JP2003508513A - 胆汁酸置換フェニルアルケノイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬 - Google Patents
胆汁酸置換フェニルアルケノイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬Info
- Publication number
- JP2003508513A JP2003508513A JP2001521701A JP2001521701A JP2003508513A JP 2003508513 A JP2003508513 A JP 2003508513A JP 2001521701 A JP2001521701 A JP 2001521701A JP 2001521701 A JP2001521701 A JP 2001521701A JP 2003508513 A JP2003508513 A JP 2003508513A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- hydrogen
- substituted
- methoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Abstract
Description
生理的に機能を有する誘導体に関する。
ロール、リン脂質および胆汁塩の濃度と割合によって決定される。コレステロー
ル性胆石形成の前提条件はコレステロール過飽和の胆汁の存在である(M.C. Car
ey, & D.M. Small, The physical Chemistry of cholesterol solubility in bi
le. Relationship to gallstone formation and dissolution in man, J. Clin.
Invest. 61:998-1026(1978))。 今日まで胆石は主に外科的に除去されている。それゆえ内科的な胆石の溶解お
よび胆石形成の予防のための治療法の大きい必要性がある。
胆汁からコレステロール結晶が形成されるのを遅らせることによって胆石形成を
防止することができる化合物を得ることである。
および生理的に機能を有する誘導体に関する:
びT2は同時に水素ではなく;
CF3、(C1〜C4)−アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、−NH2、NHCH3
、N(CH3)2、CH3SO2−、およびH2NO2S−から成る群から選ばれる1つ
から3つの置換基によって置換され; R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(E)、R(F)はそれぞれ別個に水素、F
、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、NR(7)R(8)、(C1〜C8)−アル
キル、O−(C1〜C12)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキルで、前記アル
キルラジカルにおいて1つ、2つまたは3つ以上または全ての水素はフッ素で置
換されていてもよく; R(6)は(C3〜C6)−アルケニル、(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニルま
たはベンジルで、前記フェニル核は、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、N
R(9)R(10)によって3つまで置換されていてもよく; R(9)、R(10)は、それぞれ別個にH、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C 4 )ペルフルオロ−アルキルで; R(7)およびR(8)はそれぞれ別個に、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C6)−
アルケニル、(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルで、前記フ
ェニル核は、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、NR(9)R(10)によって3
つまで置換されていてもよいか;または R(7)およびR(8)は一緒になって4または5つのメチレン基の鎖を形成し、
そのうちの1つのCH2基は酸素、硫黄、NH、N−CH3またはN−ベンジルに
よって置換されていてもよく; sは0または1で; xは0、1または2で; yは0、1または2で;
−(C=O)−N=C(NH2)2、−SO(0-1)−(C1〜C8)−アルキル、O−(C 0 〜C4)−アルキルフェニル、−(C0〜C4)アルキルフェニル(前記フェニル核
は、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、−(C0〜C4)−アルキル−NR(21)
R(22)によって3つまで置換されていてもよい)、(C1〜C8)−アルキル、O−
(C1〜C12)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキルで、前記アルキルラジカ
ルにおいて1つ、2つまたは3つ以上または全ての水素はフッ素で置換されてい
てもよく; R(21)、R(22)はそれぞれ別個にH、(C1〜C4)−アルキルで; Lは(C1〜C15)−アルキルで、1つまたは2つまたは3つ以上の(CH2)基が
、−CH=CH−、−C≡C−、−O−、−NR(47)−、−NR(48)−、−CO
−、−SO2−で置換されていてもよく; R(47)は水素、(C1〜C8)−アルキル、R(48)−CO−、フェニル、ベンジル
で; R(48)は水素、(C1〜C8)−アルキル、フェニル、(CH2)フェニルで、ここ
でフェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置換され
ていてもよく; R(40)からR(45)はそれぞれ別個にH、−OR(50)、−SR(50)、NHR(50)
、−NR(50)2、−O−(CO)−R(50)、−S−(CO)−R(50)、−NH−(CO
)−R(50)、−O−PO−(OR(50))−OR(50)、−O−(SO2)−OR(50)、−
R(50)、Lとの結合手であるか;または R(40)およびR(41)、R(42)およびR(43)、R(44)およびR(45)はそれぞれの
場合に一緒になってカルボニル基の酸素で; 前記でラジカルの厳密に1つは常にLとの結合手を意味し; R(50)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニル、(CH2)−フェニルで、前
記フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置換され
ていてもよく; Kは−OR(51)、−NH(R51)、−N(R51)2、−HN−CH2−CH2−CO2 H、−HN−CH2−CH2−SO3H、−N(CH3)−CH2CO2H、−HN−C
H(R46)CO2H、−OCatで、Catは例えばアルカリ金属、アルカリ土類
金属イオンまたは第四アンモニウムイオンのような陽イオンで; R(46)は水素、C1〜C4−アルキル、ベンジル、−CH2OH、H3CSCH2
CH2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−で; R(51)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニル、(CH2)−フェニルで、前
記フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置換され
ていてもよい。
である。
びT2は同時に水素ではなく;
または−NH−、−N(CH3)−で; sは0または1で;
ロキシル、メトキシ、−NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3SO2−、H2N
O2Sで2つまで置換されていてもよく; R(E)はF、Cl、CN、OR(12)、(C1〜C4)−アルキル、O−(C1〜C4)
−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキルで、前記アルキルラジカルにおいて1
つ、2つまたは3つ以上または全ての水素はフッ素で置換されていてもよく; R(6)は(C3〜C6)−アルケニル、(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニルま
たはベンジルで、前記フェニル核は、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、N
