JP5539224B2 - アジアティック酸(asiaticacid)及びその選択される塩に基づく治療用製剤 - Google Patents
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Description
本出願は2008年1月11日出願の米国仮出願第61/006,432の優先権を主張し、参照により本明細書に組み込まれる。
上に詳しく述べた問題点にかんがみ、本願発明者は高い純度で、薬理学的開発に有用なアジアチコサイド(asiaticoside)及びアジアティック酸(asiatic acid)両方を得るための容易に実施できる方法を開発した。さらに、本願発明者は、治療製剤のための、特に炎症及び線維症にかかる疾患を治療するための必要な物理的特性を有するアジアティック酸(asiatic acid)塩を作り、その特徴づけを行った。
A.92%純度のアジアチコサイド(asiaticoside)の調製
粗アジアチコサイド(asiaticoside)粉を例えばGuangxi Changzhou Natural Product Co. Ltd. (www.changzhou−centella.com)から商業的に入手できる。
上述のように調製されるアジアチコサイド(asiaticoside)粉(純度約92%)の200mgを8X(V/W)4%NaOH/50%EtOH溶液(1600ml)に溶解した。得られた溶液を80℃の水浴中約3−4時間還流し、それから室温まで又は室温に近くなるまで冷却した。
ラットのブレオマイシン処理は線維症の動物モデルを確立するために好ましい手段である。下記にさらに詳しく述べるように、本発明のアジアティック酸(asiatic acid)及びアジアチコサイド(asiaticoside)組成物は、処理開始時期がブレオマイシン投与後1日であっても7日目であっても、ブレオマイシン処理ラットの生存を著しく増強させる。これは、従来肺線維症を治療するために用いるデキサメタゾンが同様な条件下でラットの生存をほとんど増強しない事実に照らして、予想外の結果である。
従って、本明細書に詳しく説明する結果は、本発明に従って作られる医薬品グレードのアジアティック酸(asiatic acid)及び高純度のアジアチコサイド(asiaticoside)が炎症に関与する広範囲の疾病、及び線維芽細胞及びマトリックス蓄積(線維症)に関与する広範囲の疾病を治療するための実用性を明かにする。炎症に関する疾病のクラスの例は、乾癬、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性大腸炎疾患、及び関節リウマチ、変形性関節症及び乾癬性関節炎を含む関節炎である。これらの疾病の進行は、異常な免疫系活性により示され、COX‐2、及び特定のサイトカイン及びプロスタグランジンのような炎症性分子のレベルを上昇させる。線維症のクラスの例は放射線‐誘発肺炎及び線維症、特発性肺線維症、及び腎線維症により進行が発見される糖尿病性ネフロパシーである。
フルクトース、マンニトール、アラビノース、キシリトール、及びデキストロース(グルコース)及びそれらの一水和物のようなモノサッカライド、
ラクトース、マルトース、又はスクロースのようなジサッカライド、及び
例えば、デンプン、デキストリン、及びデキストランのようなポリサッカライド
である。例えば、本発明のアジアティック酸(asiatic acid)塩を米国特許第5,376,386に一般的に記載されているようにミクロナイザー(micronizer)を用いて、これらの担体材料の一以上を有する乾燥粉末へ製剤化してよい。
アジアティック酸(asiatic acid)がメタノール中で良好な溶解度を有することにかんがみ、本発明は、例えば、アジアティック酸(asiatic acid)をメタノール水酸化ナトリウム、メタノール炭酸ナトリウム、メタノール水酸化アンモニウム、それぞれに溶解することによる、アジアティック酸(asiatic acid)の塩を形成することを意図する。アジアティック酸(asiatic acid)塩の生産及び特性評価を下記に詳しく記載する。
アジアティック酸(asiatic acid)がメタノール中で良好な溶解度を有すること(下記参照)にかんがみて、アジアティック酸をメタノール水酸化ナトリウム溶液、メタノール炭酸ナトリウム溶液、メタノール水酸化アンモニウム溶液、それぞれに溶解することにより、アジアティック酸(asiatic acid)の塩を形成することを意図する。
