JPH0772138B2 - 骨質量増加用医薬複合剤 - Google Patents

骨質量増加用医薬複合剤

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JPH0772138B2 JP61078048A JP7804886A JPH0772138B2 JP H0772138 B2 JPH0772138 B2 JP H0772138B2 JP 61078048 A JP61078048 A JP 61078048A JP 7804886 A JP7804886 A JP 7804886A JP H0772138 B2 JPH0772138 B2 JP H0772138B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は骨粗鬆症（osteoporosis）のヒトにおける骨質
量増加方法に関する。
従来技術の説明 骨粗鬆症は、類骨（osteoid）対骨質の組織学的正常比
に比べて単位体積当りの骨質量が減少するという特徴を
もつ様々な疾患群の総称である。これらの疾患による影
響は、単位体積当りの量が充分な機械的支持強度以下の
レベルにまで減少した場合に特に顕著である。骨粗鬆症
は老人にあっては特に重要な病的原因となる。最も発生
しがちな症状は、脊椎、特に腰部及び胸部の脊椎領域に
おける崩壊に起因する背面痛及び脊椎変形である。
骨粗鬆症に一般に存在する問題は、正によたつき歩行
（ataggering）である。米国だけでこの疾患の症状を示
す者が数百万人いるとみられている。この疾患は老齢
化、特に女性に必然的に伴うものらしく、発病率は予想
される人口の老齢化に伴い増加する。骨粗鬆症は、不動
化及び麻痺の合併症として、肝臓、腎臓又は腸の疾患の
結果として、並びに各種の内分泌又はリューマチ疾患の
後もしくはその最中に栄養不良がある場合によく発生す
る。第三国及び発展途上国において改善された公衆健康
維持法が平均寿命を増加させるにつれて、骨粗鬆症の発
生がこれらの国でも同様に重要な問題として認識され始
めている。これらの理由としては、このように広汎に存
在する破壊的な疾患の広がりを抑制することができる治
療法が重要な医学的進歩をきたすからである。
様々な方法が、従来技術において、骨粗鬆症をもつヒト
の骨質量を増加することについて論じられてきた。これ
らの治療には、フッ化ナトリウム、アンドロゲン、生物
学的に活性な副甲状腺ホルモン単独、カルシトニン及び
高リン酸食に混合されたカルトニンの投与法がある。フ
ッ化ナトリウムによる治療を除き、これらの治療法の効
果は中程度である。フッ化ナトリウム治療では患者によ
って骨梁を増加させるが、総骨質量及び骨強度に対する
効果は不確実であって、骨軟化症の高度の危険性を帯び
るとともに他の望ましくない副作用をきたす。
骨質量を増加させるこれらの骨粗鬆症治療法の他に、骨
質存在量を維持するための方法が知られている。これら
の方法としては、エストロゲンもしくはカルシウム単
独、又は１−ヒドロキシビタミンD3もしくは1,25−ジヒ
ドロキシビタミンD3単独の使用がある。
これらの先行方法を開示し論じた典型的な文献には下記
のものがある。ブラッガー（Brugger）らの米国特許第
3,956,260号明細書は骨粗鬆症治療のための合成ポリペ
プチドの製造及び使用法について開示している。このポ
リペプチドは本発明のものとは無関係である。クリステ
ィ（Christie）らの米国特許第4,241,051号明細書は、
耳の病骨治療のためにカルシトニンホルモンを局所投与
することについて示している。
リーブら、ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル，
第280巻、第1340頁、1980年〔Reeve et al.,British Me
dical Journal,280:1340（1980）〕は、ヒトの骨粗鬆症
に対するヒト副甲状腺ホルモンのフラグメント（hPTH
（１−34））の効果を評価したマルチセンター試験（mu
lticenter trial）結果について記載している。著者
