JPS63218618A - 非ステロイド性抗炎症薬経口投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、酸性非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎｓｔｅ
ｒｏｌｄａｌ　ａｎｔ１１ｎｒｌａａ＋ｍａｔｏｒｙ　
ｄｒｕｇｓ以下酸性Ｎ５ＡＩＤと略）の微粉末、平均分
子量４．０００〜１２．０００の蛋白加水分解物または
ポリペプタイド並びに糖類および必要に応じて懸濁安定
化剤、界面活性剤を含んで成る経口投与用医薬品組成物
に関する。

すなわち、本発明の目的は、使用時加水し軽く振とうす
るとき、すみやかに均一な懸濁液となり、服用時Ｎ５Ａ
ＩＤに特有の不快な酸味や苦味を感じさせることが無い
だけでな〈従来の酸性Ｎ５ＡＩＤ経口投与剤に比してす
みやかな吸収が得られバイオアベイラビリティ−も高い
経口投与用の酸性非ステロイド性抗炎症薬組成物を提供
するにある。

［従来の技術］ イブプロフェン等の酸性Ｎ５ＡＩＤは主として錠剤又は
カプセル剤の剤形で使用されている。酸性Ｎ５ＡＩＤは
一般に、吸収速度の比較的速い薬物に属しているが、酸
性Ｎ５ＡＩＤの主たる効果である抗炎症、鎮痛、解熱の
二作用のうち、鎮痛及び解熱効果に対しては、速効性は
極めて好ましい性質で、投与後即座に奏効することが好
ましいとされ、従来の経口投与製剤より更に吸収の速や
かな製剤を期待してケトプロフェン皮下注射剤、アスピ
リン・Ｄ・リジン塩静注剤などが開発されている。注射
剤はきわめてすみやかな効果をもたらすものの、その投
与形態より投与の範囲が限られ、また筋肉組織の繊維化
の副作用による例えば四頭筋短縮症などの発生が問題視
されてきており、吸収性が速やかで、副作用の少ない経
口製剤の開発が望まれている。

一方、イブプロフェンをはじめ、酸性 Ｎ５ＡＩＤは不快な酸味や苦味を有しており、その刺激
性の為に被覆された剤形（錠剤、カプセル、コーティン
グ、顆粒等）でしか使用することができなかった。

［発明が解決しようとする問題点］ 酸性Ｎ５ＡＩＤは、結晶の状態では、酸性〜弱酸性のｐ
Ｈ領域では水に極めて溶けにくいため、結晶で投与した
場合小腸上部での吸収が遅延、減少する傾向がある。

一方、溶解状態の酸性Ｎ５ＡＩＤを経口投与した場合、
胃内のｐＨによって酸性Ｎ５ＡＩＤは非イオン体化して
胃で吸収され胃腸障害をおこしやすい。

この様な観点より胃内を結晶の状態で通過し胃の出口よ
り小腸の入口にかけて、急速に溶解する酸性Ｎ５ＡＩＤ
の製剤を作ることは副作用が少なく、鎮痛、解熱効果の
発現の速やかな酸性Ｎ５ＡＩＤ製剤を開発するために解
決されるべき課題と考えられる。

［問題を解決する手段］ 本発明者は、酸性Ｎ５ＡＩＤの溶解性と吸収部位の９１
１状態との関係に着目し、ｐＨ５，８〜６．５の範囲で
酸性Ｎ５ＡＩＤ結晶の溶解性を向上し、なおかつ、酸性
Ｎ５ＡＩＤの酸性部分をマスクする様な物質の解明によ
り吸収速度が高まり、パイオアベラビリティ−（ＡＵＧ
、血中濃度曲線上面積）が高く、なおかつ、服用時の刺
激性のない経口投与剤を作ることができるとの着想のも
とにかかる物質を探査した結果、ゼラチン、ゼラチンま
たはカゼイン等の蛋白の加水分解物、およびポリペプタ
イド等がかかる性質を有することを見出して本発明を完
成させたのである。