アジアティック酸(asiatic acid)(0.992g)を27.5mLのメタノールに溶解した。無水炭酸ナトリウム(2.0043g)をそのメタノール溶液に添加し、激しく振った。メタノール‐アジアティック酸溶液を丸底フラスコに移し、乾燥するまで蒸発した。アジアティック酸ナトリウム塩の細かい白い粉体を生成し、2時間100℃にて真空オーブン中乾燥した。約1gのサンプルを得た。
約6mLのメタノール水酸化アンモニウムを0.4923gのアジアティック酸(asiatic acid)に滴下した。サンプルの多くが、溶液中に移り、新しいフレーク状の材料が現れ始めた。さらに1mlのメタノール水酸化アンモニウムを加え、溶液を終夜攪拌しながら放置した。沈殿物が生じ、ろ過により回収した。0.0741gのアジアティック酸アンモニウム塩を得た。
アジアティック酸(asiatic acid)(0.4961g)を0.2Mメタノール水酸化ナトリウムの7.0mL中に溶解した。一度完全に溶解した飽和塩化ナトリウム溶液を溶液が濁っていき、沈殿が生じるまで滴下した。脱イオン水(7.0mL)を添加し、存在するNaClを溶解した。沈殿物をろ過して回収し、2時間100℃にて真空オーブン中乾燥した。0.4938gのアジアティック酸ナトリウム塩を得た。
上記に記載のように生成した特定のアジアティック酸(asiatic acid)塩をHPLC分析した。
約5mgのアジアティック酸(asiatic acid)を25mLのメスフラスコに移し、1mLのメタノールを加え、その酸がメタノールに溶解するまでよく混合した。それから、メスフラスコを移動相で体積に合わせ、よく混合した。
・クロマトグラフィーのパラメータ
ワーキングスタンダード溶液(メタノール中200μg/mL)の6つの再現インジェクションで実施したクロマトグラフの操作ごとにシステム再現性を決定した。再現インジェクションでの相対標準偏差パーセント(%RSD)を計算した。アジアティック酸のテーリングファクター及び理論段数はRSDに用いられるワーキングスタンダード溶液の最初のインジェクションで計算された。
許容基準
・6つの再現インジェクション由来のピーク1に対するピークエリアレスポンスの%RSDが3.0%より大きくない。
・理論段数がNLT10000
・テーリングファクターがNMT1.5
・分離度NLT2.0
結果
水及びメタノール中のアジアティック酸(asiatic acid)及びナトリウム塩(AJF09,99b)の一つについて溶解度の計算結果を得た。表2に結果を示す。アジアティック酸は水の中ではほとんど溶けない(0.03mg/ml)が、一方ナトリウム塩は228倍も溶ける。これは塩が形成されたことの有力な証拠であり、剤形調製に関して、薬剤的利用性に顕著な増加を明示する。
メタノール及び水中での出発原料及び塩から得られる飽和溶液をろ過し、移動相で適宜希釈した。水中のアジアティック酸(asiatic acid)は希釈しなかった。メタノールで調製したナトリウム塩を除いて三回分のサンプルを調製した。そのナトリウム塩は2回分を調製した。
予め、DMSO‐d6中1H−NMR及び13C‐NMR分光分析をアジアティック酸(asiatic acid)出発原料及びナトリウム塩(AJF09,99b)両方についてバリアン(Varian)300MHz装置にて実施した。一般的に、得られるプロトンNMRスペクトルはアジアティック酸の構造と整合性のある化学シフト及び分裂パターン(多重度)を証明する(図2)。両化合物のスペクトルを比較すると、幾つかのシグナルが化学シフトを変更し、この変更は特に4.0と4.6ppmの間であることが明らかとなる。これは塩形成と整合性のある電子的変化を示す。
a.アジアティック酸は、通常カルボン酸官能基に関連する11.9ppmにてプロトンを有する。このシグナルはナトリウム塩では存在しない。
b.ひとつのカルボン酸炭素の化学シフトが、分析した材料両者間で相違いする。つまり、カルボン酸からカルボン酸塩への転換がこの挙動で説明される。
