebenso lassen sich die gezeigten Carbonsäureamide I durch Umsetzung von aktivierten Carbonsäurederivaten IIIe mit Verbindungen der Formel IIe in Gegenwart einer Hilfsbase (z. B. Triethylamin oder Pyridin) in dem Fachmann bekannter Weise herstellen. Als aktivierte Carbonsäurederivate sind hier z. B. die entsprechenden Chloride (R = CI), Imidazolide (R = 1-Imidazolyl; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1 (1962), 351) oder die gemischten Anhydride mit Cl-COOEt oder Tosylchlorid zu nennen.
R1, R2, R3, R4, R5, K und P haben die oben genannte Bedeutung. Die 3- Ethanolamin-Gallensäurebausteine der Formel IIe werden dabei nach bekannten Verfahren (Tetrahedron Lett., 34 (1993), 817) hergestellt.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate zeichnen sich durch eine günstige Beeinflussung der Gallezusammensetzung aus und verhindern die Bildung von Gallensteinen, indem sie die Übersättigung der Galle mit Cholesterin verhindern, oder indem sie die Bildung von Cholesterinkristallen aus übersättigten Gallen verzögern. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit lipidsenkenden Wirkstoffen (siehe Rote Liste, Kapitel 58) eingesetzt werden. Die Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe sowie zur Behandlung von Gallensteinen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) gelangen in das hepatobiliäre System und wirken daher in diesen Geweben. So wird die Wasserabsorption aus der Gallenblase durch Inhibition des apikalen NHE-Antiports vom Subtyp 3 des Gallenblasenepithels gehemmt, was eine verdünnte Gallenflüssigkeit zur Folge hat.
Die biologische Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte durch Ermittlung der Inhibition des Natrium/Protonen-Austauscher Subtyp 3.
1. Testbeschreibung
Zur Bestimmung der Restaktivität von humanem NHE-3 Protein (exprimiert in LAP1- Zellinie) wurde die Erholung des intrazellulären pHs (pHi) nach einer Ansäuerung ermittelt, die bei funktionsfähigem NHE auch unter bicarbonatfreien Bedingungen einsetzt. Dazu wurde der pHi mit dem pH-sensitiven Fluoreszenzfarbstoff BCECF (Calbiochem, eingesetzt wird die Vorstufe BCECF-AM) bestimmt. Die Zellen wurden zunächst mit BCECF beladen. Die BCECF-Fluoreszenz wurde in einem "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA) bei Anregungswellenlängen von 505 und 440 nm und einer Emissionswellenlänge von 535 nm bestimmt und mittels Kalibrierungskurven in den pHi umgerechnet. Die Zellen wurden bereits bei der BCECF-Beladung in NH4Cl- Puffer (pH 7,4) inkubiert (NH4Cl-Puffer: 115 mM NaCl, 20 mM NH4Cl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgSO4, 20 mM Hepes, 5 mM Glucose, 1 mg/ml BSA; mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,4 eingestellt). Die intrazelluläre Ansäuerung wurde durch Zugabe von 975 µl eines NH4Cl-freien Puffers (s. u.) zu 25 µl Aliquots der in NH4Cl- Puffer inkubierten Zellen induziert. Die nachfolgende Geschwindigkeit der pH- Erholung wurde 3 Minuten registriert. Für die Berechnung der inhibitorischen Potenz der getesteten Substanzen wurden die Zellen zunächst in Puffern untersucht, bei denen eine vollständige bzw. überhaupt keine pH-Erholung stattfand. Zur vollständigen pH-Erholung (100%) wurden die Zellen in Na+-haltigem Puffer inkubiert (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPO4, 0,23 mM NaH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM Glucose, mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,0 eingestellt). Für die Bestimmung des 0%-Wertes wurden die Zellen in einem Na+- freien Puffer inkubiert (133,8 mM Cholinchlorid, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HPO4, 0,23 mM KH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM Glucose, mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,0 eingestellt). Die zu testenden Substanzen wurden in dem Na+-haltigem Puffer angesetzt. Die Erholung des intrazellulären pHs bei der getesteten Konzentration einer Substanz wurde in Prozent der maximalen Erholung ausgedrückt.
