KR100200995B1 - 골다공증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인슐린형 성장인자 I(IGF-I)를 포함하는 골다공증치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

골다공증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물
본 발명은 인슐린형 성장인자 I[IGR-I:Insulin-like Growth Factor-I]또는 이의 생물학적 활성 단편을 포함하는, 골 무기질 밀도 감소를 나타내는 골다공증 환자 및 실질적으로 이러한 골 무기질 밀도 감소를 발생시킬 위험의 소지가 있는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
골다공증은 다양한 원인을 갖는 광범위한 임상적 증상을 포함한다. 예를 들어, 폐경기 후의 여성에 있어서, 두가지의 상이한 양상의 골다공증이 동정된 바 있다. 타입 I골다공증은 약 50내지 65세의 폐경후 초기에 주로 발생한다. 이는 우선적으로 골소주(trabecula bone)에서의 과다한 흡수가 특징적이다. 척추골절이 흔하며, 현저한 골 손실 이전에 골 흡수를 감소시키거나 예방하는 치료(에스트로겐 또는 칼씨토닌과 같은)가 효과적인 치료 요법으로 간주된다.
타입 II 골다공증(퇴행성 골다공증)은 모든 노령 여성 및 이보다는 휠씬 적은 정도이지만 남자에게서도 발생된다. 이는 피질 및 골소주의 비례적인 손실이 특징적이다. 이때에는, 증가된 골 흡수보다 더 중요한 역할을 하지는 않지만, 감소된 골 형성이 주역할을 한다. 이 타입의 경우는 히프(hip)의 골절이 특징적이다.
골다공증에 대한 일반적으로 인정받는 치료제들은 흡수 억제제 들이다. 그 자체로서의 이들 제제들은 이미 진행된 타입의 골다공증(척추 및/또는 히프의 골적을 수반하는 골 밀도 감소) 또는 타입 II골다공증 환자에게는 효과적이지 못하다. 또한 현재 통상적으로 가장 널리 사용되는 골다공증 예방제는 에스트로겐 요법인데, 이는 유방암 또는 자궁 내막암의 병력을 가진 여성 또는 골다공증을 가진 남성에게는 실제적으로 허용되는 치료제가 아니다.
인슐린형 성장인자 I은 소마토메딘(somatomedin)부류의 화합물에 속해 있는 70개의 아미노산 펩티드이다. IGF-I은 일반적으로 간에서 생성되어 방출된 후 혈장중의 담체 단백질에 결합되며[참조: Shwander et al, Endocrin. 113(1): 297-305, 1983], 결합되면 불활성화된다.
IGF-I은 래트의 조골세포형 골 세포상의 수용체에 특이적으로 결합한다고 입증된바 있다[참조: Bennett et al, Endocrin. 115(4): 1577-1583, 1984],
래트내로 주입된 IGF-I은, 경골 골단 폭의 증가 및 늑골 연골에 티미딘 혼입의 증가와 함께, 대조군에 비해 체중의 현저한 증가를 나타내는 것으로 밝혀진바 있으며[참조: Nature 107:16-24, 1984], 조골세포를 직접 자극하여 다수의 작용성 조골세포가 생겨나게 하는 것으로 밝혀졌다. 또한, IGF-I은 심슨[참조: Simpson, Growth Factors Which Affect Bone, Physiol. 235, TIBS, 12/84]의 보고서에서는 골에 대한 성장 호르몬의 영향이 이를 통해 매개되는 비히클로서 언급되고 있다.
그러나, 전술한 예비 임상조사는 태아 또는 신생아 래트 세포를 사용하여 수행했다는 점을 주목하는 것이 중요하다. 이러한 젊은세포들이, 늙은 세포, 특히 이미 진행중인 골다공증을 가진 연장자 세포 또는 감소된 골 밀도를 유발시키는 약제에 의해서 유도되거나 환경적으로 유도된 질환을 가진 사람들에 비해, IGF-I(및 다른 영향)에 대해 휠씬 더 반응성이 있다는 것은 대단히 설득력이 있다.
본 발명에 이르러 놀랍게도 IGF-I가 괄 무기질 밀도 감소를 나타내는 포유동물 및 골 무기질 밀도 감소를 유발시켜 잠재적으로 골다공증 증상으로 진행시키는 약제 또는 환경조건에 노출된 포유동물에서의 골다공증의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은, 감소된 골 무기질 밀도를 나타내는 포유동물에서 골다공증을 치료하고 임상적으로 상기와 같은 골 무기질 밀도 감소가 일어나기 쉬운 환자에게서 골 무기질 밀도의 감소로 인한 골다공증을 예방하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전술한 목적을 달성하는데 유용한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 골다공증 환자 또는 골다공증이 일어나기 쉬운 환자에rp유효한 양의 IGF-I을 투여함으로써 골 무기질 밀도 감소를 나타내는 환자에게서 골다공증을 치료하고 골다공증이 일어나기 쉬운 환자의 골다공증을 예방하는 방법 및 이에 유용한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 골다공증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 각각 유효한 양의 IGF-I 또는 이의 생물학적 활성 단편을 투여함을 특징으로 하여, 골 무기질 밀도 감소를 나타내는 포유동물에서 골다공증을 치료하거나 골다공증을 일으키기 쉬운 포유동물에서 골다공증을 예방하는 방법, 특히 사람에 있어서 상기 골다공증의 치료 또는 예방방법에 관한 것이다.