すなわち本発明は、酸性Ｎ５ＡＩＤ、蛋白加水分解物ま
たはポリペプタイド、並びに糖類および必要に応じて懸
濁安定化剤、′界面活性剤を含有する経口投与用医薬品
組成物に関する。

本発明者らは、（ａ）約１００μｍ以下の平均粒径を有
する酸性非ステロイド性抗炎症剤５〜４０ｇ１好ましく
は１０〜４０ｇ、そして最も好ましくは２０〜３０ｓｒ
、　（ｂ）平均分子ｆｆ１４．０００〜１２．０００の
蛋白加水分解物またはポリペプタイド５〜５０ｇ１好ま
しくは２０〜５０ｇ１そして最も好ましくは２０〜４０
ｇ。

（ｃ）糖類１０〜４０ｇ、好ましくは１０〜３０ｇ、　
（ｄ）懸濁安定化剤０〜３０．．好ましくは１０〜２０
ｇ、　（ｅ）ＨＬ　Ｂ　１０以上の界面活性剤０〜１５
ｇ１好ましくは３〜ｌｏｇから成る組成物（上記の成分
の夫々の量は組成物全体の１００　ｇ当りの量とする）
に加水して得た懸濁液は服用時に酸性Ｎ５ＡＩＤに特を
の不快な酸味や苦味を感じさせることがなく服用可能で
あり、そして従来の酸性Ｎ５ＡＩＤの経口投与剤に比較
してきわめてすみやかな吸収が得られることを見出した
のである。

上記のようにこの発明の組成物は酸性 Ｎ５ＡＩＤの不快な酸味や苦味がマスクされており、い
わゆるドライシロップと称されるものであ　、る。

本発明における酸性Ｎ５ＡＩＤとは、例えばイブプロフ
ェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、トルメチン、フ
ラバイプｐフェン、アルクロフェナック等のフェニルプ
ロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症薬、アスピリン等
のサリチル酸系の非ステロイド系抗炎症薬、メフェナム
酸、フルフェナム酸等のアントラニル酸系の非ステロイ
ド性抗炎症薬およびインドメサシンなどをいう。本発明
において用いる上記の酸性Ｎ５ＡＩ　Ｄは湿式又は乾式
の粉砕機で粉砕して得られる平均粒径１００μｍ以下の
微粉末であれば良く、好ましくは５０μｍ最も好ましく
は１０μｍ以下である。

陰性荷電をしている主成分の酸性Ｎ５ＡＩ　Ｄ粒子を水
中における安定な懸濁液とするためにその表面を覆う陽
性荷電の保護コロイド剤の使用が考慮され、ゼラチン及
びゼラチンの加水分解物（ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ　ｇｅ
ｌａｔｌｎ）　、カゼイン等の蛋白の加水分解物、ポリ
ペプタイド等がそのための薬剤として選択されたが、例
えば５０℃以下の水に対する分散性の点よりゼラチン加
水分解物がより好ましいものであった。

ここにいうゼラチン加水分解物は、ゼラチン又は、ゼラ
チン原料を蛋白分解酵素を用いて酵素分解したもので、
その平均分子量は、４，０００〜１２　、０００であれ
ば良く、平均分子量５，５００〜７．５００であること
が好ましい。また、同様な構造のカゼイン等の蛋白の加
水分解物（植物蛋白および動物蛋白を蛋白分解酵素で加
水分解したもので、構造中に遊離のカルボキシル基とア
ミノ基を有する）、ポリペプタイド、例えばポリペプト
ン等もこの目的に用いることができる。

界面活性剤は、加水時の分散速度を早める目的で使用さ
れるが、一般にＨＬＢＩＯ以上、好ましくはＨＬ　Ｂ　
１２〜１８で室温で固体であり、食品又は、医療品に用
いられているものであれば良く、ショ糖脂肪酸エステル
が特にこの目的に適している。