X線回析をUSP<941>に従って、シマズLabX、XRD‐6000を用いて実施した。図5aはアジアティック酸(asiatic acid)回析図形を示す。得られる広いバンドは非晶質の特徴である。上記セクションIV.A.3にて設定した手順を2グラムスケールにてナトリウム塩を生成するためにスケールアップした場合、HPLC分析結果は上記セクションIV.B.にて述べたものと同様であり、粉体X線回析データからの結果は、得られた材料の結晶特性と整合性があった(図5bを参照願いたい)。
FTIR分光分析をアジアティック酸(asiatic acid)、ナトリウム塩AJF09,82とAJF09,99b及びアンモニウム塩(AJF09,99a)について実施した。図6はアジアティック酸の得られる赤外スペクトルの例であり、1697cm−1付近の酸カルボニルバンドの存在により証明されるようにカルボン酸の典型的な特徴を示した。
TGAをTA Instruments Model Q5000を用いて実施した。装置のキャリブレーション検証をニッケルスタンダードを用いてUSP<891>に従って実施した。アジアティック酸(asiatic acid)及び二つのナトリウム塩、AJF09,82とAJF09,99bを分析した(図10−12)。サーモグラムに示すように、出発材料のアジアティック酸を400℃により分解した。両塩から得られるサーモグラムは温度に対する高い耐性を反映し、それは塩が化合物から形成されるときに見られる現象である。
酸化空気アセチレンフレーム及び589nmでの検出を用いて、HGA 850 Graphite Furnaceを備えたPerkin Elmer AAnalyst 300 Atomic Absorption Spectrophotometerによりナトリウム含有量を決定した。ナトリウムの標準溶液を1000mg/Lの濃度にて塩化ナトリウムのストックから調製した。一般的にこの方法によるナトリウムの分析はセシウムのようなアルカリ塩存在下で実施し、イオン化を制御する。この場合、ナトリウムの感受性を最大化するために必要なセシウム(CsClの形での)の量を決定するために予備実験を行った。これらの実験に基づいて、0.3%CsClをすべてのサンプル及び標準調製物に用いた。
これは正確に秤量した量の塩化ナトリウム(2.53g)を1.0Lのメスフラスコへ脱イオン水で溶解し、溶解後、脱イオン水で体積にあわせることにより調製した。
これは正確に秤量した量の塩化セシウム(3g)を100mLのメスフラスコへ脱イオン水で溶解し、溶解後、脱イオン水で体積にあわせることにより調製した。
これは正確に秤量した量の塩化セシウム(6g)を2.0Lのメスフラスコへ脱イオン水で溶解し、溶解後、脱イオン水で体積にあわせることにより調製した。
これは10.0mLの標準ストック(1000ppm Na)及び10.0mLの3%の塩化セシウムを100mLのメスフラスコに移し、脱イオン水を用いて体積にあわせることにより調製した。
これは10.0mLの希釈ストック1(0.3% CsCl中100ppm Na)を100mLのメスフラスコに移し、0.3%塩化セシウム(希釈)を用いて体積にあわせることにより調製した。
試験方法の直線性は試験結果に所望の範囲に渡って検体の濃度に正比例することを与える能力である。その吸収対相当するナトリウム濃度の試験を実施した。分析のセットそれぞれについて、2.0mL、3.0mL、4.0mL、5.0mL、及び6.0mLの希釈ストック2(0.3% CsCl中10ppm Na)を別々の50mLメスフラスコへ正確に移し、希釈液で各体積にあわせることによりNaClの標準溶液を調製し、それぞれ0.4ppm、0.6ppm、0.8ppm、1.0ppm、1.2ppmのスタンダードを作成した。各溶液を装置により3回測定し、三回の測定値の平均を用いて直線性のある検量線を作成した(図13)。
1.目的
ラットにおけるブレオマイシン‐誘発肺線維症へのアジアティック酸(asiatic acid)及びアジアチコサイド(asiaticoside)の効果を観察するために、疾患モデルが確立した後、2日目及び7日目それぞれでの投薬を実施した。
動物:SDラット(オス) 体重250−300g Shanghai SLACC Co. Ltdより入手
TFG‐βキット、ヒト96T ELISAキットShanghai Jingmeiより輸入
TNF‐αキット、ヒト96T ELISAキットShanghai Jingmeiより輸入
アジアチコサイド(≧92%純度)
アジアティック酸(≧98%純度)