Ergebnisse:
Beispiel 1: Restaktivität des hNHE3 bei 30 µM = 26%
Beispiel 2: Restaktivität des hNHE3 bei 30 µM = 33%
Beispiel 3: Restaktivität des hNHE3 bei 30 µM = 22%
Beispiel 6: Restaktivität des hNHE3 bei 30 µM = 39%
Liste der Abkürzungen:
Me Methyl
LAH Lithiumaluminiumhydrid
DMF N,N-Dimethylformamid
EI electron impact
CI Chemical Ionisation
RT Raumtemperatur
EE Ethylacetat
mp Schmelzpunkt
HEP n-Heptan
DME Dimethoxyethan
ES Elektronenspray
FAB Fast Atom Bombardment
THF Tetrahydrofuran
eq. Äquivalent
TOTU O-[(Ethoxycarbonyl)-cyanmethylenamino]-N,N,N',N'- teramethyluronium-terafluoroborat
HOBt 1-Hydroxy-benzotriazol
CMC N-Cyclphexyl-N'-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p- toluolsulfonat
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen einzuschränken.
Beispiel 1 2-Methyl-3-(aceto-1-yl)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-trihydroxy-10β,13β-dimethyl-17β- (pentansäure-4-yl)-hexadecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl)-ethin-2-yl]- benzyl}-amino-chinolin
Darstellung der Zwischenprodukte
Zwischenprodukt 1
3β-Acetylen-cholsäure
Syntheseweg
  • a) 3,7,12-Triacetylcholsäuremethylester
    90 g Cholsäuremethylester und 3.0 g Dimethylaminopyridin wurden in 500 ml Pyridin gelöst, mit 500 ml Acetanhydrid versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Trocknen (MgSO4) und Eindampfen der organischen Phase ergaben 92 g 3,7,12-Triacetylcholsäuremethyl-ester, MS(FAB): M+ + Li = 555.
  • b) 7,12-Diacetylcholsäuremethylester
    Bei 5°C wurden 150 ml Acetanhydrid langsam in 1.5 l Methanol zugetropft. Nach 15 Minuten wurden 92 g 3,7,12-Triacetylcholsäuremethylester zugegeben und 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 N Na2CO3-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und eingedampft. Es wurden 85 g Rohprodukt erhalten, MS(FAB): M+ + Li = 513.
  • c) 3-Keto-7,12-diacetyl-cholsäuremethylester
    85 g (168 mmol) 7,12-Diacetylcholsäuremethylester, 183.7 g Pyridiniumchloro­ chromat und 175 g Molekularsieb wurden in 2.5 l Dichlormethan 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde auf 7 l Diethylether gegossen, die Feststoffe abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Nach Chromatographie über eine Florisil-Säule wurden 59.6 g Produkt erhalten, MS(FAB): M+ + Li = 511.
  • d) 3β-Acetylen-7,12-diacetyl-cholsäuremethylester
    In 750 ml abs. Tetrahydrofuran wurde bei -55°C unter Argon 25 min Acetylen eingeleitet. Zu dieser Lösung wurden 145 ml 15% n-Butyllithium in Hexan zugetropft und 10 min nachgerührt. Anschließend wurden 45 g (89 mmol) 3- Keto-7,12-diacetylcholsäuremethylester zugegeben und 1.5 h bei -40°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 500 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugegeben und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert, die organische Phase über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (n-Heptan/Ethylacetat 1 : 1). Es wurden 35.3 g Produkt erhalten, MS(FAB): M+ + Li = 537.
  • e) 3β-Acetylen-cholsäure
    35.2 g (66 mmol) des Produkts aus d) wurden in 1 l Methanol gelöst, mit 300 ml 2 N Natriumhydroxidlösung versetzt und 25 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 2 N Salzsäure bis pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Trocknung des Rückstandes ergab 14.6 g Produkt, MS(FAB): M+ + Li = 439.
