JPS59139319A - 脳障害による身体機能障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｓ−アゾノンルーム−メチオニンを有効成分
として含有する脳障害による身体機能障害治療剤に関す
る。

本発明の目的は、脳障害例えば、脳血管障害や頭部外傷
による脳挫傷等脳又は脳血管における種々の障害に基因
する身体機能障害の治療剤を提供するにある。

本発明にいう脳障害とは、内的もしくは外的の要因によ
って起る脳における障害をいい、即ちまず内的要因によ
る障害についていえば、脳梗塞、頭蓋内出血、動脈硬化
症、脳静脈血栓症等、脳血管の病的変化によって起るい
わゆる脳血管障害をいい、また、外的要因による障害に
ついていえば、脳挫傷、頭蓋内出血等、外力を受けた脳
又は脳血管における損傷すなわち、いわゆる頭部外傷の
際の脳内における障害をいうものである。

これら脳障害によって人体には種々の身体機能障害が現
われるが、最も普通には、意識障害が最初に現われるこ
とが多く、これに伴って四肢の運動知覚障害や、視覚・
聴覚障害、言語障害等が現われ、意識障害がある程度改
善した後もこれらの内のかなシの障害が後遺症とし、て
残ることが多い。

従来これらの障害に対する適切な医薬は少く、現に使用
されているものについてもその効果は極めて不満足なも
のであった。

従来、脳血管障害の際の意識障害に対しては、チトクロ
ーム−Ｃ１γ−アミノ酪酸、塩酸メクロフエノキセート
、シチジ；／ジフォスフオリルコリン、幼生血液抽出物
等のいわゆる、意識障害治療剤又は代謝賦活剤と呼ばれ
る薬剤や、つロキナーゼの様な血栓溶解剤等が投与され
てきた。

しかしこれらの薬剤は、チトクローム−Ｃや幼生血液抽
出物の様にその抗原性の為にンヨック等を起して使用し
難いという欠点を有する他、次の様に夫々の重大な欠点
を有するものであり、いずれも極めて限られた場合以外
は脳障害の早期から投与することができず、普通に使用
されるものではなかった。

これをさらに詳細に説明すると、この様な脳障害によっ
て血流が断たれた部分の脳細胞は速やかに死滅し、死滅
した脳細胞は復元しないので、それによって起る種々の
身体機能の低下をくい止め、更には低下した機能を残っ
た脳細胞で代償させて回復させるＫは、障害後の出来る
だけ早い時期に治療を開始する必要があるのであるが、
既に述べた医薬はいずれも次の様な理由により極めて限
られた場合以外は早くから投与することができず、上に
述べた治療上の必要性を満またすことができないもので
あった。

すなわち、これらの薬剤の殆んどは脳血流量を増加する
作用のあることが知られており、この為に脳血管障害の
一つの典型である出血性障害の場合は、障害の直後で捷
だ出血が持続している間にこれらの薬剤を投与すると、
出血を助長する恐れがあるために急性期である発作後の
２〜４週間以内における投与は禁忌とされている。従っ
て、出血が治まって症状が固定したと考えられるように
なってはじめて投与されるのが通例であるので、当然そ
の間に脳細胞の損傷が起り、意識障害を後遺症として残
すことになり思わしい結果は得られなかったものである
。

一方、脳血管障害の一典型である梗塞性障害の場合は、
脳血流増加があればむしろ望ましいはずではあるが、一
般に梗塞と山崩の識別は、はとんど容易でないため、出
血性障害であるかも知れ−ないことを考慮して出血性障
害と同様に取扱われていた。上記の如き脳障害に対して
、血栓溶解剤であるウロキナーゼを用いようとすると、
ウロキナーゼは血流増加作用はないが血栓を溶解したり
、出血性を高める作用を有するので、出血性障害には使
用することができず、梗塞性障害であることの確論がな
された場合においてのみ使用し得るという理由から、こ
れも障害後の早い時期に使用し難い事情は先に述べた場
合と全く変らない。

また、いずれの薬剤も出血性障害と梗塞性障害を併発し
ている例には当然、使用することができない。

頭部外傷による意識障害の治療においても、既に述べた
出血性の脳血管障害の場合と全く同じ事情が見られる。

一方、頭部外傷の一つの典型である脳挫傷においては脳
実質の損傷を伴うために、損傷を受けだ部分が支配して
いた機能が失われるいわゆる脱落症状を伴うことが多い
。

従来この様な脱落した機能を回復させ得る様な医薬は殆
んど存在せず、既に述べたチトクローム−０１メクロフ
エノキセートやシチノンジフオスフオリルコリン等が頭
痛、めまい等の後遺症に用いられる程度であシ、まだ、
脳血管障害による後遺症の内脳卒中片麻痺にシチジンジ
フオスフオリルコリンが用いられることはあったが、そ
れも効果は極めて不充分なものであった。

