PT98300A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo carbocisteinato de zinco - Google Patents
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Description
LABORATORIOS VINAS, S.A. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS CONTENDO CARBOCISTEINATO DE ZINCO" A presente invenção diz respeito a uxn processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo carbocisteinato de zinco como ingrediente activo, assim como a sua utilização na profilaxia ou no tratamento das hepatopatias agudas e crónicas de diversa etiologia. 0 carbocisteinato de zinco (carboximetilcisteinato de zinco) de fórmula
Zn [HOOC - CH - CH2 - S - CH2 - C00]2 nh2 foi descrito como um composto efectivo no tratamento de doenças da pele entre as quais se inclui a seborreia, alopécia, cabelos oleosos, dermatite esfoliativa, acne, fragilidade das unhas, etc., e também no tratamento de doenças respiratórias (US 4.618.625).
As hepatopatias constituem um grave problema mundial. Estudos epidemiológicos em E.E.U.U. demonstram que a cirrose é a oitava causa de mortalidade (13,6 mortes por 100.000 habitantes), 2- .% chegando a ocupar o quarto e quinto lugar, respectivamente, em homens e mulheres durante as décadas mais produtivas da vida (35-54 anos). Por conseguinte, o aparecimento de um novo tratamento neste campo é de grande interesse, especialmente se a sua formulação apresentar uma boa tolerância, tanto a curto como a longo prazo.
Entre as hepatopatias destaca-se : a) Hepatopatia alcoólica, que inclui: Fígado gordo (esteatose hepática), Hepatite alcoólica e Cirrose alcoólica. b) Hepatites crónicas: Activa e Persistente. c) Cirrose hepática: Alcoólica, pós-hepatítica (B, não A nao B), Metabólica-Doença de Wilson e Cirrose biliar primária.
Para avaliar a gravidade destas afecçÕes haveria que distinguir as hepatopatias cirróticas das nao cirróticas. A cirrose, por definição, é um processo crónico difuso e irreverssível. 0 seu prognóstico variará de acordo com a existência ou não de alguma complicação. Mais de 50% dos pacientes cirróticos que embora não apresentem uma complicação falecem ao fim de 10 anos. A partir do aparecimento de qualquer complicação o prognóstico da cirrose ensombra-se notavelmente. , -3-
A mortalidade imediata da hepatite alcoolica oscila entre 10% e 20% dos casos. A possibilidade de transição para a cirrose hepática estará em função da persistência ou nao da ingestão de bebidas alcoólicas. 0 prognóstico da hepatite crónica activa é incerto. Abandonada à sua evolução natural, a doença só termina, salvo raras excepções, em cirrose hepática.
Atê ao momento presente não existe nenhum tratamento específico para as hepatopatias (excepto os corticoides para a hepatite crónica activa). Não existe, portanto, nenhuma medicação capaz de modificar a história natural da doença. Todo o tratamento se baseia na adopção de medidas sintomáticas e na eliminação dos factores desencadeantes como o álcool.
Visto este estado da técnica, compreende-se o objectivo da presente invenção: a requerente descobriu que o carbocisteinato de zinco é muito eficaz na profilaxia e no tratamento das hepatopatias. Assim, pois, o objectivo da presente invenção é proporcionar um medicamento útil, quer dizer efectivo e sem toxicidade, na profilaxia ou no tratamento das hepatopatias agudas e crónicas de diversa etiologia e especialmente da hepatopatia alcoólica, hepatite crónica e cirrose hepática. Este medicamento consiste numa composição farmacêutica em que o carbocisteinato de zinco (A-177) é o principal ingrediente activo. ✓ -4-
Também constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um processo para a preparação de uma composição destinada à profilaxia ou ao tratamento das hepatopatias, caracterizado pelo facto de se combinar o A-177 com hidratos de carbono como o amido de milho ou os seus derivados, sacarose ou lactose, com polivinilpirrolidona ou derivados da celulose, ou gomas naturais, com sais de cálcio como o fosfato e o carbonato.
Posteriormente humedece-se a combinação obtida com uma solução de ésteres do sorbitano polioxietilenado, como o mono-oleato, o estearato, o laurato e o palmitato e o polietilenoglicol 4000 ou 6000, em água e dissolventes orgânicos como o etanol.
Submete-se a massa húmida a uma peneiração e seca-se, posteriormente, em estufa a 40°C durante 18 a 24 horas.
Adiciona-se, depois, talco ou outros silicatos, edulcorantes sintéticos como a sacarina e aromatizantes.
Também constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um processo para a preparação de carbocisteinato de zinco em que a percentagem de A-177 em relação ao teor total esteja compreendida entre 50% e 80%.