Zwischenprodukt 2
2-Methyl-3-(aceto-1-yl)-4-(4-bromobenzyl)-amino-chinolin
Syntheseweg
  • a) 2-(1-Methyl-3-oxo-but-1-enylamino)-benzonitril gemäß Standartmethoden aus 2- Aminobenzonitril hergestellt (Eur. Pat. Appl., C07D 215/42; J. Med. Chem., 31 (1988), 1278); gelber Feststoff; Schmp.: 100°C; MS(Cl): M+ + H = 201.
  • b) 1-(4-Amino-2-methyl-chinolin-3-yl)-ethanon kann ausgehend von 2-(1-Methyl-3- oxo-but-1-enylamino)-benzonitril durch Cyclisierung mit CuCl und K2CO3 (J. Med. Chem., 31 (1988), 1278) oder NaOMe-vermittelt (Eur. Pat. Appl., C07D 215/42) nach bekanntem Verfahren hergestellt werden; gelblicher Feststoff; MS(Cl): M+ + H = 201.
  • c) 1-(4-(4-Bromo-benzylamino-2-methyl-chinolin-3-yl)-ethanon
    In einem Zweiphasensystem aus 75 ml CH2Cl2 und 55 ml 50%ige NaOH werden 1.8 g 1-(4-Amino-2-methyl-chinolin-3-yl)-ethanon mit 0.15 eq Tetrabutylam­ moniumhydrogensulfat versetzt und 30 min bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Danach werden 1.1 eq 4-Brombenzylbromid zugegeben und 4 bis 5 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Zur Aufarbeitung werden die beiden Phasen getrennt, die wäßrige noch 2 × mit CH2Cl2 extrahiert und die vereinigten organischen Phasen noch 2 × mit H2O gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel (300 g; CH2Cl2/MeOH 98 : 2) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloser, glasiger Feststoff erhalten wird. MS(ES+): M+ + H = 369.
Allgemeine Vorschrift für die Pd(0)-katalysierte Kupplungsreaktion
Die Bromarylverbindung (1.0 eq) und der Gallensäure-acetylenbaustein (1.5 eq) werden in DMF/Triethylamin (2 : 1) vorgelegt und die Lösung entgast. Nach Belüften mit Argon werden je 0.1 eq Pd(PPh3)2Cl2 und 0.1 eq Cul zugegeben und die Reaktionslösung auf 80°C erwärmt. Je nach Reaktionsverlauf ist es sinnvoll weiteren Katalysator zuzugeben oder die Temperatur noch zu erhöhen, wobei bis zu 100°C erreicht werden können. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel entfernt und das so erhaltene Rohprodukt an Kieselgel mit einer CH2Cl2/MeOH-Mischung gereinigt.
2-Methyl-3-(aceto-1-yl)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-trihydroxy-10β,13β-dimethyl-17β- (pentansäure-4-yl)-hexadecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl)-ethin-2-yl]- benzyl}-amino-chinolin
Reaktionsführung nach der allgemeinen Vorschrift ergibt nach 21 h bei 100°C einen gelb-orangen Feststoff, Schmp.: 178°C (Zers.), MS(ES+): M+ + H = 772.
Beispiel 2
2-Methyl-3-(aceto-1-yl)-4-{4-[1-(3α,7α,12α-trihydroxy-10β,13β-dimethyl-17β-(pentansäure-4-yl)-hexadecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl)-eth-2-yl]-benzyl}-amino-chinolin
Das oben erhaltene Produkt aus Beispiel 1 wird in Ethanol/Methanol 1 : 1 gelöst, mit Pd/C (10%ig) versetzt und unter H2-Atmosphäre geschüttelt bis vollständiger Umsatz erreicht ist. Abfiltrieren des Pd-Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels liefert das hydrierte Produkt als gelblichen, kristallinen Feststoff. Schmp.: 172°C (Zers.); MS(ES+): M+ + H = 726.
Beispiel 3 2-Methyl-4-aminobenzyl-chinolin-3-carbonsäure-N-{2-O-[7α,12α-dihydroxy-10β,13β- dimethyl-17β-(pentansäuremethylester-4-yl)-hexadecahydro­ cyclopenta[a]phenanthren-3β-yl]}-ethylamid
Darstellung der Zwischenprodukte
Zwischenprodukt 1
3β-O-(1-amino-et-2-yl)-cholsäuremethylester
Die Titelverbindung kann in literaturbekannter Weise ausgehend von Cholsäure in sechs Schritten hergestellt werden. (Tetrahedron Lett., 33 (1992), 195; Tetrahedron Lett., 34 (1993), 817).