は、この治療では軸上の骨梁を著しく増加させたが、カ
ルシウム保有量、即ち総骨質量は約半数のこれらの患者
のみでしか改善されなかったと報告している。別の患者
ではカルシウム保有量は低下し、このため総骨質量が減
少した。hPTH（１−34）はエストロゲン、カルシトニ
ン、二リン酸塩、又は骨形成を継続しつつ吸収を制限す
る他の薬剤と組合せて投与された場合に最も効果的であ
るらしいと著者は推測している。
エルセビア／ノース・ホランド・バイオメディカル・プ
レス（Elsevier/North−Holland Biomedical Press）が
1981年に出版したモノクローナル抗体と免疫試験の発展 （Monoclonal Antibodies and Developments In Immuno
assay）第239頁において、リーブらは、上記研究で明ら
かになったいくつかの問題に答える形で、自らの進展に
ついて報告している。著者らは、彼らのカルシウム腸管
吸収実験では骨粗鬆症について考えられる欠点を指摘す
ると述べ、更に例えば、hPTH未投与期間内に適量の1,25
−（OH）２ビタミンD3を投与してこの欠点を解消するこ
とが必要であるかもしれないと推測している。
ヘフチら、クリニカル・サイエンス、第62巻、第389
頁、1982年〔Hefti et al.,Clinical Science,62:389
（1982）〕は、副甲状腺ホルモン又は1,25−（OH）２ビ
タミンD3が添加された高カルシウム食を用い、骨粗鬆症
であること以外は正常な成体ラットを使用した研究につ
いて記載している。著者らは、これらの研究では体内カ
ルシウム及び骨格重量の増加が見られたが、骨粗鬆症の
進行中に減少した各々の骨梁の再生はなかったと報告し
ている。エンドーら、ネーチャー、第286巻、第262頁、
1980年〔Endo et al.,Nature,286:262（1980）〕は、副
甲状腺ホルモン（PTH）と一緒にビタミンＤの代謝産物
を用いてインビトロでの骨形成を促進させることについ
て論じている。しかしながら、PTH及び1,25−（OH）２
ビタミンD3によるこれらの治療は、骨の再石灰化を促進
させるという点で、PTH単独よりも効果がなかった。
レーダーら、カルシファイド・ティシュー・インターナ
ショナル、第29巻、第１号、第21頁、1979年〔Rader et
al.,Calcified Tissue International,29（１）:21（1
979）〕は、カルシウム食と副甲状腺抽出物の腹腔内注
射によっての、甲状腺及び副甲状腺切除ラットの治療法
について記載している。この治療では1,25−（OH）２ビ
タミンD3産生を促進し、骨石化の著しい増加をもたらし
たが、骨皮質での空洞の出現によって明らかになる骨吸
収を発生させることも見出された。ラットでは、骨形
成、即ち骨基質形成に対し効果がなかった。ウォング
ら、サージカル・フォーラム、第30巻、第100頁、1979
年〔Wong et al.,Surgical Forum,30:100（1979）〕
は、甲状腺及び副甲状腺切除イヌに毎日副甲状腺抽出物
を筋肉内投与するか、又は1,25−（OH）２ビタミンD3を
経口投与し、同時に甲状腺補充療法を行なうと述べてい
る。これらの治療におけるカルシウム食の吸収性の効果
は、骨粗鬆症に関してではなく、副甲状腺機能に関して
論じられている。
ピーコックら、ビタミンＤ・プロシーディングス・ワー
クショップ、イー・ノーマン出版、第411頁、1977年〔P
eacock et al.,Vitamin D Proceedings Workshop.,E.No
rman,Ed.,p.411（1977）〕は、組織培養のマウス頭蓋骨
に対するビタミンＤ代謝産物及び副甲状腺ホルモンの吸
収効果に対するカルシトニン及びステロイド系性ホルモ
ンによる阻害について開示している。ペチェットら、ア
メリカン・ジャーナル・オブ・メディシン、第43巻、第
５号、第696頁、1967年〔Pechet et al.,American Jour
nal of Medicine,43（５）:696（1967）〕は、ビタミン