As composições obtidas podem administrar-se, uma vez elaboradas, galenicamente de acordo com os métodos convencionais sob 5- fórmula sólida (comprimidos, cápsulas, drageias ou envelopes monodose) ou líquida (xaropes ou ampolas bebíveis). As composições de carbocisteinato de zinco foram estudadas em modelos farmacológicos de hepatopatias, ensaiando-se também clinicamente a tolerância e a actividade de doses diárias que contêm entre 100 mg e 1200 mg de A-177 repartidas em várias tomas, dependendo da dose. De preferência a dose usual está compreendida, entre 150 mg e 400 mg/dia.
Todos os resultados dos Exemplos mostram efeitos profilá- / ticos e curativos db carbçcisteinato de zinco nas hepatopatias. /
Estes resultados são vantajosos e surpreendentes, já que nao é possível associá-los directamente aos registados em dermatologia ou no tratamento das infecções respiratórias já conhecidas no estado da técnica. EXEMPLO 1: Preparação de uma composição de carbocisteinato de zinco.
Misturam-se 72 kg de carbocisteinato de zinco com 19 kg de amido de milho e 1,4 kg de polivinilpirrolidona sob agitação durante 20 minutos. Humedece-se o produto sólido resultante com uma solução hidroalcoólica (1,2 partes de água e 2,5 partes de álcool etílico a 96°) na qual se dissolvem 3,800 kg de polietileno glicol 4000 e 0,060 kg de monooleato de sorbitano polioxietilenado Continua-se esta etapa agitando durante 30 minutos. -6-
Submete-se a massa húmida a uma peneiração (malha n2 3) e seca-se em estufa a 40°C durante 18 a 24 horas. Submete-se o resíduo, novamente, a uma peneiração (malha nQ 6).
Adicionam-se 2 kg de talco e 1,600 kg de amido sódico glico-lado, agitando o conjunto durante 15 minutos. A combinação assim preparada reparte-se em doses unitárias de 500 mg. EXEMPLO 2: Preparação de uma composição de carbocisteinato de zinco.
Misturam-se 75 kg de carbocisteinato de zinco com 12 kg de fosfato cãlcico di-hidratado, 7,6 kg de amido de milho, 1 kg de polivinilpirrolidona e 0,002 kg de sacarina sódica e agita-se durante 25 minutos.
Humedece-se o produto sólido resultante com uma solução hidroalcoólica (1,2 partes de água e 2,5 partes de etanol a 96°) na qual se dissolve 0,020 kg de monooleato de sorbitano polioxi- / etilenajâo. Continua-se esta etapa agitando durante 30 minutos. /
Submete-se a massa húmida a uma peneiração (malha nQ 6) e seca-se em estufa a 40°C durante 18 a 24 horas. -7-
Ao resíduo adicionam-se 2 kg de talco, 2 kg de amido sódico glicolado e 0,008 kg de essência de menta e agita-se o conjunto durante 20 minutos. A combinação assim preparada pode administrar-se por via oral em doses unitárias de 480 mg. EXEMPLO 3: Actividade sobre a cirrose hepática. 1) Desenho
Como animal de experiência utilizam-se ratos Wistar machos de 210 + 20 gramas de peso do corpo no início do ensaio.
Induz-se a cirrose hepática mediante injecção intraperi-toneal de uma solução de tetracloreto de carbono em óleo vegetal (1:1), a qual se administra na dose de 1,5 ml/kg três vezes por semana durante 30 dias. 3A) Efeito preventivo: neste ensaio o A-177 administra-se simultaneamente com o tetracloreto de carbono. Estabelecem-se os seguintes grupos de animais: I - Controlo, que recebe o veículo; II - Cirrose, que recebe CCl^ III - A-177; IV - A-177 + CC14.
Administra-se o A-177 por via oral sob a forma de suspensão -8-
3Β) Efeito curativo: neste ensaio começa-se a administrar o A-177 uma vez terminado o período de indução da cirrose, determinando-se neste caso o seu efeito sobre a recuperação das lesões hepáticas. Estabelecem-se os seguintes grupos de animais: I - Controlo, cirrose; II - Controlo, 2 dias de recuperação: III.- A-177, 2 dias de recuperação; IV - Controlo, 4 dias de recuperação; V - A-177, 4 dias de recuperação; VI - Controlo, 7 dias de recuperação; VII - A-177, 7 dias de recuperação. 2) Sacrifício dos animais e determinação de parâmetros bioquímicos e morfológicos.
Durante todo o período de tratamento realiza-se um seguimento do peso dos animais, anotando-se, igualmente, o estado dos mesmos e possíveis incidências tais como icterícia, ascite, etc.