Zwischenprodukt 2
4-Benzylamino-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure
Syntheseweg
  • a) 4-Amino-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure-methylester wird nach dem Fachmann bekannter Vorschrift hergestellt (Tetrahedron, 51 (1995), 12277). MS(Cl): M+ + H = 217.
  • b) 4-Benzylamino-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure-methylester wird nach dem gleichen Verfahren synthetisiert, wie bereits für 1-(4-(4-Bromo-benzylamino-2- methyl-chinolin-3-yl)-ethanon (Beispiel 1, Zwischenprodukt 2c) beschrieben wurde, ausgehend von 4-Amino-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure-methylester und Benzylbromid. MS(ES+): M+ + H = 307.
  • c) 4-Benzylamino-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure wird durch Verseifung des Methylesters mit KOH (5 eq) in ethanolischer Lösung hergestellt. Nach vollständigem Umsatz wird das Lösungsmittel entfernt und das Rohprodukt in 2 N NaOH aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mit CH2Cl2 extrahiert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit 2 N HCl neutralisiert, wobei die Titelverbindung ausfällt. Abfiltrieren und Trocknen liefert einen farblosen Feststoff. Schmp.: 190°C; MS(CI): M+ + H = 293, M+ - CO2 = 249.
2-Methyl-4-aminobenzyl-chinolin-3-carbonsäure-N-{2-O-[7α,12α-dihydroxy-10β,13β- dimethyl-17β-(pentansäuremethylester-4-yl)-hexadecahydro­ cyclopenta[α]phenanthren-3β-yl]}-ethylamid als Trifluoracetat Zwischenprodukt 1 (1.0 eq) und Zwischenprodukt 2 (1.0 eq) werden in DMF vorgelegt, 1.0 eq HOBt zugegeben und bei 0°C mit einer Lösung von 1.1 eq CMC in DMF versetzt. Wenn nötig wird zusätzlichen CMC zugegeben und/oder die Temperatur erhöht, wobei 60°C erreicht werden können. Zur Aufarbeitung wird vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in Essigester aufgenommen und 2 × mit ges. NaHCO3 gewaschen. Die NaHCO3-Phasen werden noch einmal mit Essigester extrahiert und die vereinigten orgenischen Extrakte noch 2 × mit H2O gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, wobei die Titelverbindung als leicht gelblicher Feststoff erhalten wurde. Schmp.: 102°C; MS(ES+): M+ + H = 741.
Beispiel 4
2-Methyl-4-aminobenzyl-chinolin-3-carbonsäure-N-{2-O-[7α,12α-dihydroxy-10β,13β-dimethyl-17β-(pentansäure-4-yl)-hexadecahydro-cyclopenta[α]phenanthren-3β-yl]}-ethylamid
Das Produkt aus Beispiel 3 wird mit 5.0 eq KOH in einem Methanol/H2O-Gemisch versetzt und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50°C gerührt. Wenn nötig wird zusätzliches KOH zugesetzt bis vollständiger Umsatz erreicht ist. Danach wird vom Lösungsmittel befreit, dar Rückstand in H2O aufgenommen und mit 1 N HCl neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei das Produkt als farbloser Fetstoff erhalten wird. Schmp.: 143°C; MS(ES+): M+ + H = 727.