本発明者等は脳障害による身体機能障害治療剤を開発す
べく種々の基礎的、臨床的研究を重ねた結果、図らずも
Ｓ−アデノシル−Ｌ−）ｆオニンが、脳障害による機能
障害の回復に勝れた効果を発揮し、しかも驚くべきこと
にはその投与を障害の直後からなし得ることを見い出し
だ。

本発明は、かかる知見に基づきなされたものである。

以下に本発明の詳細な説明する。

本発明の有効成分であるＳ−アデノシル−Ｌ二メチオニ
ン（以下ｓＡＭと略記する）は、生体中の種々の組織に
広く分布し、生体内に於ける種々のトランスメチラーゼ
によるメチル化反応に於てメチル基供与体として働く他
、アミノゾロビル基供与体としても働く等幅広く重要な
役割を演じている生理活性物質として知られている物質
である。

ＳＡＭを医薬に利用しようとする試みは、ＳＡＭが不安
定な化合物であるために永らく行われず、安定な塩の製
造法が確立されて以来ようやく、多くの試みがなされた
ものの、現在一部の国において抗抑うつ剤、抗脂肪肝剤
、鎮痛消炎剤として使用されている程度であり、これ甘
で、脳障害に対する応用を示唆する様な研究発表は一切
なされていない。

脳障害による身体機能障害に対するＳＡＭの効果を更に
詳しく説明すると、後掲の実施例５に示す如く、脳血管
障害による意識障害の患者に対し、発作の数日内にＳＡ
Ｍを投与すると、早い例では投与の１〜２日目、遅い例
でも１週間目までに著明な意識の改善が見られた。

また、実施例６に示す如く、脳を外科的に損傷する実験
的脳挫傷により運動婦能障害を起させたカニクイザルに
、損傷の２１目からＳＡＭを投与すると、コントロール
に比べて極めて速やかに運動機能を回復することが分っ
た。

Ｓ　ＡＭは血流増加作用や血液凝固系への影響を殆んど
示さないので梗塞性或いは出血性のいずれの脳障害の場
合にも投与することができ、従って実施例５に示す如く
そのいずれとも判別し難い場合にも投与することが可能
であり、しかもその為に脳障害発生の直後から投与する
ことができるので従来の薬物療法に比較してはるかに勝
れた利点を有する。

脳障害による身体機能障害に対するＳＡＭのこの様な作
用のメカニズムについては、本発明者らは後記参考例１
に示すようなマウスの脳内高エネルギーリン酸の生成促
進作用に関する実験を行い、ＳＡ］ｖｌの身体機能障害
に対する治療効果が脳内高エネルギーリン酸生成促進作
用と関連するものであると考察した。しかしながらかか
る考察は、本発明の趣旨に直接関与するものではない。

本発明に用いられる有効成分であるＳＡＭは、本来その
構造中にスルホニウムイオンが存在するだめに常にアニ
オンとの塩の形で存在する。

従って本発明の身体機能障害治療剤における有効成分と
してのＳＡＭは、実際上は上記の塩の形で使用される。

又、ＳＡ１．ＩＩはアミノ基をはじめ、構造中に塩基性
、のＮ原子を有しているのでそれらの部分において各種
の塩が形成される。

従って本発明においては、これらのＳＡＭの各種の塩或
いはそれらの塩を形成する為の組成物の形で使用される
ものである。

本発明で用いることができるＳＡＭの安定な塩又は組成
物としては、例えば、硫酸との塩、／Ｆラドルエンスル
フォン酸との塩、硫酸とノ？ラドルエンスルフォン酸、
メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸やコンドロイ
チン硫酸の様な有機スルフォン酸の一種又二種以上の複
合塩、上記の如き種々の塩とシチジン−５′−モノ硫酸
エステル、ンチソンー３’、５’−ノ硫酸エステルやウ
リジン−２７（３’）、　ｓ／−ジ硫酸エステルの様な
ヌオレオシドのモノ又はノ硫酸エステルの一種又は二種
以上ととから成る組成物、あるいは上記の如き種々の塩
とグルコース硫酸エステルやラクトース硫酸エステルの
ような糖類硫酸エステルの一種又は二種以上とからなる
組成物等があげられる。また、本発明のＳＡＭの塩又は
組成物の使用態様においては、その作用目的に応じて無
機の必要な塩類例えば、硫酸マグネシウムや硫酸ナトリ
ウム等を混和せしめて使用することができる。