Terminado o período de tratamento sacrifica-se os ratos mediante decapitação e sangramento total. Procede-se em seguida à dissecação do fígado para o seu exame macroscópico e obtenção de amostras. / A partir das amostras obtidas determina-se es seguintes parâmetros : D No soro: transaminases (GOT e GPT), LDH, glucose e aminoácidos. 2) No fígado: peso total, glicogénio total e mobilização do mesmo pelo jejum, lípidos totais, proteínas, hidroxiprolina e jÍ-hidroxibutirato. Realiza-se, igualmente, um estudo histopato-lõgico das lesões hepáticas, valorizando-se o grau de degeneração da gordura, inflamação e fibrose.
Resultados 3A) Efeito preventivo.
Dose : A-177, 150 mg/kg dia administrada sob a forma de suspensão.
No Quadro 1 observam-se as modificações dos níveis de glicogénio por grama de tecido e totais, respectivamente. 0 Quadro 2 mostra as alterações induzidas pelos diferentes tratamentos nos níveis de hidroxiprolina. r *
Quadro 1. Modificações nos níveis de glucogénio hepático em ratos cirróticos controlo e tratados com A-177.
Controlo CC14 A-177 CC14 + A-177 mg/g 61,3 + 0,4a 30,5 + 0,5b 56,8 + 0,5 39,1 + 0,6 g totais 0,98 + 0,07 0,36 + 0,09b 0,89 + 0,09 0,60 + 0,09 a x + e.s.m. b P <0,001 vs controlo Quadro 2, . Níveis hepáticos de hidroxiprolina em ratos cirróticos controlo e tratados com A- •177. Controlo CC14 A-177 CC14 + A-177 Alimen tação 0,19 + 0,02a 0,82 + 0,12b 0,21 + 0,02 0,46 + 0,06c jejum 0,64 + 0,05 1,06 + 0,15 0,57 + 0,05 0,79 + 0,18 a ytí,moles hidroxiprolina (x + e.s.m.) b c p<^0,01 vs CCl^ p< 0,001 vs controlo;
No que se refere âs observações histopatológicas, os animais tratados simultaneamente com A-177 e com CCl^ apresentam um menor grau de fibrose que os animais cirrõticos não tratados. 3B) Efeito curativo.
Dose : A-177, 150 mg/kg dia administrado sob a forma de suspensão.
Observa-se que os animais de controlo recuperam a funcionalidade hepática com grande rapidez, de modo que muitos parâmetros se normalizam nos poucos dias da suspensão da administração de CCl^. Por esta razão seria difícil observar diferenças importantes entre o grupo testemunha e o grupo tratado com A-177 em relação a alguns parâmetros. Contudo, em alguns parâmetros observam-se diferenças entre os animais testemunha e os animais tratados. Tal é o caso dos níveis de glicogénio, tanto o total como o mobilizado durante o jejum e do ^-hidroxibutirato, cujos valores nos grupos tratados com A-177 se encontram muito próximos dos dos grupos testemunha, embora nos grupos não tratados alguns estejam ainda modificados. O estudo morfológico dos fígados revela que a nível microscópico existem importantes diferenças no grau de recuperação do tecido entre os animais testemunha e tratados com A-177, sobretudo no que se refere à fibrose. Aos dois dias de recuperação as dife- renças entre os animais testemunha e os ratos tratados com A-177 são pouco apreciáveis, observando-se em ambos os grupos de animais um importante grau de fibrose. Aos quatro dias de recuperação as diferenças são maiores, observando-se em alguns casos fígados do grupo tratado em que a fibrose desapareceu quase por completo e a morfologia dos lóbilos hepáticos ê praticamente normal. Observa-se igualmente uma regressão da vacuolização e da infiltração leucocitária, ainda que nestes dois aspectos as diferenças entre os animais testemunha e os animais tratados com A-177 não sejam muito notórias por se tratar de um parâmetro que se normaliza espontaneamente. Aos 7 dias de recuperação não se observam grandes diferenças entre os animais testemunha e os animais tratados em relaçao ãs que se observaram aos 4 dias.
Estes efeitos demonstram os efeitos profilácticos e curativos do carbocisteinato de zinco nas hepatopatias. EXEMPLO 4: Tolerância clínica
Estudou-se a ausência de toxicidade do carbocisteinato de zinco em composições aptas para administrar ao homem por via oral.
Efectuou-se um estudo de tolerância clínico-biológica em indivíduos voluntários saudáveis com o objectivo de se comprovar e valorizar a tolerância local e sistémica do carbocisteinato de zinco por métodos clínicos e biológicos. A duração do tratamento
foi de 2 meses. Ensaiaram-se as seguintes doses : 180 mg/dia, em uma so toma, depois do jantar (12 voluntários). 360 mg/dia, em duas tomas, uma depois do almoço e outra depois do jantar (12 voluntários). 720 mg/dia, em duas tomas de 360 mg, uma depois do almoço e outra depois do jantar (12 voluntários). 1080 mg/dia, em 3 tomas de 360 mg, depois do pequeno-almoço, almoço e jantar (12 voluntários).
Realizaram-se controlos clínicos e laboratoriais aos dias 0, 30 e 60. Os parâmetros bioquímicos incluíam a glicose, ureia, creatinina, ácido úrico, bilirrubina total, proteínas totais, colesterol total, GOT, GPT, ^fGTetempodeprotrombina no soro. Efectuou-se também um hemograma completo (hemácias, hematocrito, hemoglobina, volume corpuscular médio, hemoglobina corpuscular média, velocidade de sedimentação globular, leucócitos, forma leucocitária e contagem de plaquetas). Realizou-se igualmente análises à urina e ao sedimento.
Do ponto de vista clínico, as doses de 180 mg/dia e 360 mg/dia em duas tomas foram perfeitamente toleradas. Um paciente que recebe a dose de 720 mg/dia, em duas tomas de 360 mg, referiu desconforto gástrico durante os últimos 10 dias de tratamento, 30 minutos depois da ingestão do A-177. Outros dois pacientes -14- referiram uma diarreia temporal de 3 dias, leve e uma obstipação de uma semana, moderada, que também desapareceu espontaneamente.
Por último, no grupo tratado com a dose de 1080 mg/dia, em 3 tomas de 360 mg, reconheceram-se 2 casos de náuseas passageiras depois da ingestão matinal do A-177 (3 e 6 dias de duração), 2 casos de moléstias abdominais com flatulência e peso (de 5 e 15 dias de duração, respectivamente), que em nenhum dos casos levaram â interrupção do tratamento. A nível laboratorial, nenhum dos sujeitos do estudo apresentou efeitos adversos, já que nenhum dos parâmetros bioquímicos e hematológicos ao terminar o tratamento foram significativamente diferentes, em nenhum caso, dos do controlo basal.
Estes resultados demonstram que a tolerância hematológica e bioquímica do A-177 é excelente e que a tolerância local foi óptima com a dose de 180 mg/dia e 360 mg/dia (em 2 tomas de 180 mg) e boa com as doses de 720 mg/dia (em 2 tomas de 360 mg) e 1080 mg/dia (em 3 tomas de 360 mg). EXEMPLO 5: Actividade na hepatite alcoólica.
Ensaio clínico em 15 pacientes com hepatite alcoólica diagnosticada clínicaebioquimicamente e mediante biópsia hepática, que se realizou com o objectivo de comprovar a resposta ao tratamento com 720 mg/dia de A-177 (em duas tomas de 360 mg) durante 4 a 6 meses).
Resultados :
Depois do tratamento verificou-se uma melhoria clínica geral dos doentes e uma evolução significativa favorável dos parâmetros GOT, GPT, YGT e bilirrubina. EXEMPLO 6: Actividade na cirrose hepática.
Ensaio clínico em 10 pacientes diagnosticados com cirrose hepática compensada, tratados com 360 mg/dia de A-177, em uma só toma, durante 3 meses.
Resultados :
Depois do tratamento observou-se uma melhoria significativa nos níveis da bilirrubina, percentagem de protrombina e percentagem de albumina. EXEMPLO 7: Actividade na cirrose hepática compensada.
Ensaio clínico em 11 pacientes diagnosticados de cirrose hepática compensada tratados com 720 mg/dia de A-177, em duas tomas de 360 mg, durante 3 meses.
Resultados :
Depois do tratamento observou-se uma melhoria significativa nas taxas séricas de bilirrubina, percentagem de protrombina, GPT e na plaquetogénese.
Claims (3)
16- .¾ REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de uma composição far macêutica destinada ã profilaxia e tratamento de hepatopatias, tais como.hepatopatia alcoolica (fígado gordo, hepatite alcoolica ou cirrose alcoolica), hepatite crónica ou cirrose .hepática, ca-racterizado pelo facto de. se misturar uma · quantidade efectiva' com preendida entre 100 e 1200 mg, de preferência entre 150 e 400 mg, para uma dose diária, de carbocisteinato de zinco, como ingredien te activo, com veículos ou excipientes adequados, procedendo-se ãs. fases de humedecimento, agitação, crivagem e secagem necessárias para a formação de dose unitárias para.a sua administração oral, sob forma sólida (por exemplo comprimidos, cápsulas, dra geias ou saquinhos monodoses), ou sob forma líquida (por exemplo xaropes ou ampolas bebíveis). 17-
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de os veículos ou excipientes usados poderem ser hidratos de carbono,, polivinilpirrolidona ou derivados da ce lulose, gomas naturais e· ésteres do sorbitano-polioxietilenado.
3.- Processo ..de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de a percentagem de carbocisteinato de zinco em cada unidade de administração oral estar compreendida entre 50 e 80% em peso. Lisboa, 11 de Julho de 1991 O Agente Onuui αα propriedade Jndusfrial
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