R(9)R(10)によって3つまで置換されていてもよく; R(9)、R(10)は、それぞれ別個にH、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C 4 )ペルフルオロアルキルで; R(F)は水素で; R(1)、R(2)、R(3)はそれぞれ別個に水素、F、Cl、Br、I、CN、
(C=O)N=C(NH2)2、−SO(0-1)−(C1〜C8)−アルキル、O−(C0〜C4 )−アルキルフェニル、−(C0〜C4)アルキルフェニルで、前記フェニル核は、
F、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置換されていてもよく; Lは(C1〜C8)−アルキルで、1つまたは2つ以上の(CH2)基が、−CH=
CH−、−C≡C−、−O−、−NR(47)−、−NR(48)−、−CO−、−SO 2 −で置換されていてもよく; R(47)は水素、(C1〜C4)−アルキル、R(48)−CO−、フェニル、(CH2)
−フェニルで; R(48)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニル、(CH2)フェニルで、前記
フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置換されて
いてもよく;
R(50)、−NR(50)2、−O−(CO)−R(50)、−S−(CO)−R(50)、−NH
−(CO)−R(50)、−O−PO−(OR(50))−OR(50)、−O−(SO2)−OR(
50)、−R(50)で; R(50)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニル、(CH2)−フェニルで、前
記フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置換され
ていてもよく; Kは−OR(51)、−NH(R51)、−N(R51)2、−HN−CH2−CH2−CO2 H、−HN−CH2−CH2−SO3H、−N(CH3)−CH2CO2H、−HN−
CH(R46)CO2H、−OCat、Catは例えばアルカリ金属、アルカリ土類
金属イオンまたは第四アンモニウムイオンのような陽イオンで; R(46)は水素、C1〜C4−アルキル、ベンジル、−CH2OH、H3CSCH2
CH2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−で; R(51)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニル、(CH2)−フェニルで、前
記フェニルラジカルはF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置
換されていてもよい。
である。
びT2は同時に水素であることはなく;
ロキシル、メトキシ、−NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3SO2−、H2N
O2Sで2つまで置換されていてもよく; R(E)はF、(C1〜C4)−アルキルで、前記アルキルラジカルは1つ、2つ、
または3つ以上または全ての水素はフッ素で置換されていてもよく; R(F)は水素で;
H3、O−(C0〜C1)−アルキルフェニル、−(C0〜C1)−アルキルフェニルで
、前記フェニル核は、F、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置
換されていてもよく; Lは(C1〜C8)−アルキルで、1つまたは2つ以上の(CH2)基が、−CH=
CH−、−C≡C−、−O−、−NR(47)−、−NR(48)−、−CO−、−SO 2 −で置換されていてもよく; R(47)は水素、(C1〜C4)−アルキル、R(48)−CO−、フェニル、(CH2)
−フェニルで; R(48)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニル、(CH2)フェニルで、前記
フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置換されて
いてもよく; R(41)はH、−OHで; Kは−OR(51)、−NH(R51)、−N(R51)2、−HN−CH2−CO2H、−
HN−CH2−CH2−CO2H、−HN−CH2−CH2−SO3H、−N(CH3)
CH2CO2H、−OCatで、Catは例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属
イオンまたは第四アンモニウムイオンのような陽イオンで; R(51)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニル、(CH2)−フェニルで、前
記フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置換され
ていてもよい。
の塩である。
びT2は同時に水素ではなく;
ロキシル、メトキシ、N(CH3)2、CH3SO2−、H2NO2Sで2つまで置換さ
れていてもよく; R(E)は(C1〜C4)−アルキルで; R(F)は水素で;
H3、O−(C0〜C1)−アルキルフェニル、−(C0〜C1)−アルキルフェニルで
、前記フェニル核は、F、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置
換されていてもよく; Lは(C1〜C6)−アルキルで、1つまたは2つ以上の(CH2)基は、−CH=
CH−、−C≡C−、−O−、−NR(47)−、−CO−、−SO2−で置換され
ていてもよく; R(47)は水素、(C1〜C4)−アルキルで; R(41)はH、−OHで; Kは−OH、−HN−CH2−CO2H、−HN−CH2−CH2−CO2H、−
HN−CH2−CH2−SO3H、−N(CH3)CH2CO2H、−OCatで、Ca
tは例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属イオンまたは第四アンモニウムイオ
ンのような陽イオンである。
はR構造をもつことができる。前記化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラ
セミ体またはそれらの混合物として存在できる。 式Iの化合物の二重結合の配置はEでもZでもよい。前記化合物は二重結合異
性体の混合物として存在する。 提示されているアルコールラジカルは直鎖でも分枝していてもよい。
関し、本方法は以下の特徴を有する。 下記式IIの化合物を式IIIの化合物と当業者に既知の態様で反応させる:
−Zによって置換可能な官能基である)。式IIの化合物Iの官能基Gは、下図の
ように当業者に既知の態様でPd(0)触媒を用いて所望のC−C結合が達成され
るので、例えば臭素またはヨウ素であろう。
汁酸ケトンIVから製造される。これらは、文献に報告された既知の方法によって
胆汁酸Vから順に製造するか、または市販品を入手できる。この目的のために、
既知の方法と同様に、ケト胆汁酸タイプIVにリチウムアセチリドを添加する(米
国特許5,641,767)。このようにして得られたアセチレン胆汁酸誘導体II
Iaを使用した保護基のタイプに応じて、一反応容器法(例えばX3、X4=Oア
シルの場合)で、または二工程(例えばX3、X4=THPの場合)で脱保護し、
化合物IIIbを得る。bのカルボン酸官能基は、別の既知の方法にしたがって適
当なエステル(例えばタイプIIIcのベンジル、p−メトキシベンジル、トリメ
チルシリルまたはt−ブチルエステル)に変換できる。
適切な酸付加塩は薬理学的に許容できる全ての酸の塩である。例えばハロゲン化
物(特に塩酸塩)、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩
、メチルスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩である。
作用する。それゆえ例えば胆嚢からの水の吸収は、胆嚢上皮のサブタイプ3の典
型的なNHE交互輸送の抑制によって抑制され、胆汁が希釈される。
として許容できる任意の誘導体、例えばエステルを意味する。前記誘導体は、例
えばヒトのような哺乳類に投与されたとき、(直接または間接的に)式Iの化合
物またはその活性な代謝産物を形成することができる。
る。そのようなプロドラッグはin vivoで代謝され、本発明の化合物を生じるこ
とができる。これらのプロドラッグはそれ自体は活性をもっていてもいなくても
よい。
在することができる。本発明の化合物の多形性形態の全てが本発明の範囲内に包
含され、それらは本発明のまた別の特徴である。 下記で“式(I)の化合物”という場合は全て、上記で述べた式(I)の化合
物およびそれらの塩、本明細書で述べる硫酸塩および生理的に機能を有する誘導
体を指す。
因、例えば選択された個々の化合物、目的とする用途、投与態様および患者の症
