JPS5940137B2 - 経口投与用医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経口投与用医薬組成物に関する。

さらに詳しくは、本発明は吸収性に乏しいペプタイド系
医薬、抗生物質又は抗ガン剤と胆汁酸塩と脂肪酸モノグ
リセライド又は高級脂肪酸塩とを含有することを特徴と
する経口投与用医薬組成物に関する。

従来、親水性が強く油水分配率の小さい医薬化合物は消
化管から吸収されないか、極めて吸収され難いことが知
られている。

本発明者らは、かかる消化管難吸収性の医薬について、
種々検討した結果、吸収性の乏しいペプタイド系医薬、
抗生物質ならびに抗ガン剤については、さらに（１）胆
汁酸塩ならびに（２）脂肪酸モノグリセライド又は高級
脂肪酸塩を配合させた組成物を経口投与する場合、これ
ら医薬品化合物の消化管吸収性が増大することを知見し
た。

さらに、本発明者らは、この組成物の形態が混合ミセル
溶液である場合に、消化管吸収性が顕著に増大すること
を知見した。

なお、上記（１）の成分あるいは（２）の成分のみを配
合させる場合には、かかる消化吸収性の増大効果がなく
、上記成分（１）と（２）とのコンビネーションが必須
である。

本発明で使用される消化管難吸収性の医薬は、具体的に
はたとえば、インスリン、ＬＨＲＨ類（ｄｅｓ−Ｇｉｙ
ｌｏ−ＣＤ−Ｌｅｕ６）ＬＨＲＨ−ｅｔｌｙｌａｍｉｄ
ｅなど）等のベプタイド系医薬、たとえばストレプトマ
イシン、セファロスポリン類（セファゾリンなど）等の
抗生物質、たとえば５−フルオロウラシル等の抗ガン剤
である。

本発明組成物に使用される胆汁酸塩としては具体的には
、たとえばグリココール酸、タウロコール酸等のナトリ
ウム塩あるいはカリウム塩等、吸収促進効果を有し、し
かも消化管に対して刺激作用の少ないものが特に好まし
い。

これら胆汁酸塩は単独で用いてもよいし、２種以上の混
合物として使用してもよい。

高級脂肪酸塩としては、具体的にはたとえば、オレイン
酸、リノール酸、リルン酸のナトリウム塩あるいはカリ
ウム塩等の高級不飽和脂肪酸アルカリ金属塩、たとえば
ラウリン酸のナトリウム塩あるいはカリウム塩等の高級
飽和脂肪酸のアルカリ金属塩などが好ましい。

これらは単独で使用されてもよいし２種以上の混合物と
して使用されてもよい。

脂肪酸モノグリセライドを構成する脂肪酸は好ましくは
たとえばオレイン酸、リノール酸、リルン酸等の高級不
飽和脂肪酸又はラウリン酸等の高級飽和脂肪酸である。

脂肪酸モノグリセライドも単独で使用してもよいし、２
種以上の混合物として使用してもよい。

各成分の配合割合いは一概には云えないが通常主薬の医
薬化合物１〜５０ｍｍｏｌ／、ｅに対して胆汁酸塩は１
０〜２００ ｍｍｏ１／ｌより好ましくは２０〜１００
ｍｍｏ■／ｌ で少なくとも主薬の２倍モル以上の含量
がのぞましい。

脂肪酸モノグリセライドまたは高級脂肪酸塩は胆汁酸塩
の０．５〜２倍モル量使用するのがよい。

なお、本発明の組成物は自体公知の手段に従って通常の
医薬と同様、少量のｐＨ調整剤、矯味剤、着色剤、香料
、防腐剤等を添加できるのは当然である。

本発明の医薬品組成物は固状であっても液状であっても
よい。

上記各成分を混合して単なる粉状の組成物としてもよい
が、たとえば次のようにして混合ミセル溶液、またはそ
の乾燥品とするのが特に好ましい。

主薬、胆汁酸塩および脂肪酸モノグリセライドまたは高
級脂肪酸塩を水またはｐＨ緩衝液に加えて超音波処理を
約３分間行うか、医薬品が超音波処理に対して不安定な
場合（主薬が抗生物質である場合など）は、胆汁酸塩お
よび脂肪酸モノグリセライドまたは高級脂肪酸塩を水ま
たはｐＨ緩衝液に加えて超音波処理を約３分間行なった
後、主薬を加えて再び超音波処理を３０秒〜１分間行な
うと均一な透明液として混合ミセル溶液が得られる。

なお、上記方法において超音波処理の代りに単に溶液を
ふりまぜてもよい。

超音波処理は水溶液に約１０〜３０ＫＨｚ の電磁波を
照射することにより行われる。

混合ミセル溶液の最適ｐＨは主薬の種類により異なるの
で一眠には云えないが、胆汁酸塩と脂肪酸モノグリセラ
イドを組合せて使用する場合はｐＨ４〜９であり胆汁酸
塩と高級脂肪酸塩を組合せる場合はｐＨ６〜１０、より
好ましくは７〜９である。