懸濁安定化剤として約５０μｍ以下の平均粒径を有する
アエロジル〔商品名、日本アエロジル■製〕、カープレ
ックス〔商品名、塩野義製薬■製〕、日周軽質無水ケイ
酸または酸化ケイ素、シリカゲル、タルクあるいは炭酸
カルシウム等を併せて用いることができる。

本発明に用いる糖類としては、単糖類、三糖類、多糖類
が含まれ、例えば白糖（日周）、ショ糖、グラニュ糖、
ブドウ糖、ラフィノース、ソルビト−ル、フルクトース
、デキストリン等が挙げられ、白糖、ショ糖及びソルビ
トールが好ましい。

すなわち、本発明ｔＩｉ組成物１００７尚たり下記の爪
の成分から成る酸性非ステロイド性抗炎症薬の経口投与
用組成物を提供するものである。

（ａ）　　約１００μｍ以下の平均粒径を有する酸性非
ステロイド性抗炎症薬　　　５〜４０゜（ｂ）　　平均
分子量４．０００〜１２．０００の蛋白　　　□加水分
解物またはポリペプタイド　５〜５０ｇ（ｃ）　　糖　
　　　類　　　　　　　　　　　　　１０〜４０ｇ（ｄ
）　　懸濁安定剤　　　　　　　　　　０〜３０ｇ（ｅ
）　　ＨＬＢ　１０以上の界面活性剤　　０〜１５ｇま
た、必要に応じてソルビン酸等の防パイ剤、さらに必要
に応じて他の公知の助剤、例えば矯味・矯臭剤、溶解助
剤、安定化剤、色素などを添加することもできる。

本発明の組成物の調製は各成分が均一に混和されればい
かなる混合方法で行っても良いが低湿度の条件下で混合
することが望ましい。

例えば、所定の粒子径に粉砕した各成分の所定量を適当
な混合機中で混合することによって混合しても良く、ま
たボールミル中におけるような粉砕と混合を同時に行な
うやり方での混合によっても良い。

［発明の効果］ 本発明の組成物は、水を加えて振とうするとき、容易に
均一な懸濁液となり、保存性も良い、また、不快な酸味
や苦味を感じさせずに経口投与することができ、その吸
収速度は極めて速やかで、個体差が少なく、血中濃度曲
線下面積も従来の経口投与剤に比して高く効果発現が早
くパイオアベラビリティ−が高い。

［実　施　例］ 実施例　１ 処方：イブプロフェン （粒子径１０μｍ以下）　　２７．０３　ｇゼラチン加
水分解物 （平均分子量６．８００）　　　２７．０３　ｇ白　　
　　糖　　　　　　　　　　　　２７．０３　　ｇ軽質
無水ケイ酸　　　　　　１３．５１　ｇリョートーシュ
ガー エステル茶１）　　　　　　５．４０　ｇ００ｇ 調製方法：処方に示す分量の白糖を取り、粉砕した後、
処方に示す分量のゼラチン加水分解物、軽質無水ケイ酸
及びリョートーシュガーエステルを加え、よく混合、粉
砕する。これにあらかじめ粉砕した処方に示す分量のイ
ブプロフェンを加えて混合し、均一な粉末とする。

実施例　２ 実施例１と同一の処方および同一の調製方法により組成
物を調製するが、但しイブプロフェンとして粒子径ｌＯ
〜２００μｍ（平均粒子径１００μｍ）のものを使用す
る。

対照例　１ イブプロフェン粉末　粒子径ｌＯ〜２００μｍ（平均粒
径１００） 対照例　２ イブプロフェン粉末　粒子径１０μｍ以下対照例　３ イブプロフェン水溶液、イブプロフェンと同濃度のＮａ
ＯＨ溶液を加え、２０ａ＋ｇ／ｍｌとなる溶液を調製し
、０．ＩＮ　　ＨＣＲでｐｎ７に調整した。