注射用ブレオマイシン Tianjin Taihe Pharmaceuticalから使用 スペック:8 mg/Ap
デキサメタゾン Shanghai Sinepharm、スペック:5mg/Ap
3.用量及び投与経路
アジアティック酸 3、9、及び 27mg/kg 経口 (経口(p.o.))x 28日
アジアチコサイド 36mg/kg 経口(p.o.)x 28日
デキサメタゾン 0.6mg/kg 経口(p.o.)x 28日
ブレオマイシン 5mg/kg 経口(p.o.)x 28日
オスSDラット、体重250‐300g。ラットを3%セコナール(Seconal)で麻酔し、平たく広げて手術台に固定した。ラットの首をアルコールで消毒し、カットし、気管を露出させた。針を気管リング(tracheal ring)間の空間を通して求心的に挿入し5mg/kgのブレオマイシンを注射した。ラットを直立させ、反転させ、溶液を肺に均一に広げるようにした。それから切開箇所を縫合した。
(i)モデルが確立した後次の日に投与を受けるグループ、及び
(ii)モデルが確立した後7日目に投与を受けるグループ
に分けた。27、9、及び3mg/kg経口(p.o.)x 28日アジアティック酸(asiatic acid)、0.6mg/kg経口(p.o.)x 28日デキサメタゾングループ、36mg/kg経口(p.o.)x 28日アジアチコサイド(asiaticoside)グループ、モデルグループ及びブランクグループを含んだ。生理食塩水をモデル及びブランクグループに投与した。アジアティック酸及びアジアチコサイド投与後28日にて肺の生存及び重量比を測定した。病理学検査及び血清学的検査を実施した。
ラットを殺処分した後、体重及び肺重量を測定した。
肺重量比=(肺重量/体重)x100%
肺組織を一週間10%ホルマリンで固定した。二つの肺の下葉の組織を乾燥させ、パラフィンに浸し、パラフィン包埋及びパラフィン切片を行った。切片の薄さは3−4μmであった。所定のヘマトキシリネオシン(HE)染色を行った。コラーゲン線維及び弾性線維の二つの特別な染色を実施し、線維症の程度を検出した。切片の二つのグループの染色を観察した。結果を下記に示す。
通常グループ
動物の肺組織の形態学的構造は無傷であり、出血、増殖、又は浮腫はなかった。しかしながら、多くのラットの肺組織中、少量の炎症細胞の浸潤があった。幾つかのラットにおいて炎症細胞の顕著な浸潤及びいくつかの局部的範囲おけるに密集があった。
炎症細胞(主にリンパ球)の浸潤があり、ラットの肺組織中、肺胞中隔の過形成があった。肺胞中隔において中等度から重篤に及ぶ局部の肥厚があり、厚くなった損傷中、線維芽細胞の中等度の過形成があった。末端細気管支の末梢領域に関与する重篤な肺胞炎及び線維増殖症があり、幾つかの領域にてほとんど肺胞がなかった。肺胸膜下、肺胞の軽度の委縮又は肺気腫があった。
肺組織中炎症細胞(主にリンパ球)の軽度の浸潤があった。肺胞中少量の炎症細胞の浸潤があり、肺胞中隔の軽度の過形成があった。線維芽細胞の軽度の増殖、水疱形成があり、肺胸膜下、軽度の肺の萎縮及び肺気腫があった。
肺組織中、軽度の炎症及び肺胞炎(主にリンパ球)があった。肺胞中隔の軽度の過形成及び、軽度の肺の萎縮又は肺気腫が隔膜下に見られた。上記病理学の変化の程度及び範囲はデキサメタゾン投与グループのものと同様であったが、モデルグループのものよりそれほど重篤ではなかった。
肺組織中、軽度の炎症及び肺胞炎(主にリンパ球)があった。肺胞中隔の軽度の過形成があり、肺胞中隔は少し厚みをおび、少量の線維芽細胞の増殖があり、軽度の肺の萎縮又は肺気腫が、隔膜下に見られた。上記病理学の変化の程度及び範囲はアジアチコサイド投与グループのものと同様であった。
肺組織中、炎症細胞(主にリンパ球)の軽度の浸潤があった。炎症は肺胞に起こっており、肺胞中隔は軽度に厚みをおび、肺胞中隔の過形成があった。線維芽細胞の軽度の増殖があり、肺胸膜下に軽度の肺胞の萎縮及び肺気腫があった。
肺組織中、炎症細胞(主にリンパ球)の軽度の浸潤があった。炎症は肺胞に起こっており、肺胞中隔は軽度な厚みをおびた。線維芽細胞の軽度の増殖があり、肺胸膜下に軽度の肺胞の萎縮及び肺気腫があった。
通常グループ及びモデルグループの様子はモデルを確立後、次の日に投与を受けるグループのものと同様であった。