Ｄが骨形成よりも骨吸収に対して効果を発揮するために
は最小限の副甲状腺ホルモンが必要であると述べてい
る。マーゴブら、バイオケミカル・アンド・バイオフィ
ジカル・リサーチ・コミュニケーションズ、第62巻、第
901頁、1975年〔Mahgoub et al.,Biochemical and Biop
hysical Research Communications,62:901（1975）〕に
おいて、著者らは実験法について記載し、更に、活性ビ
タミンＤ代謝産物（25−OHビタミンD3及び1,25−（OH）
２ビタミンD3）は、副甲状腺ホルモンの効力を増大させ
て、培養ラット胎児骨細胞の環状AMP量を増加させると
述べている。
しかしながら、これらの方法はいずれも、骨粗鬆症及び
その関連疾患に対して臨床的に利用可能な治療技術を提
供するものではなく、望ましくない副作用をよく引き起
こした。その結果、副作用が最小限で一般的に有効な治
療法の必要性が未だに存在しているのである。
発明の要旨 したがって、骨粗鬆症のヒトに対し骨質量を増加させる
ような方法を提供することが本発明の目的である。
骨粗鬆症のヒトに対し骨質量を増加させるために使用す
ることができる医薬組成物を提供することも本発明のも
う一つの目的である。
以下の記載から更に容易に明らかとなるように、本発明
のこれらの、そして他の目的は、ヒトの骨質量を増加さ
せる方法を提供することによって達成されたのである
が、その方法とは、副甲状腺ホルモン又はその生理学上
活性なフラグメントもしくはその等価物を、（ａ）ヒド
ロキシル化ビタミンＤ化合物、又はその構造的もしくは
機能的類似物、あるいは（ｂ）カルシウム補助食と組合
せて前記ヒトに投与することからなるものである。
好ましい態様の説明 本発明者らは、この効果を達成するための従来方法より
も著しく改善された骨質量増加方法を発明した。本発明
は、骨粗鬆症をもつヒトに対し、副甲状腺ホルモン又は
その生理学上活性なフラグメントを、ヒドロキシル化ビ
タミンＤ誘導体又はその構造的もしくは機能的類似物、
あるいはカルシウム補助食と組合せて投与することから
なる。本発明は更に、該方法に使用するための医薬組成
物からなる。
副甲状腺ホルモンは骨形成を促進するようである。ヒド
ロキシル化ビタミンＤ成分は、カルシウムの腸管吸収を
増大させ、しかも、直接に又はその腸管からのカルシウ
ム吸収効果を介して骨代謝に有効な影響を与えるという
作用をなすらしい。あるいは、高カルシウム補助食は、
腸管からカルシウム吸収を増加させることによって、骨
形成と骨吸収との平衡を骨形成が優勢となるように移行
せしめるようである。これらの治療の相互作用は以下の
臨床研究によって証明される。
本発明は、骨粗鬆症として分類されるすべての疾患、特
に、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、特発性骨粗鬆
症、不動化骨粗鬆症、分娩後骨粗鬆症、若年性骨粗鬆
症、及び性腺不全、栄養不良、プロラクチン過多症、プ
ロラクチン血症、胃腸管、肝臓もしくは腎臓の疾患に付
随する骨粗鬆症、並びに、以前の骨軟化症、慢性アシド
ーシス、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症、糖質
コルチコイド過剰症もしくは骨髄を含む慢性疾患の後遺
症である骨粗鬆症、並びに、骨形成不全症及びその類似
症のような遺伝的骨粗鬆症、並びにその他の結合組織の
遺伝疾患にたいして利用されるものである。
本発明方法に含まれる第１の成分は“副甲状腺ホルモ
ン”又はそのフラグメントであり、以後“PTHF"と略記
する。PTHFは、ヒト又はその他の脊椎動物から入手可能
な副甲状腺ホルモンの最初の26個、28個、34個又は他の
生理学上活性なアミノ酸数（アミノ末端からの数）から
なる。
“入手可能な”という語は、PTHFは必ずしも動物が産生
した副甲状腺ホルモンから得られたものではなく、天然
型をもとに合成されたものであってもよいことを意味す
る。
“フラグメント”という語は、具体的に示したものより