状に左右される。 一般に、1日の投与量は、体重1キログラムにつき0.1mgから100mg(典
型的には0.1mgから50mg)/日、例えば0.1〜10mg/kg/日の範囲である
。錠剤またはカプセルには、例えば0.01から100mg、典型的には0.02か
ら50mg含まれるであろう。薬剤として許容できる塩の場合、上記の定量的デー
タは前記塩に由来するアミノプロパノールイオンの重量と符合する。上記症状の
予防または治療のために、式(I)の化合物を化合物そのものとして用いてもよ
いが、それらは、好ましくは許容できる担体とともに医薬組成物の形態で提供さ
れる。もちろんのこと、担体は、前記組成物の他の成分と適合し、患者の健康に
有害ではないという意味で許容可能でなければならない。担体は固体でも液体で
もまたはその両方でもよい。さらに好ましくは、担体は、個々の投与単位として
、例えば錠剤として(活性化合物の重量として0.05%から95%を含むこと
ができる)化合物とともに製剤化される。薬剤として活性を有するさらに別の物
質も同様に含むことができる(前記物質には式(I)のさらに別の化合物が含ま
れる)。本発明の医薬組成物は既知の調剤方法にしたがって製造することができ
る。前記方法は、本質的には前記成分を薬剤として許容できる担体および/また
は賦形剤とともに混合することを含む。
し各事例でもっとも適切な投与態様は、治療されるべき症状の性質および重篤度
、並びに各事例で使用される式Iの化合物のタイプに左右される。被覆製剤およ
び徐放性被覆製剤もまた本発明の範囲内に含まれる。耐酸性および腸溶皮製剤が
好ましい。適当な腸溶皮にはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセ
テートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート並びにメタ
クリル酸およびメチルメタクリレートのイオン性ポリマーが含まれる。
シェ、ロゼンジまたは錠剤として(これらはそれぞれ式(I)の化合物の固有量
を含む);散剤または顆粒として;溶液または水性もしくは非水性液体中の分散
物として;または油中水もしくは水中油乳剤として提供できる。既に述べたよう
に、これらの組成物は、活性化合物および担体(1つまたは2つ以上のさらに別
の成分を含むことができる)を接触させる工程を含む任意の調剤方法によって製
造できる。一般に、本組成物は、活性化合物を液体および/または究極的に分割
した固形担体と均一および均質に混合し、その後、(必要な場合には)生成物を
成形することによって製造される。したがって、例えば錠剤は、適当な場合には
1つまたは2つ以上のさらに別の成分とともに散剤または顆粒を圧縮するかまた
は成形することによって製造できる。圧縮錠剤は、自在流動形の化合物、例えば
散剤または顆粒を(適当な場合には)結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および/ま
たは1つ(または複数の)界面活性剤/分散剤とともに適当な機械で打錠して製
造できる。
びアラビアゴムまたはトラガカントゴムとともに式(I)の化合物を含有するロ
ゼンジが含まれる。前記ロゼンジは不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセロ
ールまたはシュクロースおよびアラビアゴム中に本化合物を含む。
1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]フェニル}アセチルアミノ)
エトキシ]−7,12−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−ヘキサデカヒドロ
シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル}ペンタン酸
−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)
ペンタン酸 100gのコール酸を500mlのピリジンに溶解し、23.1mLのメシルクロ
リドを一滴ずつ30分かけて0℃で添加する。この混合物を室温で3時間撹拌し
、続いて水3L中にH2SO4 400mLの溶液に0℃で注ぎ入れ、さらに毎回7
50mLのEAで4回抽出する。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、さらに真空中
で溶媒を除去する。 残留物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化し、117
.1g(mp121℃(分解))を得る。 Rf(EA/HEP/酢酸 5:5:1)=0.31 MS(FAB):487(M+H)+
−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−
17−イル]ペンタノエート 116gの4−(7,12−ジヒドロキシ−3−メタンスルホニルオキシ−1
0,13−ジメチルヘキサデカ−ヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−1
7−イルペンタン酸および130mLのトリエチルアミンを650mLのグリコール
に溶解し、この混合物を100℃で3時間、さらに115℃で7.5時間撹拌す
る。前記反応混合物を水3L中に400mLのH2SO4の溶液に0℃で注ぎ入れ、
さらに毎回750mLのEAで7回抽出する。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、
さらに真空中で溶媒を除去する。 中間物質ZWPが得られる。 130mLのアセチルクロリドを900mLのメタノールに0℃で滴下しながら加
える。続いて400mL中のZWPの溶液を添加し、混合物を室温で6時間撹拌す
る。前記混合物を6時間室温で静置し、続いて2.6Lの水に注ぎ入れ、さらに
毎回500mLのジイソプロピルエーテル(DIP)で8回抽出する。さらに有機
相を600mLのセミ飽和NaHCO3水溶液で6回洗浄する。これをNa2SO4
上で乾燥させ、さらに真空中で溶媒を除去する。 EAを用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィーを実施して32gの樹脂固形物を得る。 Rf(EA)=0.19 MS(FAB):467(M+H)+
ール−2−イル)エトキシ]−7,12−ジヒドロキシ−10,13−ジメチルヘ
キサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル}ペンタノエー
ト 1.5gのメチル4−{7,12−ジヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエトキ
シ)−10,13−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[a]フェナント
レン−17−イル]ペンタノエート、950mgのトリフェニルホスフィンおよび
550mgのフタルイミドを26mLのTHF中で45℃に温め、さらに1.14mL
のジエチルアゾジカルボキシレートを前記温度で一滴ずつ添加する。反応混合物
を45℃で2時間撹拌し、続いて200mLのセミ濃縮NaHCO3水溶液に注ぎ
入れ、さらに毎回200mLのEAで3回抽出する。この抽出物をNa2SO4上で
乾燥させ、さらに真空中で溶媒を除去する。 t−ブチルメチルエーテル(MTB
)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施して1.76gの粘稠な油
を得る。 Rf(EA)=0.60 MS(FAB):602(M+Li)+
0,13−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17
−イル]ペンタノエート 1.7gのメチル4−{3−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イ
ソインドール−2−イル)エトキシ]−7,12−ジヒドロキシ−10,13−ジ
メチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル}ペン
タノエートおよび0.52mLのヒドラジン水化物(82%)を14mLのメタノー
ルに溶解し、還流下で3時間沸騰させる。続いて反応混合物を40℃に冷却し、
8.7mLの塩酸水溶液(2N)で処理する。これを40℃で30分撹拌し、続い
て揮発成分を真空中で除去する。アセトン/水 10:1を用いてシリカゲル上
でクロマトグラフィーを実施して540mgの樹脂状固体540gを得る。 Rf(アセトン/水 10:1)=0.06 MS(FAB):466(M+H)+
ニル)アセチルアミノ]−エトキシ}−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ
シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)ペンタノエート 700mgのメチル4−[3−(2−アミノエトキシ)−7,12−ジヒドロキ
シ−10,13−ジメチル−ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレ
ン−17−イル]ペンタノエート、230mgの4−ヒドロキシ−フェニル酢酸お
よび305mgのHOBTを10mLのTHFに溶解し、さらにTHF 10mL中に
DCC 342mgの溶液を0℃で注入する。前記混合物を0℃で1時間、続いて
室温で25時間撹拌する。沈殿物を濾過して除去し、ろ液を150mLの10%N
aHCO3水溶液で希釈し、毎回100mLのEAで3回抽出する。抽出物をNa2 SO4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。 EA/MeOH 10:1を用い
てシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施して660mgの無色の油を得る。 Rf(EA/MeOH 10:1)=0.38 MS(FAB):600(M+H)+
ニル)アセチルアミノ]エトキシ}−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロシ
クロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)ペンタン酸 620mgの4−(7,12−ジヒドロキシ−3−{2−[2−(4−ヒドロキ
シフェニル)アセチルアミノ]エトキシ}−10,13−ジメチルヘキサデカヒ
ドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)ペンタン酸を10mLのM
eOHに溶解し、さらに3.1mLのNaOH水溶液(1N)を室温で添加する。
この混合物を室温で25時間撹拌し、2Nの塩酸水溶液150mLで処理し、さら
に、毎回100mLのEAで3回抽出する。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真
空中で溶媒を除去する。 少量の酢酸が混じった生成物630mgが得られ、これを
さらに精製することなく反応に用いる。 Rf(EA/MeOH 5:1)=0.30 MS(ES):586(M+H)+
ト 4.3mLのトリエチル2−ホスホノプロピオネートを30mLの無水THFに溶
解し、ヘキサン中のn−ブチルリチウム溶液(1.6N)12.5mLを一滴ずつ0
℃で添加する。この混合物を室温で15分撹拌し、続いて無水THF 8mL中に
3,4,5−トリフルオロベンズアルデヒド3.2gの溶液を一滴ずつ添加する。
この混合物を室温で1時間撹拌し、さらに室温で16時間静置する。前記反応混
合物を300mLの水で希釈し、30mLの飽和Na2CO3水溶液を加え、さらに、
毎回100mLのEAで3回抽出する。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中
で溶媒を除去する。 EA/HEP 1:8を用いシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーを実施し、無色の結晶3.8gを得る;mp54℃。 Rf(EA/HEP 1:8)=0.35 MS(DCl):245(M+H)+
ロピル)−7,12−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−ヘキサデカヒドロシ
クロペンタ[a]フェナントレン−3−イルオキシ]エチルカルバモイル}メチ
ル)フェノキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}−2−メチルアクリレート 610mgのエチル4−(7,12−ジヒドロキシ−3−{2−[2−(4−ヒ
ドロキシフェニル)アセチルアミノ]−エトキシ}−10,13−ジメチルヘキ
サデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)ペンタン酸、2
32mgの2−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレートお
よび393mgのK2CO3を5mLのDMF(無水物)に分散させ、前記混合物を1
50℃で160分撹拌する。冷却後、前記反応混合物を150mLのHCl水溶液
(2N)を用いて吸収し、さらに毎回100mLのEAで3回抽出する。抽出物を
Na2SO4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。 EA/MeOH 10:1
を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施し、樹脂生成物480mgを得る
。 Rf(EA/MeOH 10:1)=0.27 MS(ES):810(M+H)+
ジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]−フェニル}アセチル
アミノ)エトキシ]−7,12−ジヒドロキシ−10,13−ジメチルヘキサデカ
ヒドロ−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル}ペンタン酸 311mgのグアニジンヒドロクロリドを3mLのDMF(無水物)に溶解し、3
mLのDMF(無水物)中にKOtBu 332mgの溶液を室温で添加する。続い
て3mLのDMF(無水物)中にエチル3−{4−[4−({2−[17−(3−
カルボキシ−1−メチルプロピル)−7,12−ジヒドロキシ−10,13−ジメ
チルヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルオキシ]エ
チルカルバモイル}メチル)フェノキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}−2
−メチルアクリレート480mgの溶液を添加する。前記反応混合物を室温で65
時間撹拌し、続いて200mLの水で希釈する。4NのHCl水溶液を用いてpH
を7に調整し、さらに毎回150mLのEAで3回抽出する。抽出物をNa2SO4 上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。 CH2Cl2/MeOH/アセトン/水
/酢酸 64:8:8:11を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施し
、非晶質固体230mgを得る。 Rf(CH2Cl2/MeOH/アセトン/水/酢酸 64:8:8:11)=0.27 MS(ES):823(M+H)+
キシ−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレ
ン−17−イルペンタン酸から製造した: 実施例2 4−[3−(2−{4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−1−メ
チル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]−フェニル}アセチルアミノ)−7
,12−ジヒドロキシ−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[
a]フェナントレン−17−イル]ペンタン酸
アミノ]エトキシ}−7,12−ジヒドロキシ−10,13−ジメチルヘキサデカ
ヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル}ペンタン酸
,12−ジヒドロキシ−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[a
]フェナントレン−17−イル}ペンタノエート 932mgのメチル4−[3−(2−アミノエトキシ)−7,12−ジヒドロキ
シ−10,13−ジメチルヘキサデカ−ヒドロシクロペンタ[a]フェナントレ
ン−17−イル]ペンタノエート(実施例1d)および20mLの無水DMF中の
3−ブロモ安息香酸402mgに、最初656mgのO−[(シアノ(エトキシカル
ボニル)−メチレン)アミノ]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラ
フルオロボレート(TOTU)(Proceedings of the 21st European Peptide S
ymposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt & D. Andreu, Escom, Leiden, 1
991)を、続いて760μLのN−エチルモルフォリンを0℃で添加する。前記反
応混合物を室温で20.5時間撹拌し、続いて100mLの10% NaHCO3水
溶液に注ぎ入れ、混合物を毎回150mLのEAで3回抽出する。これをNa2S