肺組織中、炎症細胞(主にリンパ球)の軽度な浸潤があった。肺胞中、少量の炎症細胞の浸潤があり、肺胞中隔が軽度に厚みをおびた。線維芽細胞の軽度の増殖及び多くの水疱の形成があり、肺胸膜下に軽度の肺の萎縮及び肺気腫があった。病理学的変化はモデルを確立後、次の日にデキサメタゾンを受けるグループのものより顕著に重篤であった。
ブレオマイシンにより誘発される肺線維症は肺線維症における作用機序の研究のための及び一般的な抗線維症及び抗炎症治療の発見のための「究極的な判断基準」モデルである。ブレオマイシン処理後多くの種類の肺において見られた生化学的及び形態学的変化はヒトに見られるものを想定する。
Claims (5)
- 医薬品グレードのアジアティック酸(asiatic acid)の製造方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする98%純度の医薬品グレードのアジアティック酸の製造方法:
I.92%純度のアジアチコサイド(asiaticoside)の調製
(1)粗アジアチコサイド粉に4倍量(V/W)の60%エタノールを添加し、混合物を70℃から90℃の範囲の温度にて加熱しながら還流し固形物を溶解する、
(2)前記溶液を冷却し、結晶化のために5℃のコールドルームに16時間放置する、
(3)非晶質の沈殿物が形成され、当該沈殿物をろ別する、
(4)前記ろ別された沈殿物をその色が白色になるまで60%エタノールで洗浄し、洗浄液をろ別する、
(5)前記沈殿物を55℃から70℃の範囲の温度及び−0.09から−0.11MPaの範囲の減圧にてオーブン乾燥する、
(6)前記乾燥沈殿物に30倍量(V/W)の80%アセトン水溶液を加え、混合物を1時間加熱しながら還流し、固形物を溶解する、
(7)前記溶液をろ過し、そのろ液を24時間結晶化のために10℃のコールドルームに放置する、
(8)非晶質の沈殿物が形成され、当該沈殿物をろ別する、
(9)前記ろ別された沈殿物をその色が白色になるまで80%アセトンで洗浄し、洗浄液をろ別する、
(10)前記沈殿物を乾燥し、粉砕して92%純度のアジアチコサイド(asiaticoside)粉を得る、
II.98%純度のアジアティック酸(asiatic acid)の調製
(1)前記アジアチコサイド(asiaticoside)粉(純度92%)を8倍量(V/W)の4%水酸化ナトリウム/50%エタノール溶液に溶解し、得られた溶液を80℃の水浴中3−4時間還流する、
(2)前記溶液を連続的に攪拌しながら、希釈塩酸を少量ずつ徐々に添加することによって、前記溶液のpHを4と5の間に調整し、当該処理中継続的に沈殿物を析出させ、最終的に粘性のある生地沈殿物を形成させる、
(3)この生地沈殿物を減圧にて真空ろ過し、ろ液を除く、
(4)前記沈殿物をろ液の色がほとんど無色になるまで真空下で水を用いて洗浄し、それから前記沈殿物をろ液の色がほとんど無色になるまで30%エタノールで洗浄し、これら二度の洗浄でのろ液を除去する、
(5)前記沈殿物に8倍量(V/W)の無水エタノールを添加し、混合物を80℃の水浴中加熱しながら還流し、当該沈殿物を完全に溶解して溶液にする、
(6)前記溶液に2倍量の活性炭を添加し、当該溶液をさらに30分間連続的に還流する、
(7)前記溶液をまだ温かい間に減圧にて真空ろ過し、ろ液から前記活性炭をろ別する、
(8)同量の新鮮な活性炭を前記ろ液に添加し、混合物をさらに30分間還流し、まだ温かい間に減圧にて真空ろ過する、
(9)前記ろ液を室温まで冷却し、水を回分的に添加して沈殿物を析出させ、ろ液からさらなる白い沈殿物が析出しなくなるまで水を添加する、
(10)前記ろ液と沈殿物との混合物を減圧にて真空ろ過し、前記ろ液を除去する、
(11)ろ別された白い固形物である前記沈殿物を乾燥し、粉砕して98%(W/W)純度のアジアティック酸(asiatic acid)を得る。 - 請求項1に記載の製造方法により製造されたアジアティック酸(asiatic acid)から作られる塩であって、前記塩がトロメタモール塩であることを特徴とする、塩。
- 請求項2に記載の塩を含む固形の剤形。
- アジアティック酸(asiatic acid)の塩であって、前記塩がトロメタモール塩であることを特徴とする、塩。
- 請求項4に記載の塩を含む固形の剤形。
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