前記の塩又は組成物を構成する成分の構成比は特定され
るものではない。

これらの塩又は組成物の内好捷しい物の１例を挙げると
、硫酸とパラトルエンスルフォン酸との複合塩であり、
就中、ＳＡＭ、硫酸、パラトルエンスルフォン酸のモル
比力１　：　２　：　Ｉｆ、Ｓる複合−塩である。ＳＡ
Ｍは生体成分であるので毒性は低く、ラットを用いた急
性毒性試験では、腹腔内投与ＬＤ５ｏは２，０００’−
Ｌ　２．５００　ｍｆ／／に９とされている（　Ｖ、Ｍ
、Ａｎｄｒｅｏｌｉ等、トランスメチレーンヨン・アン
ド・セントラル・ナーバス・システム１４４頁（Ｓｐｒ
ｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ＋　Ｂｅｒｌｉｎ＋　１９７
８年））。

また、参考例２に示す如く、健康男子６人にＳＡＭとし
て１日１００〜９００ｍ１ｉ’を１〜３回に分けて点滴
静注により投与しても何ら有害な作用を示さない。

臨床における投与量は、投与法にもよるが通常はＳＡＭ
として１日当り１００〜１．５００　ＴＱの範囲である
。

投与方法としては、静脈内、筋肉内、経口、直腸内投与
が可能であり、静脈内投与の場合は通常の静脈内注射の
他点滴静注が可能゛である。

本発明に係る脳障害による身体機能障害治療剤の適応対
象患者が意識がないことから点滴静注は適した投与方法
の一つである。

ＳＡＭの安定な塩または組成物は一般にかなシ低い１）
Ｈを示すことが多いので、その様な場合には、例えばリ
ン酸ソーダ等の生理的に無害なアルカリでｐＨを高めた
後ブドウ糖液、リンゲル液その他の生理塩液等に溶解し
て点滴静注することも可能である。

ＳＡＭを含有する製剤は、通常の賦形剤、添加剤を用い
て通常の方法によって製造される。

注射用製剤としては、例えば注射用粉末製剤とすること
が出来る。その場合は適当な水溶性賦形剤例えばマンニ
トール、蔗糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクト
ース等の一種又は二種以上を加えて水で溶解し、バイア
ル又はアンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤と
することができる。

経口用製剤としては、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、細粒剤、散剤とする他、腸溶性の製剤とすることがで
きる。

腸溶性の製剤とする場合は、マンニトール、蔗糖、乳糖
、マルトース、デンプン、リン酸カルシウム等の賦形剤
、ステアリン酸マグネシウム等Ｏ−ｉ沢剤、カルボキシ
メチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、アラ
ビアゴム等ノ結合剤、カルデキンメ１ルセルロースカル
シウム等の崩解剤等の添加剤を必要に応じて加えて錠剤
、顆粒剤、細粒剤等とした上で、セルロースアセテート
フタレート、ヒドロキシグロビルメチルセルロースフタ
レート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレン・
無水マレイン酸共重合体、スチレン・マレイン酸共重合
体、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体、
アクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体等の腸溶性
基剤の一種又は二種以上でコーチングを行って製剤とす
る他、こ＼で製造した腸溶性の顆粒剤又は細粒剤をカプ
セルに充填しカプセル剤とすることができる。

１　タ、通常の方法で製造したカプセル剤ヲ、前記の腸
溶性基剤でコーチングを行って腸溶性としたり、また前
記の腸溶性基剤単独又はこれにゼラチンを混合して作っ
たカプセルを用いて腸溶性カプセル剤とすることも可能
である。

坐剤用としては、カカオ脂や、脂肪酸トリグリセライド
に脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグリセライドを種
々の割合で混合した半合成基剤等の親油性基剤、ポリエ
チレングリコールやグリセロゼラチン等の親水性基剤を
加温溶融したものを加えて均一に混和し型に入れて成形
し坐剤とすることができる。