Beispiel 5
2-Methyl-4-aminobenzyl-chinolin-3-carbonsäure-N-{2-O-[7α,12α,dihydroxy-10β,13β-dimethyl-17β-(pentansäure-N-(2-sulfonsäure)-ethylamid-4-yl)-hexadecahydro­cyclopenta[a]phenanthren-3β-yl]}-ethylamid als Trifluoracetat
85 mg der Produktsäure aus Beispiel 3 werden in 5 ml abs. DMF gelöst. Bei 0°C wird eine Lösung von 0.016 ml NEt3 in 1 ml abs. DMF zugegeben und 1.0 eq TOTU, gelöst in 2 ml abs. DMF zugetropft. Nach 1 h Rühren zwischen 0°C und Raumtemperatur wird die so erhaltene Lösung zu einer Mischung aus 1.0 eq Taurin, 1 ml NEt3, 2 ml H2O sowie 2 ml DMF gegeben und weiter gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch eingeengt und durch präparative HPLC gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelblicher Feststoff anfällt. Schmp.: 180°C; MS(ES+): M+ + H = 834.
Beispiel 6
2-Methyl-4-{4-[1-(3α,7α,12α-trihydroxy-10β,13β-dimethyl-17β-(pentansäure-4-yl)-hexadecahydro-cyclopenta[a]phenthren-3-yl)-ethin-2-yl]-benzyl}-amino-chinolin-3-carbonsäure-methylester
Darstellung der Zwischenprodukte
Zwischenprodukt 1
3β-Acetylen-cholsäure
siehe Beispiel 1
Zwischenprodukt 2
4-(4-Bromo-benzylamino)-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure-methylester
Syntheseweg
  • a) 4-Amino-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure-methylester kann in dem Fachmann bekannter Weise hergestellt werden (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
  • b) 4-(4-Bromo-benzylamino)-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure-methylester wird nach dem gleichen Verfahren synthetisiert, wie bereits für 1-(4-(4-Bromo- benzylamino-2-methyl-chinolin-3-yl)-ethanon (Beispiel 1, Zwischenprodukt 2c) beschrieben wurde, ausgehend von 4-Amino-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure- methylester und 4-Bromo-benzylbromid. Schmp.: 89°C; MS(ES+): 385/387.
2-Methyl-4-{4-[1-(3α,7α,12α-trihydroxy-10β,13β-dimethyl-17β-(pentansäure-4-yl)- hexadecahydro-cyclopenta[α]phenthren-3-yl)-ethin-2-yl]-benzyl}-amino-chinolin-3- carbonsäure-methylester wird nach dem angegebenen allgemeinen Verfahren (s. Beispiel 1, S. 19) hergestellt. Schmp.: 165°C; MS(FAB): 737.
Beispiel 7
2-Methyl-4-{4-[1-(3α,7α,12α,trihydroxy-10β,13β-dimethyl-17β-(pentansäure-4-yl)-hexadecahydro-cyclopenta[α]phenanthren-3-yl)-ethin-2-yl]-benzyl}-amino-chinolin-3-carbonsäure-n-butylester
Darstellung der Zwischenprodukte
Zwischenprodukt 1
3β-Acetylen-cholsäure
siehe Beispiel 1
Zwischenprodukt 2
4-(4-Bromo-benzylamino)-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure-n-butylester
Syntheseweg
  • a) 4-(4-Bromo-benzylamino)-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure-n-butylester 200 mg (1.0 eq) 4-(4-Bromo-benzylamino)-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure- methylester (s. Beispiel 5) werden in einem n-Butanol/THF-Gemisch gelöst und bei Raumtemp. mit 2.5 eq NaH (55%ig) versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 2 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen. Es wird H2O gewaschen und die wäßrige Phase noch einmal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaHCO3-Lösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Chromatographie an Kieselgel (Essigester/n-Heptan 1 : 1 → 4 : 1) liefert den Produktester als farblosen Feststoff. Schmp.: 116°C; MS(ES+): 427/429.
2-Methyl-4-{4-[1-(3α,7α,12α-trihydroxy-10β,13β-dimethyl-17β-(pentansäure-4-yl)- hexadecahydro-cyclopenta[a]phenthren-3-yl)-ethin-2-yl]-benzyl}-amino-chinolin-3- carbonsäure-n-butylester wird nach dem angegebenen allgemeinen Verfahren (s. Beispiel 1) hergestellt. Schmp.: 70°C; MS(FAB): 779.