大きいか又は小さい化合物を除く意味ではなく、天然副
甲状腺ホルモンから入手可能なすべての成分、即ち天然
化合物自体の大きさより小さいか、それ自体の大きさか
又はそれより大きいすべての成分を包含した意味であ
る。
PTHFにはまた、副甲状腺ホルモンに関連した活性を保持
する化学的に修正された副甲状腺ホルモンのフラグメン
トを含む。必要とされる活性は骨形成促進作用である。
考えられる修正型としては： （１） ヒトPTH分子の34番目から84番目まで又はそれ
を越えた位置のカルボキシルアミノ酸の伸長、あるいは
アミノ末端の伸長、あるいは他の望ましい性質を生じる
アミノ酸の置換、例えばカルボキシル末端におけるα−
カルボキシルアミドのようなもの、を有するPTHF。望ま
しい修正は、代謝を遅延せしめ、及び／又は、インビボ
活性を高めるものでなければならない。
（２） １〜38個のアミノ酸が伸長され、レセプター結
合能、即ちモル当りの活性を高めたPTHF; （３） 代謝を遅延させてインビボ活性を高めるために
Ｄ−アミノ酸が置換されたPTHF; （４） 皮膚、粘膜又は胃腸管からの吸収性を高めて非
経口注入する必要性を解消させるために化学的に修正さ
れたPTHF;及び （５） PTHFの生理学上許容される塩及びエステル類 哺乳動物から入手可能なPTHF（PTHF1−34）は、誘導体
のような他のタイプの副甲状腺ホルモンフラグメントよ
りも一般に好ましい。ヒト副甲状腺ホルモンの最初の34
個のアミノ酸残基からなるPTHF（以後、“hPTHF1−34"
と略記する）の使用は、ヒトに使用する場合には特に好
ましい。その他の好ましいPTHFは、下記の望ましい性質
の一部又は全部を有するものである：必要とされる活性
面での作用の向上、投与簡易性の向上、潜在的副作用を
減少せしめる選択性の向上、及びヒトにおける反免疫作
用を回避するための抗原性の低下。下記式のPTHF分子は
特に好ましい： hPTHF1−34の投与量範囲は、例えば、100〜700単位／
日、更に好ましくは200〜600単位／日、最も好ましくは
400〜500単位／日であり、ここで“単位”は、hPTHF1−
34の国際標準品および確立された一つのPTH生物検定法
における比較生物検定とによって定義づけられる。各種
PTH類似物の効力比は各々の検定法毎に異なる。“単
位”はチック高カルシウム血症検定に基づき表わされて
いる。
他のPTHF分子についての投与量範囲は、ヒトにおいて骨
再形成を促進するのに充分高い範囲であるが、正味の骨
吸収を起こしたり、あるいは骨無機質の流動化により高
カルシウム血症又は高カルシウム尿症を起こすほどの高
い範囲ではない。hPTHF1−34以外の化合物の投与量は、
体重を基準とし、または適切に確立された参照標準によ
って決定することができる。
本発明のヒドロキシル化ビタミンＤ化合物には、１−α
−ヒドロキシビタミンD3、１−α,25−ジヒドロキシビ
タミンD3及びそれらのビタミンD2類似物：即ち、１−α
−ヒドロキシビタミンD2及び１−α,25−ジヒドロキシ
ビタミンD2を含む。これらの分子は下記式を有する： 上記式中、Ｃ−22とＣ−23との結合は単結合でも二重結
合であってもよく、更に式中、ＸはＨでも−CH3であっ
てもよい。
これらのヒドロキシル化ビタミンＤ分子の特性を保有し
た化学的変換物は等価物とみられる。好ましい変換物
は、上記化合物のグルクロニド及び硫酸エステル誘導
体、ジヒドロタキステロール、ビタミンＤの5,6−トラ
ンス体、並びに、予め１位の炭素をヒドロキシル化して
いなくても患者によってカルシウムの腸管吸収を促進す
ることができる他のすべてのビタミンＤの形のような変
換物である。最も好ましいものは、投与終了後、短期間
（数週間ではなく数日間）でカルシウム吸収をも促進す
る化合物である。これらのうち後者の化合物は、過剰投
与した場合に生物的活性を急速に減少させることから使
用される。ビタミンＤ及び25−OHビタミンＤを大過剰で
投与すると、予め１位の炭素をヒドロキシル化していな
くともカルシウムの腸管吸収を促進するが、しかしその
生物的効果は薬物投与終了後もしばしば数週間又は数か