O4上で乾燥させ、さらに真空中で溶媒を除去する。 EAを用いてシリカゲル上
でクロマトグラフィーを実施して610mgの粘稠な油を得る。 Rf(EE)=0.33 MS(ES):649(M+H)+
−ジヒドロキシ−10,13−ジメチルヘキサデカ−ヒドロシクロペンタ[a]
フェナントレン−17−イル}ペンタン酸 600mgのメチル4−{3−[2−(3−ブロモベンゾイルアミノ)エトキシ
]−7,12−ジヒドロキシ−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペン
タ[a]フェナントレン−17−イル}ペンタノエートを19mLのメタノールに
溶解し、さらに4.6mLのNaOH水溶液(1N)を添加する。この混合物を室
温で6時間撹拌し、続いて150mLのHCl水溶液(2N)に注ぎ入れ、毎回1
50mLのMTBで4回抽出する。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、さらに真空
中で溶媒を除去する。 550mgの粘稠な油を得、これをそのまま用いる。 Rf(EA/MeOH 5:1)=0.46 MS(ES):635(M+H)+
−7,12−ジヒドロキシ−10,13−ジメチルヘキサ−デカヒドロシクロペン
タ[a]フェナントレン−3−イルオキシ}エチルカルバモイル}ビフェニル−
4−カルボキシレート 540mgの4−{3−[2−(3−ブロモベンゾイルアミノ)エトキシ]−7
,12−ジヒドロキシ10,13−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]
フェナントレン−17−イル}ペンタン酸、エチル4−ジヒドロキシ−ボリルベ
ンゾエート、9.6mgのPd(II)アセテートおよび22.3mgのトリフェニルホス
フィンを5.1mLのトルエンに溶解し、さらに1.4mLのエタノールおよび425
μLのNa2CO3水溶液(2N)を添加する。前記混合物を3時間還流させ、続
いて33.8mgの4−ジヒドロキシボリルベンゾエートおよび425μLのNa2
CO3水溶液(2N)を再度添加し、再び4時間40分還流する。冷却後、前記
反応混合物を150mLのHCl水溶液(2N)で吸収し、毎回100mLのEAで
4回抽出する。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、さらに真空中で溶媒を除去す
る。 MTB/2%酢酸を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施し、5
10mgの無色の泡沫を得る。 Rf(MTB/2%酢酸)=0.21 MS(ES):635(M+H)+
ボニルアミノ)エトキシ]−7,12−ジヒドロキシ−10,13−ジメチルヘキ
サ−デカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−17イル}ペンタン酸 115mgのグアニジンヒドロクロリドを2mLの無水DMFに溶解し、2mLの無
水DMF中の122mgのカリウムt−ブトキシドの溶液を室温で添加する。この
混合物を室温で1時間撹拌し、その後、3mLの無水DMF中にエチル{3′−[
2−[17−(3−カルボキシ−1−メチルプロピル)−7,12−ジヒドロキ
シ−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン
−3−イルオキシ}エチルカルバモイル}ビフェニル−4−カルボキシレート1
50mgの溶液を添加する。前記反応混合物を4日および2時間室温で撹拌し、続
いて35mLの水で処理し、HCl水溶液を用いてpH=6.5に調整する。混合
物を1時間撹拌し生成物の大半を沈殿させる。ろ液を毎回100mLのEAで3回
抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、さらに真空中で溶媒を除去する。 CH2Cl2 /MeOH/アセトン/水/酢酸 64:8:8:1を用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィーを実施し、60mgの非晶質固体を得る。 Rf(CH2Cl2/MeOH/アセトン/水/酢酸 64:8:8:1:1)=0.13 MS(ES):635(M+H)+
することによって抑制され、その結果胆汁が希釈される。この希薄な胆汁は胆石
の形成を予防し、すでに存在する胆石では、胆石の溶解がもたらされる。 本発明の式Iの化合物によるサブタイプ3のNHE相互輸送の抑制は以下のテ
ストによって決定された。
“Current Protocols in Molecular Biology(eds. F.M. Ausubel, R. Brent, R
.E. Kingston, D.D. Moore, J.G. Seidman, J.A. Smith & K. Struhl, John Wil
ey & Sons)”および Molecular Cloning: A Laboratory Manual(J. Sambrock,
E.F. Fritsch & T. Maniatis, Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989))。
トランスフェクトされた細胞株が製造された:NHE1(Sardet et al., Cell
56:271-280(1989))、 ウサギNHE2(Tse et al., J. Biol. Chem. 268:1191
7-11924(1993))、ラットNHE3(Orlowski et al., J. Biol. Chem. 267:933
1-9339(1992))、またはヒトNHE3(Braut et al., Am. J. Physiol. 269:19
8-206(1995))。
ロンテック(CLONTECH, Heidelberg)から入手できる)で、Prof. Pouyssegurに
よって作製された対応するNHEサブタイプのcDNAクローンをプラスミドの
NHE1認識配列がそれぞれのNHEサブタイプの開始コドンの約20から10
0塩基対前にあるように、さらに完全なコード配列が前記構築物に存在するよう
にしてクローニングした。
章に記載)を用い、NHE欠損細胞株LAP1(Franchi et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 83:9388-9392(1986))にNHEサブタイプのそれぞれのコード
配列を含むプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞に
ついてG418含有培養液での増殖(トランスフェクションによってneo遺伝
子を受容した細胞だけがこのような条件下で生存できる)によって選別した後、
機能的なNHE発現について選別を実施した。この目的のために、Sardetが記載
した“酸負荷(acid load)”技術を用いた(Sardet et al., Cell 56:271-280(
1989)) 。機能的なNHEサブタイプを発現している細胞は、たとえCO2および
HCO3−が存在しなくてもこのテストで発生する酸性化を代償することができ
るが、トランスフェクトされていない細胞は代償することができない。“酸負荷
”選別を数回繰り返した後、統計的に1つのウェルに1つの細胞が存在するよう
に生存細胞をマイクロタイタープレートに接種した。続いて、個々のコロニーの
細胞集団を“酸負荷”後の生存能力についてXTT増殖キット(Boehringer Man
heim)を用いて調べ、最良の細胞株を更なるテストに用いた。さらにトランスフ
ェクトされた配列の減少を避けるために、それらをG418含有培養液で持続的
な選別圧の下で培養した。個々の物質による各NHEサブタイプの抑制に対する
IC50値の測定のために、Faber(S. Faber et al., Cell. Physiol. Biochem.
6:39-49(1996))によって開発されたテスト(これは”酸負荷”技術を基にして
いる)をわずかに改変した。
復は重炭酸塩が存在しない状態でさえ機能的なNHEによって開始する)。この
ために、pH感受性蛍光染料BCECF(Calbiochem, 前駆体BCECF−AM
を使用)を用いてpHiを測定した。細胞に先ず最初にBCECFをロードした
。BCECFの蛍光は、“比較蛍光分光計(ratio fluorescence spectrometer)
”(Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA)で励起
波長505および440nm、放射波長535nmで測定し、検量線によってpHi
に変換した。文献に記載されたプロトコルとは異なり、細胞をBCECFローデ
ィング時でもNH4Cl緩衝液(pH7.4)中で培養した。NH4Cl緩衝液:
115mMのNaCl、20mMのNH4Cl、5mMのKCl、1mMのCa2Cl2、
1mMのMgSO4、20mMヘペス、5mMグルコース、1mg/mLのBSA(pH7.