Beispiel 8
2-Methyl-4-{4-(1-(3α,7α,2α-trihydroxy-10β,13β-dimethyl-17β-(pentansäure-4-yl)-hexadecahydro-cyclopenta[a]phenthren-3-yl)-ethin-2-yl]-benzyl}-amino-chinolin-3-carbonsäure-isopropylester
Darstellung der Zwischenprodukte
Zwischenprodukt 1
3β-Acetylen-cholsäure
siehe Beispiel 1
Zwischenprodukt 2
4-(4-Bromo-benzylamino)-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure-isopropylester
Syntheseweg
  • a) 4-(4-Bromo-benzylamino)-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure-isopropylester wird analog zu 4-(4-Bromo-benzylamino)-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure-n- butylester (s. Beispiel 6) durch Umesterung des entsprechenden Methylesters in einem Isopropanol/THF-Gemisch hergestellt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wird. MS(ES+): 413/415.
2-Methyl-4-{4-[1-(3α,7α,12α-trihydroxy-10β,13β-dimethyl-17β-(pentansäure-4-yl)- hexadecahydro-cyclopenta[a]phenthren-3-yl)-ethin-2-yl]-benzyl}-amino-chinolin-3- carbonsäure-isopropylester wird nach dem angegebenen allgemeinen Verfahren (s. Beispiel 1, S. 19) hergestellt. Schmp.: 150°C; MS(FAB): 765.
Beispiel 9
2-Methyl-4-benzylamino-6-{2-[3α,7α,12α-trihydroxy-10β,13β-dimethyl-17β-(pentansäure-4-yl)-hexadecahydro-cyclopenta[a]phenthren-3-yl]-ethin-1-yl}-chinolin-3-carbonsäure-methylester
Darstellung der Zwischenprodukte
Zwischenprodukt 1
3β-Acetylen-cholsäure
siehe Beispiel 1
Zwischenprodukt 2
4-(4-Bromo-benzylamino)-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure-isopropylester
Syntheseweg
  • a) 5-Bromo-2-amino-benzonitril kann in literaturbekannter Weise hergestellt werden (Synlett, 1994, 450); MS(Cl): 197/199.
  • b) 6-Bromo-4-amino-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure-methylester kann in dem Fachmann bekannter Weise hergestellt werden (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
  • c) 6-Bromo-4-benzylamino-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure-methylester wird nach dem gleichen Verfahren synthetisiert, wie bereits für 1-(4-(4-Bromo-benzylamino- 2-methyl-chinolin-3-yl)-ethanon (Beispiel 1, Zwischenprodukt 2c) beschrieben wurde, ausgehend von 6-Bromo-4-amino-2-methyl-chinolin-3-carbonsäure- methylester und 4-Bromo-benzylbromid. Schmp.: 89°C; MS(ES+): 385/387.
2-Methyl-4-benzylamino-6-{2-[3α,7α,12α-trihydroxy-10β,13β-dimethyl-17β- (pentansäure-4-yl)-hexadecahydro-cyclopenta[a]phenthren-3-yl]-ethin-1-yl}-chinolin- 3-carbonsäure-methylester wird nach dem angegebenen allgemeinen Verfahren (s. Beispiel 1) hergestellt. Schmp.: 223°C (Zers.); MS(ES+): 737.
Beispiel 10
2-Methyl-4-benzylamino-6-{2-[3α,7α,12α-trihydroxy-10β,13β-dimethyl-17β-(pentansäure-4-yl)-hexadecahydro-cyclopenta[a]phenthren-3-yl]-ethylen-1-yl}-chinolin-3-carbonsäure-methylester
Das in Beispiel 8 beschriebene Produkt wird analog zu der in Beispiel 2 angegebenen Methode hydriert, wobei die Zielverbindung als leicht gelber Feststoff erhalten wird. Schmp.: < 185°C (Zersetzung); MS(FAB): 741.