月継続するため、患者を毒性の危険にさらすことにな
る。
ビタミンＤ成分の投与量範囲は、ビタミンＤの特徴的効
果、特に骨粗鬆症患者において向上したカルシウム腸管
吸収性を充分に発揮するようなものであるが、高カルシ
ウム尿症又は高カルシウム血症を起こすほどの大量な範
囲ではない。各種ビタミンＤ類似物の可能投与量範囲は
表１に示されている。
本発明で使用される“カルシウム補助食”とは、１日の
許容食事量として進められる量以上のレベルで通常の食
事にカルシウムを添加したものを意味する。正常な成人
では、推奨できる１日の許容量は20〜25mmolカルシウム
／日で閉経後の女性ではわずかに高くなるが、米国の成
人におけるカルシウムの慣用的摂取量はわずかに12〜18
mmol/日である。多くの骨粗鬆症のヒトでは、腸管のカ
ルシウム吸収能が低いため、このような最適条件以下の
カルシウム食では彼らの骨粗鬆症を悪化させるにしかす
ぎない。したがって、成人のためのカルシウム補助食と
しては、食事及び補助食の総経口摂取量を38〜50mmol/
日まで増加させるように充分なカルシウムを投与するこ
とを含む。カルシウム補助食が用いられる場合は、カル
シウムは無毒性の形で投与される。ここで述べる投与速
度は実際のカルシウム量に関するものであり、使用され
る現実の化合物の投与速度は投与すべき化合物の式量か
ら簡単に計算することができる。ミルク又はカルシウム
の無毒性塩は、それが投与されたときにヒトに対して対
イオンが無毒性である場合に使用することができる。適
切な典型的無毒性対イオンには、炭酸塩、クエン酸塩、
リン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、塩化物及びグリセロ
ールリン酸塩が含まれる。カルシウム補助食の上限はカ
ルシウムの毒性作用によって決定されるが、当業者には
充分に理解されているように、患者毎によってわずかに
異なる。典型的には、ヒトの場合、１日当りの許容上限
値は2000mgカルシウム／日である。
本発明方法の適用は、本発明方法に使用するための成分
を含有した医薬複合剤によって補助される。このような
医薬複合剤は従来技術では示唆されていなかったが、そ
れは特定の成分複合剤の使用を伴う本発明方法が従来技
術では未知であったためである。
ここで用いられる“医薬複合剤”とは、典型的な組成物
のように本発明の２成分の完全な混合物のみならず、キ
ット又は医薬パックの形のような非混合的組合せをも含
む意味である。
典型的な本発明の医薬混合組成物は、ヒドロキシル化ビ
タミンＤ化合物あるいはカルシウム補助食としての使用
に適した形のカルシウムと組合されたPTHFを含有する。
組成物は更に医薬上許容される担体を含有していてもよ
く、また、経口投与する場合は、PTHF成分を保護するた
めにリポソーム中に入れられたPTHFを含有していてもよ
い。
成分は、注射、急速注入、鼻咽腔吸収、皮膚吸収によっ
て非経口的に、更には経口的に投与することができる。
非経口投与用製剤は、無菌であるか又は水性もしくは非
水性の液剤、懸濁剤及び乳剤を包含する。非水性溶媒の
例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油のような植物油及びオレイン酸エチ
ルのような注射可能な有機エステル類がある。担体又は
閉鎖包帯は、皮膚透過性を増大させ、薬物吸収を高める
ために使用することができる。経口投与用の液体投与形
態は、一般に、液体投与形を含有したりポソームの液剤
であってもよい。リポソームを懸濁させるのに的した形
態としては、精製水のように従来一般に使用される不活
性希釈剤を含有した、乳剤、懸濁剤、シロップ及びエリ
キシルがある。不活性希釈剤以外に、このような組成物
は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤及び芳香
剤のようなアジュバントをも包含することができる。
本発明は、本発明の薬剤又は本発明の成分を含有する医
薬組成物の製造方法にも関するものであるが、ここで薬
剤とは骨質量を増加させるために使用されるものをい
う。