従って、所望により超音波処理（あるいはふりまぜ処理
）の前あるいは後にｐＨ処理することもできる。

かくして製造される混合ミセル溶液はそのま〜経口投与
してもよいが、これをさらに凍結乾燥あるいはスプレィ
ドライ等により水分を除去して固形状組成物としてもよ
い。

凍結乾燥ならびにスプレィドライは自体公知の手段に従
って行われてよい。

凍結乾燥あるいはスプレィドライ前に賦形剤として糖ま
たは蛋白質あるいはこれらの混合物を加えるのがよく、
糖としては具体的にはたとえば、マンニット、グルコー
ス、ラクトース等が挙げられ、また蛋白質としては具体
的にはたとえばカゼイン、カゼインナトリウム、アルブ
ミンがあげられる。

糖または蛋白質の使用量は混合ミセル溶液に溶存する固
形成分重量の約１〜５倍重量使用するのがよい。

凍結乾燥あるいはスプレィドライによって得られる粉末
状組成物は水を添加、攪拌することにより容易にこの混
合ミセル溶液に復元される。

従って、粉末状組成物の状態で市場に流通させ、用時に
水を添加して混合ミセル容液として使用するのが特に好
ましい実施の態様である。

もちろん、上記スプレィドライ又は凍結乾燥等で得られ
た粉末状組成物をそのま＼経口投与することもできる。

従来注射剤としてのみ使用されている各主薬を、本発明
組成物とすれば経口投与することができる。

投与量は二概には云えないが、通常成人１回当り主薬に
換算してインスリンは５０〜１０００ｕｎｉｔ 、 Ｌ
ＨＲＨ類は１〜５０ｒｆＩ９、抗生物質は５０〜５００
〜、抗ガン剤は１〜５００ηとなるよう本発明の組成物
を調製し１日１〜数回経口投与すればよい。

さらに詳しく説明すると、例えばインスリンについては
、若年性糖尿病患者を対象にインスリン１０００ ｕｎ
ｉｔ、グリココール酸ナトリウム５０ｍ９、タウロコー
ル酸ナトリウム５０ｍｇ、オレイン酸モノグリセライド
５０ｍｇ、クロロブタノール５ｍ９、香料微量をｐＨ７
，４の酢酸緩衝液に溶解した水剤５ｍｌを調製し、経口
投与する。

これにより従来、注射でしか投与できなかったインスリ
ン投与が便利になるだけでなく、注射部位の損傷、低血
糖、血管障害などの副作用の防止ができ、しかも血糖の
微調整も可能になる。

また抗生物質類は一般に化学的に不安定であるため、固
形状組成物として適用しうる。

例えばセファゾリン２５０１ｎ９、グリコール酸ナトリ
ウム２５０■、タウロコール酸ナトリウム２５０ｒＩＴ
９、オレイン酸モノグリセライド２５０■、マンニツト
１０００〜を含む混合ミセル溶液を凍結乾燥して得た粉
末に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム５０ｍｇを加え、
乾式法にてスラップに成形後、０号カプセル４個に充て
んして用いる。

その他剤形としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシ
ロップに調製することができる。

これら経口剤は注射剤の副作用（アレルギー、筋拘縮症
、聴覚障害など）の防止や軽減に役立つ。

なお、本発明組成物に使用されている主薬以外の添加物
は実際的に無毒であり、本発明組成物によって主薬の毒
性に変化はないので、本発明の医薬組成物は安全に使用
される。

実施例 １ 豚インスリン１０００ｕｎｉｔ （４０ｍＩ？） 、グ
リココール酸ナトリウム８０ｍｇ、オレイン酸モノグリ
セライド４０ｍｇを水に加えｐＨ７，４に調整後、全量
４ ｍｌとした。

この液に２０ ＫＨｚ の超音波を３分間かげ均一溶液
（混合ミセル溶液）とした後、ベントバルビタールーフ
エノバルビタール麻酔を施した体重的２００１の雄性ラ
ット５匹に２ｍｌ／ ｋｇの投与量で十二指腸投与を行
なったのち、血糖値を経時的に定量し、インスリンの吸
収量を血糖低下率で評価した。

なお、対照として上記と同濃度の、インスリンを含む生
理食塩水溶液（対照１）、インスリンとグリコール酸ナ
トリウムとを含む水溶液（対照２）およびインスリンと
オレイン酸モノグリセライドとを含む水溶液（対照３）
を超音波処理して調整し、それぞれについて上記と同様
の試験を行なった。

結果は以下に示すとおりで本発明の溶液は対照１．２お
よび３に比較して著しい血糖降下がみられた。

実施例 ２ 豚インスリン１０００ ｕｎｉｔ（４０ｍ９）、グリコ
コール酸ナトリウム４０〜、タウロコール酸ナトリウム
４０ダ、オレイン酸ナトリウム４０ｒｆ１ｇを水に加え
ｐＨ７，４に調整後、全量４ｍｌとした。

この液に２０ＫＨｚ の超音波を３分間かげ均一な溶液
（混合ミセル溶液）とした後、ベントパルビタールーフ
エノバルビタール麻酔を施した体重的２００７の雄性ラ
ット３匹に２ｍｌ／ｋｇの投与量で十二指腸投与を行な
った後、血糖値を経時的に定量し、インスリンの吸収量
を血糖降下率で評価した。