カくシて得られたＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを有
効成分として含有する医薬は、種々の脳障害の内でも特
に、種々の原因で血管が閉塞する脳梗塞、内的或いは外
的要因によって血管が破綻する頭蓋内出血や外的要因に
よって脳実質に損傷が及んだ脳挫傷等の際に、それらの
発生の直後から使用することにょシ、それらの脳障害の
結果起る種々の身体機能障害の治療に勝れた効果を発揮
する。

なお本発明に係る医薬は、外的要因が不慮の外傷である
場合の他、脳手術等の人為的要因による場合にももちろ
ん、有効である。

以下に本発明の実施例を参考例とともに示す。

実施例 ＳＡＭ　、　硫酸、”ラドルエンスルフォン酸のモル比
が１：２：１である’ｂｔＭの複合塩１９２を及びマレ
ニラ）　’１２０　ｆに注射用蒸留水を加えて全量１，
５００ｍｅとする。これを０．２２ミクロンのミリポア
フィルタ−を用いて無菌ろ過し、容量５　ｍｌのバイア
ルに１．５ｉＪずつ分注したのち凍結乾燥し、直ちに密
栓し注射用粉末製剤を得だ。

実施例２ 実施例１と同一のＳＡＭの複合塩５７６７とマンニソ）
　３６０　ｒを含有する粉末９３６２に注射用蒸留水を
加えて全量４，５００ｍ１とする。これを０．２２ミク
ロンのミリポアフィルタ−を用いて無菌ろ過し、容量１
５　ｍｌのバイアルに４．５ｒｎｌずつ分注したのち凍
結乾燥し、直ちに密栓し注射用粉末製剤を得た。

実施例３ 実施例１と同一のＳＡＭの複合塩５７６ｆにマンニット
１１４ｒ、）ウモロコシデンプン１５０２、ステアリン
酸マグネンウム１０りを加えて均一に混和し、常法によ
り顆粒とする。別にヒドロキンプロピルメチルセルロー
スフタレート１０８ｆ、セラック２ｊ３ｆ、グリセリン
脂肪酸エステル１４２を塩化メチレン４６２７、イソプ
ロピルアルコール９２２？、水４６２２に分散させてお
き、この液で先に得た顆粒をコーチングしたのち、５０
０７Ｆ＋ｆずつをカプセルに充填し、カプセル剤を得た
。

実施例４ 実施例１と同一のＳＡＭの複合塩５７６２を、脂肪酸の
トリグリセライドを主成分とする坐剤基剤１４２４　Ｆ
に加えて加温し均一に分散させた後、１箇２．０２の坐
剤を得た。

実施例５ 意識障害のある脳卒中患者に対して、発症の１〜２日目
カラ＄７１Ｌ１ｖ１１硫酸、ハラトルエンスルフォン 合塩をＳＡＭとして１日６００　〜９００　ｍｇを、第
ニリン酸ソーダ溶液に溶解した上、リンゲル氏液又はブ
ドウ糖液で希釈し点滴静注した。意識障害の程度は下記
の分類（３−３−９度方式）に従い判定〜した。

◎意識清明　　　　　　　０点 ◎　刺激しないでも覚醒している状態 ・大体意識清明だが、今一つはつきシしない　１点・見
当識がある　　　　　　　　　　　　　　２点・自分の
名前、生年月日が言えない　　　　　３点◎　刺激する
と覚醒する状態−刺激ｅ−？めると眠り込む−・普通の
呼びかけで容易に開眼する　　　　１０点・大きな声ま
たは体をゆさぶることにより開眼する　　　　　　　　
　　　　　　　２０点・痛み刺激を加えつつ呼びかけを
繰り返すと辛うじて開眼する　　　　　　　　　　　３
０点◎　刺激をしても覚醒しない状態 ・痛み刺激に対し、はらいのけるような動作をする　　
　　　　　　　　　　　　１００点・痛み刺激で少し手
足を動かしたり、顔をしかめる　　　　　　　　　　　
　　　２００点・痛み刺激に反応しない　　　　　　　
　　３００点その結果を次の表に示す。

実施例６　　脳障害サルの運動機能回復試験２頭のオス
カニクイザルに事前に次の様な４項目の学習を右手につ
いて行わせ、ａ、ｂ、ｃについては所定の位置に餌が置
かれるのを試験動物がみてからこれを口に入れる寸での
時間を、ｄについてはサルが引くことが出来た最大負荷
重量を、夫々実験前の５日間にわたり測定し平均値をと
った。