本発明での投与に際して使用される物質は、理論的に
は、キットの製造に適している。このようなキットは、
バイアル・チューブその他のような１以上の容器手段を
動かないように収納するために区画化された運搬手段か
らなっていてもよく、該容器手段の各々は、本発明方法
に使用される各要素の一つと一緒に、該要素の投与のた
めのシリンジ、針、スプレー又は皮膚貼剤のような手段
とから構成される。
例えば、容器手段の一つは、凍結乾燥品又は溶液の副甲
状腺ホルモンフラグメント（１−34）を含有することが
できる。第二の容器は、ヒドロキシル化ビタミンＤ化合
物、又は錠剤もしくは溶液のカルシウム補助食を含有す
ることができる。運搬手段は、キット内の凍結乾燥成分
を再水和するための緩衝液を含有した第三の容器を有し
ていてもよい。
上記の開示は本発明を一般的に説明する。更に完全な理
解は下記具体例を参照して得ることができるが、下記例
はここでは説明だけの目的で挙げられているのであっ
て、他に指摘のない限り限定させるためのものではな
い。
例 １ 本発明の方法および組成物の効果をヒトの患者で調べ
た。骨粗鬆症の３人の成人男性に、正常のカルシウム食
（15〜20mmol/日）をとらせる一方で、６〜12か月間に
わたり毎日ヒト副甲状腺ホルモンフラグメント（hPTHF1
−34）500単位及び1,25−ジヒドロキシビタミンD3（1,2
5−（OH）2D3）0.25μｇを投与した。４人目の患者に
は、高カルシウム摂取（総摂取量50mmol Ca/日以上）
を受けさせる一方で、同量の副甲状腺ホルモンフラグメ
ントを投与した。カルシウムとリンのバランスを考慮し
たこれらの治療の効果は表２に示されている。骨密度に
関するこれらの治療効果は表３に示されている。
バランス測定では、患者が毎日全く同じ食物を食べてい
る期間中、18日間にわたりすべての排泄物を完全に収集
し、化学的に分析することを要する。排泄された無機物
量を、各患者毎に、総体内保有量、即ち“バランス（平
衡量）”を決定するために、摂取された無機物量と比較
した。骨皮質密度は、前腕において、放射性125Iフォト
ンの減衰を橈骨軸によって測定することにより決定し
た。骨梁密度は、脊椎において、腰椎体のコンピュータ
Ｘ線断層撮影定量法によって決定した。これらの技術は
当業者によりこのような目的のために広く利用されてい
る。
カルシウムバランスの改善については表２に示されてい
る。カルシウムバランスの一貫した改善効果の観察が失
敗したのは、推奨されるカルシウム摂取許容量を有する
食物の供給量以上にカルシウムの腸管吸収量を増加させ
る処理をせずに副甲状腺ホルモンを投与した場合に見ら
れた一つの否定要因であった。
３人のこれら同様の患者の前腕において、骨皮質密度が
継続して維持されていることは表３に示されている。コ
ントロール測定は各人について数か月にわたり行なわれ
たが、治療効果は数か月の間隔で行なわれた測定値にも
反映されている。
コンピュータ断層撮影法を患者４の脊椎における骨密度
を測定するために採用した。これらの測定は、３つの腰
椎（L1〜L3）について行なわれた。位置確認用の探察画
像を用いて、中間脊椎の１つの1cm厚断層を得た。最初
の一連の走査後、患者を自由に動かせ、しかる後２回目
の測定を行なった。走査結果は表４に示されている。
表４に示された治療11か月後の骨密度は、この患者の年
令の男性平均よりも標準偏差が約２低い。本発明方法に
よる治療終了時の骨密度測定値は、９か月の治療期間後
と比べて、約20％の骨密度の上昇が見られる。
例 ２ 特発性骨粗鬆症の５人の成人男性を、例１に記載した投
与量にて、hPTHF（１−34）及び1,25−（OH）2D3（患者
５〜８）、又はhPTHF（１−34）及びカルシウム（患者
４）で治療した。この試験結果は図１に図示されてい
る。各腰椎体は骨梁密度測定値はK2HPO4に換算して示さ
れている。すべての患者が、治療期間中、椎骨梁密度の
著しい増加を示した。
患者４は治療を中止した治療20か月目まで骨密度の安定
した増加を示した。治療中止後14か月目に骨密度を測定
したところ、この患者の骨密度は再び低下した。このこ