4は1MのNaOHを用いて調整する)。
ンキュベートした細胞の部分標本25μLに添加することによって誘発した。そ
の後のpH回復速度を、NHE1については2分、NHE2については5分、N
HE3については3分記録した。被検物質の抑制能力の算出のために、先ず最初
に完全なpH回復が生じるか、またはpH回復は全く生じない緩衝液中で細胞を
調べた。完全なpH回復(100%)のためには、細胞をNa+含有緩衝液(1
33.8mMのNaCl、4.7mMのKCl、1.25mMのCaCl2、1.25mMの
MgCl2、0.97mMのK2HPO2、0.23mMのKH2PO4、5mMのヘペス、
5mMのグルコース;pH7.0は1MのNaOHで調整)中でインキュベートし
た。0%値の決定のためには、細胞をNa+非含有緩衝液(133.8mMのコリン
クロリド、4.7mMのKCl、1.25mMのCaCl2、1.25mMのMgCl2、
0.97mMのK2HPO2、0.23mMのKH2PO4、5mMのヘペス、5mMのグルコ
ース;pH7.0は1MのNaOHで調整)中でインキュベートした。被検物質
をNa+含有緩衝液で調製した。被検物質のそれぞれの検査濃度での細胞内pH
の回復は最大回復のパーセントで表した。個々のNHEサブタイプに対するそれ
ぞれの被検物質のIC50値は、シグマプロット(SigmaPlot)プラグラムによっ
てpH回復のパーセント値から算出した。
から明らかである。
Claims (9)
- 【請求項1】 下記式Iの化合物または薬剤として許容できるその塩および
生理的に機能を有する誘導体。 【化1】 上記式中、 T1およびT2はそれぞれ別個に下記式または水素であるが、ただしT1およ
びT2は同時に水素ではなく; 【化2】 Zは下記式であり; 【化3】 Aは、結合手、(C1〜C4)−アルキル、(C0〜C4)−アルキル−Xで; Xは、−O−、−CO−、−CH[OH]−、−CH[OCH]3−、−SO(0-2) −、または−NH−、−N(CH3)−であり; Dは、フェニレンで、これは置換されていないか、またはF、Cl、−CF3
、(C1〜C4)−アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、−NH2、NHCH3、N(
CH3)2、CH3SO2−、およびH2NO2S−から成る群から選ばれる1つから
3つの置換基によって置換され; R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(E)、R(F)はそれぞれ別個に水素、F
、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、NR(7)R(8)、(C1〜C8)−アル
キル、O−(C1〜C12)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキルで、前記アル
キルラジカルは1つ、2または3つ以上または全ての水素がフッ素で置換されて
いてもよく; R(6)は(C3〜C6)−アルケニル、(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニルま
たはベンジルで、前記フェニル核は、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、N
R(9)R(10)によって3つまで置換されていてもよく; R(9)、R(10)は、それぞれ別個にH、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C 4 )ペルフルオロ−アルキルであり; R(7)およびR(8)はそれぞれ別個に、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C6)−
アルケニル、(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルで、前記フ
ェニル核は、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、NR(9)R(10)によって3
つまで置換されていてもよいか;または R(7)およびR(8)は一緒になって4または5つのメチレン基の鎖を形成し、
そのうちの1つのCH2基は酸素、硫黄、NH、N−CH3またはN−ベンジルに
よって置換されていてもよく; sは0または1であり; xは0、1または2であり; yは0、1または2であり; R(1)、R(2)、R(3)はそれぞれ別個に水素、F、Cl、Br、I、CN、
−(C=O)−N=C(NH2)2、−SO(0-1)−(C1〜C8)−アルキル、O−(C0
〜C4)−アルキルフェニル、−(C0〜C4)アルキルフェニル(前記フェニル核は
、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、−(C0〜C4)−アルキル−NR(21)R(
22)によって3つまで置換されていてもよい)、(C1〜C8)−アルキル、O−(C 1 〜C12)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキルで、前記アルキルラジカルは
1つ、2つまたは3つ以上の水素がフッ素で置換されていてもよく; R(21)、R(22)はそれぞれ別個にH、(C1〜C4)−アルキルであり; Lは(C1〜C15)−アルキルで、1つまたは2つまたは3つ以上の(CH2)基は
、−CH=CH−、−C≡C−、−O−、−NR(47)−、−NR(48)−、−CO
−、−SO2−で置換されていてもよく; R(47)は水素、(C1〜C8)−アルキル、R(48)−CO−、フェニル、ベンジル
であり; R(48)は水素、(C1〜C8)−アルキル、フェニル、(CH2)−フェニルで、前
記フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置換され
ていてもよく; R(40)からR(45)はそれぞれ別個にH、−OR(50)、−SR(50)、NHR(50)
、−NR(50)2、−O−(CO)−R(50)、−S−(CO)−R(50)、−NH−(CO
)−R(50)、−O−PO−(OR(50))−OR(50)、−O−(SO2)−OR(50)、−
R(50)、Lとの結合手であるか;または R(40)およびR(41)、R(42)およびR(43)、R(44)およびR(45)はそれぞれの
場合に一緒になってカルボニル基の酸素であり; ここでラジカルの厳密に1つは常にLとの結合手を意味し; R(50)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニル、(CH2)−フェニルで、前
記フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置換され
ていてもよく; Kは−OR(51)、−NH(R51)、−N(R51)2、−HN−CH2−CH2−CO2 H、−HN−CH2−CH2−SO3H、−N(CH3)−CH2CO2H、−HN−
CH(R46)CO2H、−OCat、Catは例えばアルカリ金属、アルカリ土類
金属イオンまたは第四アンモニウムイオンのような陽イオンであり; R(46)は水素、C1〜C4−アルキル、ベンジル、−CH2OH、H3CSCH2
CH2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−であり; R(51)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニル、(CH2)−フェニルで、前
記フェニルラジカルはF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置
換されていてもよい。 - 【請求項2】 請求項1に記載の式Iの化合物または薬剤として許容できる
その塩〔式Iにおいて、 T1およびT2がそれぞれ別個に下記式または水素であるが、ただしT1およ
びT2は同時に水素ではなく; 【化4】 L−Zは下記式であり; 【化5】 Aは結合手、−CH2−、CH2−Xであり; Xは−O−、−CO−、−CH[OH]−、−CH[OCH]3−、−SO(0-2)−
または−NH−、−N(CH3)−であり; sは0または1であり; Dはフェニレンで、これはF、Cl、−CF3、(C1〜C4)−アルキル、ヒド
ロキシル、メトキシ、−NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3SO2−、H2N
O2Sで2つまで置換されていてもよく; R(E)はF、Cl、CN、OR(12)、(C1〜C4)−アルキル、O−(C1〜C4)
−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキルで、前記アルキルラジカルは1つ、2
つまたは3つ以上または全ての水素がフッ素で置換されていてもよく; R(6)は(C3〜C6)−アルケニル、(C3〜C6)−シクロアルキル、フェニルま
たはベンジルで、前記フェニル核は、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、N
R(9)R(10)によって3つまで置換されていてもよく; R(9)、R(10)は、それぞれ別個にH、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C 4 )ペルフルオロアルキルであり; R(F)は水素であり; R(1)、R(2)、R(3)はそれぞれ別個に水素、F、Cl、Br、I、CN、
(C=O)N=C(NH2)2、−SO(0-1)−(C1〜C8)−アルキル、O−(C0〜C4 )−アルキルフェニル、−(C0〜C4)アルキルフェニルで、ここで前記フェニル
核は、F、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置換されていても
よく; Lは(C1〜C8)−アルキルで、1つまたは2つ以上の(CH2)基が、−CH=
CH−、−C≡C−、−O−、−NR(47)−、−NR(48)−、−CO−、−SO 2 −で置換されていてもよく; R(47)は水素、(C1〜C4)−アルキル、R(48)−CO−、フェニル、(CH2)
−フェニルであり; R(48)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニル、(CH2)フェニルで、ここ
で前記フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置換
されていてもよく; R(41)、R(42)、R(45)はそれぞれ別個にH、−OR(50)、−SR(50)、NH
R(50)、−NR(50)2、−O−(CO)−R(50)、−S−(CO)−R(50)、−NH
−(CO)−R(50)、−O−PO−(OR(50))−OR(50)、−O−(SO2)−OR(
50)、−R(50)であり; R(50)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニル、(CH2)−フェニルで、こ
こで前記フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置
換されていてもよく; Kは−OR(51)、−NH(R51)、−N(R51)2、−HN−CH2−CH2−CO2 H、−HN−CH2−CH2−SO3H、−N(CH3)−CH2CO2H、−HN−C
H(R46)CO2H、−OCatで、ここでCatは例えばアルカリ金属、アルカ