ａ　縦、構台５Ｃｍ、深さ９ｃｍの箱の底の餌を取る。

ｂ、縦構台５ｃｍ、奥行き１０Ｄｎのトンネルを通して
向う側にある餌を取る。

Ｃ３縦横各２ｃｍ、深さ３ｃｍの箱の底の餌を取る。

ｄ、負荷のかかった板を手前に引き、板上に置いた餌を
取る。

次いでサルの頭骨の一部に穴を開け、大脳皮質の内、右
手の運動を支配する部分を吸引除去した後Ｎｏ、　２の
サルには手術後の２日目から２Ｘ日目ｔで、ＳＡ１．Ａ
１硫酸、パラトルエンスルフォン酸のモル比が１：２：
１であるＳＡＭの複合塩をＳ　ＡＪＪとして２０　ｍｙ
　／　ｋｇ筋肉内に投与し、前記のａ、ｂ、　ｃ、　ｄ
の４項目について試験を行った。又、Ｎｏ、　１のサル
は対照として何も投与しないで同様の試験を行った。更
にその３ケ月後に、今度は左手について前回同様の学習
をさせた後、左手の運動を支配する部位を同様にして吸
引除去し、Ｎｏ、　１については薬物を投与し、Ｎｏ、
　２は対照として同様の試験を行った。その結果は図１
〜４において、手術前の平均値をＯとしてそれに対する
変化で表した。

ＳＡ、ｌｖｉ投与群は対照群に比べて明らかに速やかな
運動機能の回復を示した。

参考例１　　マウス脳内高エネルギーリン酸生成促進作
用 体重５〜２８？の雄ａｄマウス（１群６匹）に、５ＡＩ
１．、　ｉ酸１．＊ラドルエンスルフォン酸のモル比が
ｉ　：２　：ｉであるＳＡＭの複合塩を、ＳＡＭとして
１００　ｍｙ　／　ｋｇとなる様友静脈内に投与し３０
分後に実験に供した。マウスは断頭し、祈願１ｏ秒後又
は３０秒後に頭部を液体窒素で凍結し、又話頭ゼロ秒群
としては断頭することなく全身を同様に凍結した。凍結
状態のま＼脳組織を摘出粉末化し、この試料についてク
レアチンリン酸、アデノンン三り石Ｌグルコース、乳酸
、グリコーケ゛／の濃度を測定し脳１２当りのμｍｏｔ
　量換算した。

又ＳＡＭ塩を投与しないで同様に処理し測定した群を対
照群とした。なお次式によりｍｅｔａｂｏｌｉｃｒａｔ
ｅを計算した。

ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｒａｔｅ　（μｍｏｌ／ｇ／ｍｉ
ｎ　）　”△ｐｈｏｓｐｈｏｃｒｅａｔｉｎｅ＋２△Ａ
ＴＰ＋２Δｇｌｕｃｏｓｅ　＋２．９ｇｌｙｃｏｇｅｎ 注）′：Ａ：有意水準１係において対照群と差がある。

参考例２　　健康人に対する投与実験 実施例１で得られたＳＡＭを含有する注射用粉末製剤を
注射用リン酸ノーダ液に溶解し、更にリンケ゛ル液に混
和した後、３８〜６６オの健康な男子６人に点滴静注し
た。

投与例は、ＳＡＭとして１．００　ｍ’ｉ　１回のみの
もの、１００ｍｇツつ１日２回投与したもの、２００■
づつ１日２回投与したものが夫々１例づつ、初日２００
ｍ７づつ１日２回、２日目に３０ＣＩ＋？づつ１日２回
投与したものが２例、又初日２００ｍＱづつ１日３回、
２日目に３００〜づつ１日３回投与したものが１例であ
った。投与前後及び投与中に生理学的検査、自覚症状、
血液検査、血清生化学的検査、血液ガス分析、尿検査を
行ったが、ＳＡ）φの投与によると考えられる影響（ｄ
いづれの例でも見られなかった。

【図面の簡単な説明】

図１〜４は本発明の実施例６の試験結果を説明するだめ
のものである。 図１は実施例記載のａ項の試、験の結果を、図２は同じ
くｂ項の結果を、図３は同じく６項の結果を、図４は同
じくｄ項の結果を夫々示し、以上のいずれの図において
も横軸は手術後の日数を表し、又４−は、ＳＡＭ塩を投
与された場合、ベヒはコントロールの場合を表し、※は
行動が不可能な状態であったことを表す。 特許出願人　富士化学工業株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. Ｓ−アデノフルールーメチオニンを有効成分として含有
   する脳障害による身体機能障害治療剤。