とは更に、脊椎の骨梁密度に及ぼす骨粗鬆症の影響を解
消させる本発明の組合せ療法の有効性を示すものであ
る。
患者７及び８では、治療前に脊椎の破損があったため、
数個の椎骨については測定が不可能であった。これらの
図は、これら患者の骨梁密度に対する漸進的で一貫した
改善効果を示している。
骨皮質密度を、これら同一の患者の前腕において、治療
前及び治療中３か月毎に測定した。密度測定では一定の
変化は見られなかった。
本発明はこのように充分に開示されているが、前記発明
の精神又は範囲から逸脱しない限り、多くの変更及び修
正を加えることができることは当業者にとって明らかで
あろう。
【図面の簡単な説明】
図は、特発性骨粗鬆症の５人の成人男性における、本発
明の治療に伴う骨梁密度の変化を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 33/14 33/42 (72)発明者 デイビッド、エム、スロビク アメリカ合衆国 マサチューセッツ州、ニ ュートン、ダドリー 85

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（イ）ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物、 または （ロ）非毒性カルシウム塩 と組み合わされた副甲状腺ホルモンまたはその生理学上
    活性なフラグメントを含む骨質量増加用医薬複合剤。
  2. 【請求項２】該副甲状腺ホルモンフラグメントがヒトま
    たは動物から得られる副甲状腺ホルモンの最初の34アミ
    ノ酸残基より成るペプチドである、特許請求の範囲第１
    項記載の医薬複合剤。
  3. 【請求項３】該ホルモンフラグメントがヒトから得られ
    る、特許請求の範囲第２項記載の医薬複合剤。
  4. 【請求項４】該フラグメントが下記のアミノ酸配列を有
    する、特許請求の範囲第１項記載の医薬複合剤。
  5. 【請求項５】該複合剤が100〜700単位の副甲状腺ホルモ
    ンフラグメントを含む、特許請求の範囲第１項記載の医
    薬複合剤。
  6. 【請求項６】該複合剤が200〜600単位の副甲状腺ホルモ
    ンフラグメントを含む、特許請求の範囲第２項記載の医
    薬複合剤。
  7. 【請求項７】該複合剤が400〜500単位の副甲状腺ホルモ
    ンフラグメントを含む、特許請求の範囲第３項又は第４
    項記載の医薬複合剤。
  8. 【請求項８】該複合体が１−ヒドロキシビタミンＤまた
    は1,25−ジヒドロキシビタミンＤを含む、特許請求の範
    囲第１項記載の複合剤。
  9. 【請求項９】該ビタミンＤ化合物が1,25−ジヒドロキシ
    ビタミンＤである、特許請求の範囲第１項の複合剤。
  10. 【請求項１０】該複合剤が該ビタミンＤ化合物0.05〜15
    0μｇを含む、特許請求の範囲第１項記載の複合剤。
  11. 【請求項１１】該複合剤が該ビタミンＤ化合物0.05〜3.
    0μｇを含む、特許請求の範囲第８項記載の複合剤。
  12. 【請求項１２】該複合剤が該ビタミンＤ化合物0.05〜2.
    0μｇを含む、特許請求の範囲第９項記載の複合剤。
  13. 【請求項１３】該複合剤が非毒性対イオンに結合したカ
    ルシウムを含む、特許請求の範囲第１項記載の複合剤。
  14. 【請求項１４】該非毒性対イオンが炭酸塩、クエン酸
    塩、リン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、塩化物およびグ
    リセロールリン酸塩である、特許請求の範囲第13項記載
    の複合剤。
  15. 【請求項１５】該複合剤が該カルシウム塩12.5〜50mmol
    esを含む、特許請求の範囲第１項記載の複合剤。
  16. 【請求項１６】該カルシウム塩が炭酸カルシウムであ
    る、特許請求の範囲第14項記載の複合剤。
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