リ土類金属イオンまたは第四アンモニウムイオンのような陽イオンであり; R(46)は水素、C1〜C4−アルキル、ベンジル、−CH2OH、H3CSCH2
CH2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2であり; R(51)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニル、(CH2)−フェニルで、こ
こで前記フェニルラジカルはF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つ
まで置換されていてもよい〕。 - 【請求項3】 請求項1または2に記載の式Iの化合物または薬剤として許
容できるその塩〔式Iにおいて、 T1およびT2がそれぞれ別個に下記式または水素であるが、ただしT1およ
びT2は同時に水素ではなく; 【化6】 L−Zは下記式であり; 【化7】 Aは結合手、−CH2−、CH2−X−、−X−であり; Xは−O−、−CO−、−SO(0-2)−であり; sは0または1であり; Dはフェニレンで、これはF、Cl、−CF3、(C1〜C4)−アルキル、ヒド
ロキシル、メトキシ、−NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3SO2−、H2N
O2Sによって2つまで置換されていてもよく; R(E)はF、(C1〜C4)−アルキルで、前記アルキルラジカルは1つ、2つま
たは3つ以上または全ての水素がフッ素で置換されていてもよく; R(F)は水素であり; R(1)、R(2)、R(3)はそれぞれ別個に水素、F、Cl、CN、SO2−C
H3、O−(C0〜C1)−アルキルフェニル、−(C0〜C1)−アルキルフェニルで
、ここで前記フェニル核は、F、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つ
まで置換されていてもよく; Lは(C1〜C8)−アルキルで、ここで1つまたは2つ以上の(CH2)基が、−
CH=CH−、−C≡C−、−O−、−NR(47)−、−NR(48)−、−CO−、
−SO2−で置換されていてもよく; R(47)は水素、(C1〜C4)−アルキル、R(48)−CO−、フェニル、(CH2)
−フェニルであり; R(48)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニル、(CH2)フェニルで、ここ
でフェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置換され
ていてもよく; R(41)はH、−OHであり; Kは−OR(51)、−NH(R51)、−N(R51)2、−HN−CH2−CO2H、−
HN−CH2−CH2−CO2H、−HN−CH2−CH2−SO3H、−N(CH3)
CH2CO2H、−OCatで、ここでCatは例えばアルカリ金属、アルカリ土
類金属イオンまたは第四アンモニウムイオンのような陽イオンであり; R(51)は水素、(C1〜C4)−アルキル、フェニル、(CH2)−フェニルで、こ
こで前記フェニル核はF、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つまで置
換されていてもよい〕。 - 【請求項4】 請求項1から3のいずれかに記載の式Iの化合物または薬剤
として許容できるその塩〔式Iにおいて、 T1およびT2はそれぞれ別個に下記式または水素であるが、ただしT1およ
びT2は同時に水素ではなく; 【化8】 L−Zは下記式であり; 【化9】 Aは結合手、−O−であり; sは0または1であり; Dはフェニレンで、これはF、Cl、−CF3、(C1〜C4)−アルキル、ヒド
ロキシル、メトキシ、N(CH3)2、CH3SO2−、H2NO2Sで2つまで置換さ
れていてもよく; R(E)は(C1〜C4)−アルキルであり; R(F)は水素であり; R(1)、R(2)、R(3)はそれぞれ別個に水素、F、Cl、CN、SO2−C
H3、O−(C0〜C1)−アルキルフェニル、−(C0〜C1)−アルキルフェニルで
、ここで前記フェニル核は、F、Cl、CF3、メチル、メトキシによって3つ
まで置換されていてもよく; Lは(C1〜C6)−アルキルで、ここで1つまたは2つ以上の(CH2)基は、−
CH=CH−、−C≡C−、−O−、−NR(47)−、−CO−、−SO2−で置
換されていてもよく; R(47)は水素、(C1〜C4)−アルキルであり; R(41)はH、−OHであり; Kは−OH、−HN−CH2−CO2H、−HN−CH2−CH2−CO2H、−
HN−CH2−CH2−SO3H、−N(CH3)−CH2CO2H、−OCatで、C
atは例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属イオンまたは第四アンモニウムイ
オンのような陽イオンである〕。 - 【請求項5】 請求項1から4のいずれかに記載の化合物の1つまたは2つ
以上を含む医薬。 - 【請求項6】 請求項1から4のいずれかに記載の化合物の1つまたは2つ
以上、および血中脂質低下活性を有する化合物を1つまたは2つ以上含む医薬。 - 【請求項7】 請求項1から4のいずれかに記載の化合物の1つまたは2つ
以上を含む医薬の製造方法であって、活性な化合物を医薬として適当な担体と混
合し、この混合物を投与に適した形態にすることを特徴とする前記医薬の製造方
法。 - 【請求項8】 胆石の予防または治療用医薬の製造における、請求項1から
4のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項9】 下記の反応スキームにしたがい、式IIの化合物(式中T1、
T2、R(1)、R(2)およびR(3)は式Iで示した意味を有する)を式IIIの化
合物L−Z(式中R(41)からR(45)およびKは式Iで示した意味を有する)と反
応させることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の製造方法
: 【化10】
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19941764A DE19941764A1 (de) | 1999-09-02 | 1999-09-02 | Substituierte Acylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika sowie sie enthaltende Medikamente |
DE19941764.4 | 1999-09-02 | ||
PCT/EP2000/008025 WO2001017954A1 (de) | 1999-09-02 | 2000-08-17 | Gallensäure-substituierte phenyl-alkenoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikamente oder diagnostika sowie sie enthaltende medikamente |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003508513A true JP2003508513A (ja) | 2003-03-04 |
JP2003508513A5 JP2003508513A5 (ja) | 2007-10-11 |
JP4768941B2 JP4768941B2 (ja) | 2011-09-07 |
Family
ID=7920512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001521701A Expired - Fee Related JP4768941B2 (ja) | 1999-09-02 | 2000-08-17 | 胆汁酸置換フェニルアルケノイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6451781B1 (ja) |
EP (1) | EP1248768B1 (ja) |
JP (1) | JP4768941B2 (ja) |
AT (1) | ATE309981T1 (ja) |
AU (1) | AU774083B2 (ja) |
CA (1) | CA2383729A1 (ja) |
DE (2) | DE19941764A1 (ja) |
DK (1) | DK1248768T3 (ja) |
ES (1) | ES2251403T3 (ja) |
IL (1) | IL148250A0 (ja) |
WO (1) | WO2001017954A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ563604A (en) * | 2001-11-29 | 2009-04-30 | Theracos Inc | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
KR101766619B1 (ko) | 2008-12-31 | 2017-08-08 | 알데릭스, 인코포레이티드 | 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료 시에 nhe-매개된 역수송을 억제하는 화합물 및 방법 |
US10543207B2 (en) | 2008-12-31 | 2020-01-28 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
WO2018129556A1 (en) * | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
MX363056B (es) * | 2012-08-21 | 2019-03-06 | Ardelyx Inc | Compuestos y metodos para inhibir al antipuerto mediado por nhe en el tratamiento de trastornos asociados con la retencion de fluidos o la sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal. |
EP2983667B1 (en) | 2013-04-12 | 2019-03-20 | Ardelyx, Inc. | Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
WO2018129552A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders |
AU2018206479B2 (en) | 2017-01-09 | 2022-07-14 | Ardelyx, Inc. | Inhibitors of NHE-mediated antiport |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02286619A (ja) * | 1989-04-28 | 1990-11-26 | Hajime Takigawa | 利胆剤 |
JPH072891A (ja) * | 1993-05-08 | 1995-01-06 | Hoechst Ag | 単量体胆汁酸誘導体、その調製方法および医薬としてのこれらの化合物の使用 |