（以下余白） 対照例　４ 処方：イブプロフェン （粒子径１０μｍ以下）　　　　２．４４ｇヒドロキシ
プロピルメチル セルロース２２６水溶液　　５４．１０　ｇ白　　　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　２７．１０　　ｇ０
０　ｇ 調製方法：処方に示す分量のイブプロフェンを取り、処
方に示す分量のヒドロキシプロピルメチルセルロース２
％水溶液を少量ずつ加えながらよく混合する。これにあ
らかじめ処方に示す分量の白糖に精製水を加えて溶かし
た液を加え、更に混合し均一な懸濁液とした。

対照例　５ 対照例４と同一の処方および調製方法によりシロップを
調製するが、但しイブプロフェンとして粒子径ｌＯ〜２
００μｍ（平均粒子径１００μｍ）のものを使用する。

※１）　リョートーシュガーエステル （商品名、三菱化成食品■製）； ショ糖脂肪酸エステル 試験例　１ 実施例１及び対照例４に示したシロップ剤について、室
温における懸濁安定性の試験を行った。

結果を表−１に示す。

表　　−ま ただし、対照例４のシロップ剤はそのまま用い、実施例
１のシロップ剤は、約３７０　ｍｇをとり、水を約５ｍ
ｌ加え、よく振り混ぜた後月いた。

廿；分離あるいは沈降が生じた。

十：わずかだが分離あるいは沈降が生じた。

−二分離あるいは沈降が生じなかった。

Ｏ：再分散性が良好である。

Ｘ：再分散しにくい。

試験例　２ 実施例１および２に示したシロップ剤について、ピーグ
ル大に経口投与後の血中濃度の時間的推移を検討した。

また対照例１．　２．　３．４及び５をクロスオーバー
法により、ピーグル犬に経口投与し、その血中濃度の時
間的推移を比較検討した。

結果は表−２及び図−１に示すとおり、実施例１および
２は対照例３及び４投与の場合と類似の血中濃度パター
ンを示し、対照例１及び２に比べて有意に吸収が速かっ
た。

投与方法は、５頭のピーグル犬について１頭あたりイブ
プロフェンとして８０ｍｇ相当量を水２０ｍ１とともに
経口投与した。対照例４および５はそのまま用い、実施
例１および２は４００　ｍｇを５．４ｍｌの水に溶かし
、その４ｍｌを用いた。また、対照例３はイブプロフェ
ン２０ｍｇ／ｍｌ溶液を４ｍｌ用いて、いずれも注射筒
により喉の奥に投与した。対照例１及び２は２号硬カプ
セルに充填したものを投与した。

上記の表−２の数値は、試験した５頭のピーグル大につ
いての血清中のイブプロフェン濃度（μｇ　／　ｍｌ　
）を平均値で表わしたものである。

試験例　３ 実施例１に示したドライシロップ剤および対照例２に示
したイブプロフェン粉末剤の夫々についてこれを経口投
与したときの味について検討した。

すなわち、１０名の試験者によるパネルを構成して官能
試験により夫々の酸味、苦味、刺激性および甘味につい
て評価した。各評価項目についての評点の合計を次の表
−３に示す。

表　　−３ なお、上記表−３における各評価項目についての評点は
、 きわめて強い　　　　　　　　３ あ　　　　　リ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２わずかにあり　　　　　　　　１ な　　　　し　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０にもとづくものである。

さらに対照例４についての経口投与時の味についても評
価されたが、このものには甘味及び刺激性の苦味があっ
た。

【図面の簡単な説明】

第１図はイブプロフェン製剤を犬に経口投与した場合の
、血清中の濃度推移を実施例１および２と対照例１〜５
によるものについて比較したものを示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）組成物１００ｇ当たり下記の量の成分から成る酸
   性非ステロイド性抗炎症薬の経口投与用組成物。 （ａ）約１００μｍ以下の平均粒径を有する酸性非ステ
   ロイド性抗炎症薬　５〜４０ｇ （ｂ）平均分子量４，０００〜１２，０００の蛋白加水
   分解物またはポリペプタイド　５〜５０ｇ （ｃ）糖類　１０〜４０ｇ （ｄ）懸濁安定剤　０〜３０ｇ （ｅ）ＨＬＢ１０以上の界面活性剤　０〜１５ｇ