その結果は以下に示すとおりで対照である同濃度のイン
スリン生理食塩水溶液に比較して著るしい血糖降下を認
めた。

実施例 ３ ｄｅｓ −Ｇ ｌｙ １Ｏ−ＣＤ−Ｌ ｅｕ６）ＬＨＲ
Ｈ−ｅｔｈｙｌａｍ ｉｄｅは排卵効果を有するポリペ
ブタイドである。

この医薬品の５００μ７、グリココール酸ナトリウム５
０１ｎｇ、タウロコール酸ナトリウム５０■およびオレ
イン酸モノグリセライド８０ｍ９を水に加え、全量５Ｔ
ｒＬｌとしたのち２０ ＫＨｚ 、３分間の超音波処理
を行なって得た均一溶液を体重的２００７の雌性ラット
に０．１ ｒｒｒｌおよび０．２ｍｌ経口投与し、排卵
効果を測定した。

その結果は以下のとおりで、対照である同濃度の水溶液
に比較して約２倍の吸収増加が認められた。

投与量はラツ） １０Ｍ’当り主薬のμグ数で表わした
。

実施例 ４ グリココール酸ナトリウム４８．８１ｎ９、タウロコー
ル酸ナトリウム５３．８ｍｇおよびオレイン酸モノグリ
セライド５０■を水５ｍｌに加え、２０ＫＨｚ、３分間
の超音波処理を行なった後、セファゾリンナトリウム１
０ｍ９を加え、再び超音波処理を３０秒間行ない、均一
な混合ミセル溶液を得た。

この液ヲベントハルビタールーフエノバルビタール麻酔
した体重的２００？の雄性ラットに５ＴＬｌ／ｋｇの投
与量で十二指腸投与を行なった後、６時間までの尿を捕
集した。

尿中に排泄されたセファゾリン量をバイオアッセイで求
めた。

なお、対照として同濃度の、セファゾリンナトリウムを
含む水溶液（対照１）、セファゾリンナトリウムとグリ
ココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウムとを
含む水溶液（対照２）およびセファゾリンナトリウムと
オレイン酸モノグリセライドとを含む水溶液（対照３）
を超音波処理して調整し、それぞれについて上記と同様
の試験を行なった。

結果は以下に示すとおりで、本発明の溶液は対照１．２
および３に比較して排泄量の増加、すなわち吸収量の増
加がみられた。

実施例 ５ グリココール酸ナトリウム７８．０ Ｐ、オレイン酸モ
ノグリセライド６１．３ｍｇにｐＨ６，５のリン酸緩衝
液を加えて４ｍｌにし、２０ ＫＨｚ 、３分間の超音
波処理を行なった後ストレプトマイシン硫酸塩４０■を
加えて手で振りまぜて均一な混合ミセル溶液を得た。

この液をベントバルビタールーフエノバルビタール麻酔
した体重的２００？の雄性ラットに４ｍ１−二指腸投与
を行なった後１時間口の血中濃度を測定し、対照として
ストレプトマイシン硫酸塩のｐＨ６，５緩衝溶液を投与
した場合と比較した。

結果は以下に示すとおりで混合ミセル系で著るしい吸収
促進効果が見られた。

実施例 ６ ５−フルオロウラシル（５−Ｆｕ）２０ｍ９、グリココ
ール酸ナトリウム９７，５■、タウロコール酸ナトリウ
ム１０７．５ｍ９およびオレイン酸モノグリセライド１
６０．６７Ｖを水１０ｍ１に加え、２０ＫＨｚ、３分間
の超音波処理を行ない均一な混合ミセル溶液を得た。

この液をベントバルビタールーフエノバルビタール麻酔
した体重的３００？の雄性ラットに５ ｍ１７ｋｇの投
与量で十二指腸投与を行なった後、６時間までの尿を捕
集した。

尿中に排泄された５−Ｆｕ量をバイオアッセイで求めた
。

なお、対照として同濃度の、５−Ｆｕを含む水溶液（対
照１）、５−Ｆｕとグリココール酸ナトリウム、タウロ
コール酸ナトリウムとを含む水溶液（対照２）および５
−Ｆｕとオレイン酸モノグリセライドとを含む水溶液（
対照３）を超音波処理して調整し、それぞれについて上
記と同様の試験を行なった。

結果は以下に示すとおりで本発明の溶液は対照１．２お
よび３に比較して排泄量の増加、すなわち吸収量の増加
がみられた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 吸収性に乏しいペプタイド系医薬、抗生物質又は抗
   ガン剤と胆汁酸塩と脂肪酸モノグリセライド又は高級脂
   肪酸塩とを含有することを特徴とする経口投与用医薬組
   成物。 ２ 組成物の形態が混合ミセル水溶液である特許請求の
   範囲第１項記載の経口投与用医薬組成物。 ３ 賦形剤として糖類または蛋白質あるいはその混合物
   を含有し組成物の形態が固状である特許請求の範囲第１
   項記載の経口投与用医薬組成物。