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel I
worin bedeuten
K -OR(7), -NR(7)R(8), -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH- CH2-CO2H, -N(CH3)CH2CO2H, -HN-CHR(9)CO2H, -OKa, wobei Ka ein Kation bedeutet, wie z. B. ein Alkali- oder Erdalkaliion oder ein quartäres Ammoniumion;
R(7), R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
R(9) (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, -CH2-OH, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-;
R(1) bis R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, -OR(10), -SR(10), -NR(10)R(13), -OCOR(10), -SCOR(10), -NHCOR(10), -OPO(OR(10))2, -OSO2OR(10), -R(10), R(1) und R(2), R(3) und R(4), R(5) und R(6) bilden jeweils gemeinsam den Sauerstoff einer Carbonylgruppe, wobei immer genau einer der Reste R(1) bis R(6) die Bedeutung einer Bindung zu L hat;
R(10), R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
L (C1-C15)-Alkyl, wobei eine oder mehrere CH2-Einheiten durch -CH=CH-, -C∼C-, -NR(11)-, -CO-, -O-, -SO2- oder -S- ersetzt sein können;
R(11) Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, R(12)-CO-, Phenyl, Benzyl;
R(12) Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, Phenyl und Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
worin bedeuten
A N oder CH;
B N oder CH;
D N oder CH;
E N oder CH;
R(16) bis R(24) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, CN, NO2, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), SO2R(25), SO2OR(25), SO2NR(25)R(26), wobei immer einer der Reste R(16) bis R(24) die Bedeutung einer Bindung zu L hat;
R(25), R(26) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, Phenyl und Benzyl;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
K -OR(7), -NR(7)R(8), -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH- CH2-CO2H, -N(CH3)CH2CO2H, -HN-CHR(9)CO2H, -OKa, wobei Ka ein Kation bedeutet, wie z. B. ein Alkali- oder Erdalkaliion oder ein quartäres Ammoniumion;
R(7), R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
R(9) (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, -CH2-OH, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-;
R(1), R(3), R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, -OR(10), NR(10) R(13), -OCOR(10), -NHCOR(10);
R(10), R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
L (C1-C8)-Alkyl, wobei eine oder mehrere CH2-Einheiten durch -CH=CH-, -C∼C-, -NR(11)-, -CO-, -O- oder -SO2- ersetzt sein können;
R(11) Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, R(12)-CO-, Phenyl, Benzyl;
R(12) Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl und Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
A N oder CH;
B N oder CH;
R(16) bis R(24) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), wobei immer einer der Reste R(16) bis R(24) die Bedeutung einer Bindung zu L hat;
R(25), R(26) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, Phenyl, Benzyl;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
K -OR(7), -NR(7) R(8), -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH- CH2-CO2H, -N(CH3)CH2CO2H, -OKa, wobei Ka ein Kation bedeutet, wie z. B. ein Alkali- oder Erdalkaliion oder ein quartäres Ammoniumion;
R(7), R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
R(1) Wasserstoff, -OH;
L (C1-C5)-Alkyl, wobei eine oder mehrere CH2-Einheiten durch -CH=CH-, -C∼C-, -NR(11)-, -CO-, -O- oder -SO2- ersetzt sein können;
R(11) Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, R(12)-CO-, Phenyl, Benzyl;
R(12) Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl und Benzyl, wobei der Phenylkern bis zu 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
R(16) bis R(24) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), wobei immer einer der Reste R(16) bis R(24) die Bedeutung einer Bindung zu L hat;
R(25), R(26) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, Phenyl und Benzyl;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R(1) Wasserstoff, -OH;
L (C1-C5)-Alkyl, wobei eine oder mehrere CH2-Einheiten durch -CH=CH-, -C∼C-, -NR(11)-, -CO-, -O- oder -SO2- ersetzt sein können;
worin bedeutet
R(16) bis R(24) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, NR(25)R(26), OR(25), OCOR(25), COR(25), COOR(25), CONR(25)R(26), wobei immer einer der Reste R(16) bis R(24) die Bedeutung einer Bindung zu L hat;
R(25), R(26) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, wobei die Alkylreste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, Phenyl und Benzyl;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und ein oder mehrere lipidsenkende Wirkstoffe.
7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von Gallensteinen.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man nach folgendem Formelschema
eine Verbindung der Formel IId, worin K, R(1) und R(3) bis R(6) die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung P-X der Formel IIId, worin P die zu Formel I angegebene Bedeutung hat, zur Reaktion bringt.
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