EP0676410A2 (en) * | 1994-04-06 | 1995-10-11 | ALFA WASSERMANN S.p.A. | Bile acids derivatives useful in the therapy of the biliary calculosis from cholesterol and of the pathologies caused by cholestasis |
JPH09315979A (ja) * | 1996-05-24 | 1997-12-09 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 利胆剤 |
JP2002528460A (ja) * | 1998-10-28 | 2002-09-03 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 胆汁酸で置換されたフェニルアルケノイルグアニジン類、その製造方法、その薬剤または診断薬としての使用、およびそれらを含有する薬剤 |
-
1999
- 1999-09-02 DE DE19941764A patent/DE19941764A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-08-17 EP EP00958461A patent/EP1248768B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 AU AU69965/00A patent/AU774083B2/en not_active Ceased
- 2000-08-17 IL IL14825000A patent/IL148250A0/xx unknown
- 2000-08-17 DK DK00958461T patent/DK1248768T3/da active
- 2000-08-17 DE DE50011660T patent/DE50011660D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 CA CA002383729A patent/CA2383729A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-17 ES ES00958461T patent/ES2251403T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 AT AT00958461T patent/ATE309981T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 WO PCT/EP2000/008025 patent/WO2001017954A1/de active IP Right Grant
- 2000-08-17 JP JP2001521701A patent/JP4768941B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-05 US US09/655,725 patent/US6451781B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02286619A (ja) * | 1989-04-28 | 1990-11-26 | Hajime Takigawa | 利胆剤 |
JPH072891A (ja) * | 1993-05-08 | 1995-01-06 | Hoechst Ag | 単量体胆汁酸誘導体、その調製方法および医薬としてのこれらの化合物の使用 |
EP0676410A2 (en) * | 1994-04-06 | 1995-10-11 | ALFA WASSERMANN S.p.A. | Bile acids derivatives useful in the therapy of the biliary calculosis from cholesterol and of the pathologies caused by cholestasis |
JPH09315979A (ja) * | 1996-05-24 | 1997-12-09 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 利胆剤 |
JP2002528460A (ja) * | 1998-10-28 | 2002-09-03 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 胆汁酸で置換されたフェニルアルケノイルグアニジン類、その製造方法、その薬剤または診断薬としての使用、およびそれらを含有する薬剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE19941764A1 (de) | 2001-03-15 |
ES2251403T3 (es) | 2006-05-01 |
EP1248768B1 (de) | 2005-11-16 |
AU774083B2 (en) | 2004-06-17 |
AU6996500A (en) | 2001-04-10 |
JP4768941B2 (ja) | 2011-09-07 |
IL148250A0 (en) | 2002-09-12 |
CA2383729A1 (en) | 2001-03-15 |
US6451781B1 (en) | 2002-09-17 |
WO2001017954A1 (de) | 2001-03-15 |
EP1248768A1 (de) | 2002-10-16 |
DE50011660D1 (de) | 2005-12-22 |
DK1248768T3 (da) | 2006-03-27 |
ATE309981T1 (de) | 2005-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5539224B2 (ja) | アジアティック酸(asiaticacid)及びその選択される塩に基づく治療用製剤 | |
JP4616479B2 (ja) | 胆汁酸で置換されたフェニルアルケノイルグアニジン類、その製造方法、その薬剤または診断薬としての使用、およびそれらを含有する薬剤 | |
JP2002322143A (ja) | アミジン誘導体、その製法、及び医薬組成物 | |
EP0702026A2 (de) | Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
JP2003508513A (ja) | 胆汁酸置換フェニルアルケノイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬 | |
JPH06192287A (ja) | 心臓血管系に有効な17−アリールおよび17−ヘテロシクリル−14β−5α−アンドロスタン、アンドロステン、およびアンドロスタジエン誘導体、これらの調製方法、およびこれらを含む医薬用組成物 | |
KR100306044B1 (ko) | 1,3,5(10)-에스트라트리엔유도체의설파메이트유도체,그를제조하는방법및그를함유하는약제학적제제 | |
RU2154055C2 (ru) | Замещенные аминокислотой бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования целлюлярного na+/н+-ионообмена и лекарственное средство | |
DE10221034A1 (de) | 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
US6339077B1 (en) | Substituted 4-benzylaminoquinolines and their hetero analogs, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and use thereof | |
DE60023740T2 (de) | Halogenierte sulphamat-, phoshonat-, thiophosphonat-, sulphonat- und sulphonamid- verbindungen als inhibitoren von steroidsulfatase | |
MXPA02002181A (es) | Fenil-alquenoilguanidinas substituidas del acido biliar, proceso para su preparacion, su uso como medicamentos o agentes de diagnostico, y medicamentos que contienen las mismas. | |
MXPA01004147A (en) | Bile-acid substituted phenyl alkenoyl guanidines, method for the production thereof, use thereof as medicaments or diagnostic agents and medicaments that contain them | |
EP0865422A1 (de) | Aminoalkoholderivative, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE19945385A1 (de) | Substituierte 4-Benzylaminochinoline und ihre Heteroanlagen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
CH337523A (de) | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Steroidreihe | |
DE10028193A1 (de) | Substituierte 4-Benzylamminochinoline und ihre Heteroanalogen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika, sowie sie enthaltende Medikamente |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070815 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070815 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090929 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110214 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20110214 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110524 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110617 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140624 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |