JPH04230320A - カルボシステイン酸亜鉛組成物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、カルボシステイン酸亜
鉛組成物の製法、並びに異なる病因の急性および慢性肝
障害の予防または治療におけるこれらの用途に関する。

【０００２】

【従来の技術と解決しようとする課題】式のカルボシス
テイン酸亜鉛（カルボキシメチルシステイン酸亜鉛）は
、脂漏症、脱毛症、脂じみた毛、剥脱性皮膚炎、アクネ
、脆い爪などを含めた皮膚疾患の治療において、そして
また呼吸疾患の治療において有効な化合物として記載さ
れている（米国特許第４，６１８，６２５号明細書）。

【０００３】肝障害は、重大な世界的な問題を構成して
いる。米国で行われた疫学的研究は、硬変が死亡率の第
八番目の原因（１００，０００人の住民当たり１３．６
人の死亡）であって、寿命の最も生産的な数十年間（３
５〜５４歳）でそれぞれ男性および女性において第４位
および第五位を占める。従って、この分野での新しい療
法の出現は、特に処方物が短期と長期との両方において
よく許容されるならば、大きな興味を有する。

【０００４】肝障害のうちには、下記のものが明らかに
認められる： ａ）脂肪肝（肝脂肪症）、アルコール性肝炎およびアル
コール性肝硬変を含めたアルコール性肝障害。 ｂ）慢性肝炎：活動性および持続性。 ｃ）肝硬変：アルコール性の下記肝炎（Ｂ型；非Ａ型，
非Ｂ型）、代謝性−ウィルソン病および原発性胆汁性肝
硬変。

【０００５】これらの状態の重篤度を評価するためには
、区別が硬変肝障害と非硬変肝障害との間に施されるべ
きである。硬変は、定義によって、慢性、びまん性、不
可逆的プロセスである。その予後は、若干の合併症の有
無に応じて変化するであろう。合併症をまだ提示してい
ない硬変患者の５０％以上は、１０年後に死ぬ。一旦合
併症が現われると、硬変の予後は、明確には余り好都合
ではなくなる。

【０００６】アルコール性肝炎からの直後死亡率は、症
例の１０〜２０％で変動する。肝硬変への遷移の可能性
は、アルコールの摂取が持続するか否かに依存するであ
ろう。　　活動性慢性肝炎の予後は、不確実である。自
然の経過に従わせると、疾患は、通常、まれな格別の症
例以外では、肝硬変において終わる。

【０００７】今日までのところ、肝障害用の特定の療法
はない（活動性慢性肝炎用コルチコイドを除いて）。従
って、疾患の自然の履歴を修正することができる薬物は
ない。すべての療法は、症候性処置を採用し、アルコー
ルなどの誘発因子を排除することをベースとする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】この技術状態を仮定する
と、本発明の目的は、理解される。本発明者等は、カル
ボシステイン酸亜鉛が肝障害の予防および治療において
非常に有効であることを発見した。かくて、本発明の目
的は、異なる病因の急性および慢性肝障害の予防または
治療において、特にアルコール性肝障害、慢性肝炎およ
び肝硬変の予防または治療において有用であり、即ち、
毒性なしに有効である医薬品を提供することにある。こ
の医薬品は、カルボシステイン酸亜鉛（Ａ−１７７）が
主要有効成分である組成物からなる。

【０００９】また、本発明の目的は、Ａ−１７７をコー
ンスターチ、その誘導体などの炭水化物、スクロースま
たはラクトース、ポリビニルピロリドンまたはセルロー
ス誘導体、または天然ゴム、およびリン酸カルシウム、
炭酸カルシウムなどのカルシウム塩と合わせることを特
徴とする肝障害の予防または治療のための組成物の製法
を提供することにある。

【００１０】得られた組み合わせは、その後に、水およ
びエチルアルコールなどの有機溶媒中のモノオレエート
、ステアレート、ラウレート、パルミテートなどのポリ
オキシエチレン化ソルビタンエステルおよびポリエチレ
ングリコール４０００または６０００の溶液で湿潤化す
る。

【００１１】湿潤物は、篩分けし、その後に、オーブン
中で４０℃において１８〜２４時間乾燥に付す。最後に
、タルクまたは他のシリケート、サッカリンなどの合成
甘味料およびフレーバーを、加える。

【００１２】また、本発明の目的は、合計含量に対する
Ａ−１７７の％が５０〜８０％であるカルボシステイン
酸亜鉛の製法を提供することにある。

【００１３】医薬剤形にする時には、得られた組成物は
、常法によって固体形態（錠剤、カプセル、糖衣丸また
は１回投与サッシェ）または液体形態（経口投与用シロ
ップまたはアンプル）で投与してもよい。カルボシステ
イン酸亜鉛組成物は、肝障害の薬理学的モデルで研究し
て、投与量に応じて１回以上の投薬に分けられたＡ−１
７７　　１００〜１２００ｍｇを含有する日用量の耐性
および活性について臨床的にも試験した。好ましくは、
通常の投与量は、１５０〜４００ｍｇ／日である。

【００１４】

【実施例】例のすべての結果は、肝障害におけるカルボ
システイン酸亜鉛の予防効果および治癒効果を示す。こ
れらの結果を従来技術で既知の呼吸性感染症の治療にお
いて、または皮膚科学で記録されたものと直接結びつけ
ることが可能ではないので、前記結果は、有利であり且
つ驚異的である。

【００１５】例１：カルボシステイン酸亜鉛組成物の調
製 　　カルボシステイン酸亜鉛７２ｋｇを攪拌下にコーン
スターチ１９ｋｇおよびポリビニルピロリドン１．４ｋ
ｇと２０分間合わせる。得られた固体を、ポリエチレン
グリコール４０００　　３．８００ｋｇおよびポリオキ
シエチレン化ソルビタンモノオレエート０．０６０ｋｇ
が溶解された水性−アルコール性溶液（水１．２部およ
び９６°濃度のエチルアルコール２．５部）で湿潤化す
る。この工程を連続攪拌下に３０分間行う。

【００１６】湿潤物を篩分けし（Ｎｏ．　３篩）、オー
ブン中で４０℃において１８〜２４時間乾燥する。残渣
を再度篩分ける（Ｎｏ．　６篩）。タルク２ｋｇおよび
デンプングリコール酸ナトリウム１．６００ｋｇを加え
、混合物を１５分間攪拌する。このようにして調製され
た組み合わせを５００ｍｇの１回の投薬で分布する。

【００１７】例２：カルボシステイン酸亜鉛組成物の調
製 　　カルボシステイン酸亜鉛７５ｋｇを攪拌下にリン酸
カルシウム２水和物１２ｋｇ、コーンスターチ７．６ｋ
ｇ、ポリビニルピロリドン１ｋｇおよびサッカリンナト
リウム０．００２ｋｇと２５分間合わせる。

【００１８】得られた固体を、ポリオキシエチレン化ソ
ルビタンモノオレエート０．０２０ｋｇが溶解された水
性−アルコール性溶液（水１．２部および９６°濃度の
エチルアルコール２．５部）で湿潤化する。この工程を
連続攪拌下に３０分間行う。

【００１９】湿潤物を篩分けし（Ｎｏ．　６篩）、オー
ブン中で４０℃において１８〜２４時間乾燥する。タル
ク２ｋｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２ｋｇおよ
びミントエッセンス０．００８ｋｇを残渣に加え、混合
物を２０分間攪拌する。このようにして調製された組み
合わせを４８０ｍｇの１回投薬で経口投与してもよい。

【００２０】例３：肝硬変における活性１）プロトコー
ル 試験の初めに体重２１０±２０ｇの雄のウィスターラッ
トを実験動物として使用する。肝硬変は、投与量１．５
ｍｌ／ｋｇで１週間当たり３回３０日間投与する植物油
中のＣＣｌ４　の溶液（１：１）の腹腔内注射によって
誘発する。 ３Ａ）予防効果：この試験においては、Ａ−１７７をＣ
Ｃｌ４　と同時に投与する。下記群の動物を確立する：
Ｉ−コントロール、ビヒクルを受容；ＩＩ−硬変、ＣＣ
ｌ４　を受容；ＩＩＩ　−Ａ−１７７；ＩＶ−Ａ−１７
７＋ＣＣｌ４　。

【００２１】Ａ−１７７を懸濁液の形態で経口投与する
。 ３Ｂ）治癒効果：この試験においては、硬変の誘発期間
が完了した時に、Ａ−１７７の投与を開始し、肝病変の
回復に対する効果をこの症例において評価する。下記群
の動物を確立する：Ｉ−コントロール、硬変；ＩＩ−コ
ントロール、２日目の回復；ＩＩＩ　−Ａ−１７７、２
日目の回復；ＩＶ−コントロール、４日目の回復；Ｖ−
Ａ−１７７、４日目の回復；ＶＩ−コントロール、７日
目の回復；ＶＩＩ　−Ａ−１７７、７日目の回復。 ２）動物の犠牲および生化学的および形態学的パラメー
ターの評価治療期間の全体にわたって、動物の体重を監
視し、後者および黄疸、腹水などの可能な出来事の状態
も注目する。

【００２２】治療期間が終わった時に、ラットを断頭お
よび全採血によって犠牲にする。次いで、肝臓の切開を
爾後の肉眼的検査および試料の取得のために行う。

【００２３】得られた試料から、下記パラメーターを測
定する。 １）血清中：トランスアミナーゼ（ＧＯＴおよびＧＰＴ
）、ＬＤＨ、グルコースおよびアミノ酸。 ２）肝臓中：全重量、全グリコーゲンおよび断食時の後
者の可動化、全脂質、タンパク質、ヒドロキシプロリン
およびβ−ヒドロキシブチレート。脂肪変性、炎症およ
び線維症の程度の評価と共に肝病変の組織病理学的研究
も行う。 結果 ３ａ）予防効果 投与量：懸濁液の形態で投与されたＡ−１７７、１５０
ｍｇ／ｋｇ／日。

【００２４】表１は、それぞれ組織および合計１ｇ当た
りのグリコーゲン量の修正を示す。表２は、各種の治療
によって誘発されるヒドロキシプロリン量の変化を示す
。表１。硬変ラットにおける肝グリコーゲン量の修正（
コントロールおよび　　　　　　Ａ−１７７で処置）　
　　　　　　　　　　　　　コントロール　　ＣＣｌ４
　　　Ａ−１７７　　ＣＣｌ４　＋Ａ−１７７　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｇ　　　　　
　　　　　　　６１．３±　　　　３０．５±　　　　
　　５６．８±　　　　　　　　　　　　３９．１±　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４ａ　　　
　　　０．５ｂ　　　　　　　０．５　　　　　　　　
　　　　　　　０．６　合計、ｇ　　　　　　　　　　
０．９８±　　　　０．３６±　　　　　　０．８９±
　　　　　　　　　　　　０．６０±　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．０７　　　　　　０．０９ｂ
　　　　　　　０．０９　　　　　　　　　　　　　　
０．０９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ａ　ｘ±ｓｅｍ ｂ　ｐ＜０．００１ｖｓコントロール

【００２５】表２。硬変ラットにおける肝ヒドロキシプ
ロリン量（コントロールおよび　　　　　　Ａ−１７７
で処置） 　　　　　　　　　　　　　　コントロール　　ＣＣｌ
４　　　Ａ−１７７　　ＣＣｌ４　＋Ａ−１７７　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　栄養補給　　　　
　　　　　　０．１９±　　　　０．８２±　　　　　
　０．２１±　　　　　　　　　　　　０．４６±　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２ａ　　　　
　０．１２ｂ　　　　　　　０．０２　　　　　　　　
　　　　　　０．０６ｃ　断食　　　　　　　　　　　
　　　０．６４±　　　　１．０６±　　　　　　０．
５７±　　　　　　　　　　　　０．７９±　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．０５　　　　　　０．
１５　　　　　　　　０．０５　　　　　　　　　　　
　　　０．１８　　　　　　　　ａ　ヒドロキシプロリ
ンμモル（ｘ±ｓｅｍ）ｂ　ｐ＜０．００１ｖｓコント
ロール ｃ　ｐ＜０．０１ｖｓＣＣｌ４　 組織病理学的観察に関しては、ＣＣｌ４　と同時にＡ−
１７７で処置された動物は、未処置硬変動物よりも低い
程度の線維症を示す。 ３Ｂ）治癒効果 投与量：懸濁液の形態で投与されたＡ−１７７、１５０
ｍｇ／ｋｇ／日。

【００２６】肝臓の機能は、コントロール動物において
非常に迅速に回復され、それゆえ多くのパラメーターが
ＣＣｌ４　の投与を停止した後に数日で正常化すること
が観察される。この理由で、若干のパラメーターの点で
コントロール群とＡ−１７７で処置された群との間の大
差を観察することは困難であろう。それにも拘らず、後
者の若干においては、コントロールと処置動物との間に
差が観察される。これは、グリコーゲン量（合計と断食
時に可動化されたものとの両方）、およびβ−ヒドロキ
シブチレート量（Ａ−１７７で処置された群におけるそ
の値はコントロールのものに非常に近い）の場合である
一方、それらは未処置群においては修正したままである
。

【００２７】肝臓の形態学的研究は、微視的量において
は、特に線維症に関して、コントロール動物とＡ−１７
７で処置されたものとの間に組織の回復度において大差
があることを示す。回復の２日目に、コントロールとＡ
−１７７で処置されたラットとの間の差は、ほとんど認
識できず、実質的程度の線維症が両群の動物で観察され
る。回復の４日目に、差はより大きく、線維症がほとん
ど完全に消え且つ肝小葉の形態が事実上正常である処置
群の肝臓は、若干の場合に観察される。コントロールと
Ａ−１７７との間の差が空胞形成および白血球浸潤にお
いて明らかではなく、自然に正常化するパラメーターで
あるが、空胞形成の回帰および白血球浸潤の回帰も観察
される。回復の７日目に、４日目に検知された差よりも
大きいコントロールと処置動物との間の差は、観察され
ない。

【００２８】これらの結果は、肝障害におけるカルボシ
ステイン酸亜鉛の予防効果および治癒効果を示す。

【００２９】例４：臨床的耐性 　　カルボシステイン酸亜鉛の毒性の不在をヒトへの経
口投与に好適な組成物で研究する。臨床的／生化学的耐
性の研究は、臨床的方法および生化学的方法によってカ
ルボシステイン酸亜鉛の局所および全身耐性をチェック
し且つ評価する目的で健康なボランティアで行う。処置
期間は２ヶ月であった。下記用法を試験した。

【００３０】夕食後１回投薬で１８０ｍｇ／日。２回投
薬（一方は昼食後、他方は夕食後）で３６０ｍｇ／日（
１２人のボランティア）。２回の３６０ｍｇの投薬（一
方は昼食後、他方は夕食後）で７２０ｍｇ／日（１２人
のボランティア）。３回の３６０ｍｇの投薬（朝食後、
昼食後および夕食後）で１０８０ｍｇ／日（１２人のボ
ランティア）。

【００３１】臨床的チェックおよび実験室的チェックを
０日目、３０日目および６０日目に行った。生化学的パ
ラメーターは、血清グルコース、尿素、クレアチニン、
尿酸、全ビリルビン、全タンパク質、全コレステロール
、ＧＯＴ、ＧＰＴ、γ−ＧＴおよびプロトロンビン時間
を包含した。完全ヘモグラム（赤血球、ヘマトクリット
、ヘモグロブリン、平均血球容積、平均血球ヘモグロビ
ン、赤血球沈降速度、白血球、白血球分画および血小板
分画）も行った。尿および沈降物の分析も行った。

【００３２】臨床的見地から、２回の投薬での１８０ｍ
ｇ／日および３６０ｍｇ／日の投与量は、完全に許容さ
れた。２回の３６０ｍｇの投薬で７２０ｍｇ／日の投与
量を受容した１人の患者は、Ａ−１７７摂取してから３
０分後に処置の最後の１０日間胃の不快を報告した。別
の２人の患者は、３日間続く一時的な温和な下痢および
１週間続く中位の便秘を報告した（これらも自然に消え
た）。 最後に、３回の３６０ｍｇの投薬で１０８０ｍｇ／日の
投与量で処置された群においては、朝食でＡ−１７７を
摂取した後の一過性悪心の２症例（３日および６日続く
）および膨満および不精での腹に不快の２症例（それぞ
れ５日および１５日続く）が、記録され、これらの症例
においては処置の停止は必要とされなかった。

【００３３】実験室的量においては、処置の完了におけ
る生化学的パラメーターおよび血液学的パラメーターが
これらの症例でベースラインコントロールのものと有意
には異ならないので、研究中の被検者は、副作用を示さ
なかった。

【００３４】これらの結果は、Ａ−１７７の血液学的耐
性および生化学的耐性が優秀であること、および局所耐
性が１８０ｍｇ／日および３６０ｍｇ／日（２回の１８
０ｍｇの投薬）の投与量で最適であり且つ７２０ｍｇ／
日（２回の３６０ｍｇの投薬）および１０８０ｍｇ／日
（３回の３６０ｍｇの投薬）の投与量で良好であったこ
とを示す。

【００３５】例５：アルコール性肝炎における活性　　
臨床的且つ生化学的に診断されたアルコール性肝炎を有
し、４〜６ヶ月間Ａ−１７７　　７２０ｍｇ／日（２回
の３６０ｍｇの投薬）での処置に対する応答をチェック
する目的で行った肝臓生検による１５人の患者における
臨床的試験。 結果 　　処置後、患者の一般的臨床的改善およびＧＯＴ、Ｇ
ＰＴ、γ−ＧＴおよびビリルビンパラメーターの有意な
好都合な変化を認識できた。

【００３６】例６：肝硬変における活性　　代償性肝硬
変を有すると診断され、３ヶ月間１回の投薬でＡ−１７
７　　３６０ｍｇ／日で処置された１０人の患者におけ
る臨床的試験。 結果 　　処置後、ビリルビンの量、プロトロンビンの％およ
びアルブミンの％の有意な改善が、観察された。

【００３７】例７：代償性肝硬変における活性　　代償
性肝硬変を有すると診断され、３ヶ月間２回の３６０ｍ
ｇの投薬でＡ−１７７　　７２０ｍｇ／日で処置された
１１人の患者における臨床的試験。 結果 　　処置後、ビリルビンの血清量、プロトロンビンおよ
びＧＰＴの％およ血小板新生の有意な改善が、観察され
た。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】治療上有効な量のカルボシステイン酸亜鉛
   を適当なビヒクルまたは賦形剤と合わせ、合わせたカル
   ボシステイン酸亜鉛を湿潤化し、攪拌し、篩分けし、乾
   燥して経口投与用前記カルボシステイン酸亜鉛組成物の
   単位投与量を調製することを特徴とする肝障害の治療に
   有用なカルボシステイン酸亜鉛組成物の製法。
2. 【請求項２】使用するビヒクルまたは賦形剤が、炭水化
   物、ポリビニルピロリドンまたはセルロース誘導体、天
   然ゴム、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステルおよ
   びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項
   １に記載の方法。
3. 【請求項３】患者に治療上有効な量のカルボシステイン
   酸亜鉛組成物を経口投与することを特徴とする肝障害疾
   患の治療法。
4. 【請求項４】各経口投与単位中のカルボシステイン酸亜
   鉛の％が、組成物の５０〜８０重量％である、請求項３
   に記載の方法。
5. 【請求項５】組成物を投与のために固体形態または液体
   形態で調製する、請求項３に記載の方法。
6. 【請求項６】日用量として投与するカルボシステイン酸
   亜鉛の量が、１００〜１２００ｍｇ／日、好ましくは１
   ５０〜４００ｍｇ／日である、請求項３に記載の方法。
7. 【請求項７】肝障害疾患が、アルコール性肝障害、慢性
   肝炎または肝硬変である、請求項３に記載の方法。
8. 【請求項８】アルコール性肝障害が、脂肪肝、アルコー
   ル性肝炎またはアルコール性肝硬変である、請求項７に
   記載の方法。