IGF-I은 천연 단백질이며 많은 공급원으로부터 수득할 수 있다. 바람직하게는 동종으로부터의 IGF-I(또는 이의 합성물)이 사용되지만, 만일 유도되는 면역반응이 경미하거나 또는 존재하지 않을 경우 다른 종으로부터의 IGF-I이 사용될 수 있다. 또한 IGF-I활성, 특히 IGF-I골다공증치료활성을 가진 IGF-I의 단편들이 또한 사용하기에 적합하며, 본원 기술에서 달리 분명하게 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 IGF-I은 이러한 활성 단편들을 포함하는 것으로 간주된다. IGF-I의 중량이 제시되는 경우, 본원 기술에서 달리 언급하고 있지 않는 한, IGF-I의 중량과 거의 동등한 양의 활성 단편도 고려된다. IGF-I타입이 제시되지 않는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 사람 IGF-I(구조를 의미하는 것으로 기원을 의미하지는 않는다)을 말한다.
IGF-I은 재조합에 의한 제조가 바람직하지만, 화학적으로 또는 재조합 기술에 의해 합성적으로 제조할 수 있다. 이런 재조합 기술은 본원에서 참조로 인용되고 있는 EP 제123,228호에 기술되어 있다.
유효한 양의 IGF-I은 골 무기질 밀도 감소를 나타내는 환자에게 있어서 골 무기질 밀도 감소율을 저하, 정지 또는 역전시키기에 충분한 양이다. 정상의 건강한 20내지 25세의 모집단(population)에서 척추에서의 골 무기질 밀도(이중 광자 밀도계 사용)는 전형적으로 0.85내지 1.9, 보통 0.9내지 1.85 및 대부분은 종종 1.0내지 1.8g/㎤의 범위이고; 중간 요골과 원측 요골에서의 골 무기질 밀도는 전형적으로 0.7내지 1.4, 보통 0.75내지 1.3및 대부분은 종종 0.8내지 1.2g/㎤의 범위이다. 예로 들수 있는 ql-제한적 정상적 범위는, 예를 들어, 문헌[참조: Mayo Clin. Proc., Dec. 1985, Vol. 60, p.827-835 및 Orthopedic Clinics of North America, Vol. 16, No. 3, July 1985, p. 557-568]에 기술되어 있다. 다른 기술을 사용한 기준들도 또한 문헌으로부터 분명히 알수있으며 이런 기술을 경험함으로써 일반적인 경험을 키울수있다. 물론, 골 무기질 밀도에 있어서 상기한 아-모집단(sub-population)은 상이한 기준을 가짐을 알아야 한다. 예를 들어, 코카시안 여성들은 전형적으로 이런 변수가 코가시아 남성 뿐만 아니라 흑인 여성, 동양 여성 및 다른 종족의 여성돌과 상이하다. 또한 본 발명은 골 무기질 밀도가(a)일반적인 모집단 또는 환자 아-모집단의 정상 골 무기질 밀도 보다 전체적으로 낮거나, (b) 1.0 g/㎤이하이거나, (c) 골절 역치 이하(35세 모집단에 대한 평균 골중량의 약 2표준편차 이하)인 사람들을 치료하는데 목적이 있음을 알아야 한다. 척추의 골절 역치는 예를 들어, 그 이하의 값에서는 모든 환자의 90%가 하나 이상의 척추 압박 골절을 나타내는 골 무기질 값으로서 정의된다[참조: Mayo Clin. Proc., Dec. 1985, Vol. 60, p.829-830]. 또는 환자가 상기한 전형적인 범위의 어떤곳에 있던지를 불문하고, 전술한 측정보다 통계적으로 현저한 골 밀도 감소를 나타내는 사람은 누구나 본 발명의 치료를 받아야 할 환자들이다. 이러한 맥락하에서 통계학적 유의성은 골 무기질 밀도를 측정하는데 사용된 기술뿐만 아니라 사용된 장치의 민감도에 따라 다양하다. 그러나, 1988년에 일반적으로 활용할 수 있었던 장치 및 기술을 사용하는 경우, 초기 측정부터 가장 최근까지의 골 무기질 밀도 측정중 1 또는 2%의 변화는 통계적으로 유의하지 않은 것으로 간주된다. 기술 및 장치가 개발됨으로써, 골 밀도 측정의 분야에서 일반적으로 숙련된 사람이라면, 통계학적으로 유의성 있는 것으로 간주되지 않은 최대 변화(%)을 하향조정할 수 있을 것이다.
현재의 골 무기질 밀도 측정 기술에서는 이중 에너지 방사선 사진술, 정량적 컴퓨터화 단층촬영술, 단일 광자 밀도계 이중 광자 밀도계 등이 사용된다. 이들 기술들은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있을 것이다: 이들에 대한 설명은 문헌[참조: Mayo Clin, Proc., Dec. 1985, Vol. 60,p. 827-835: Oretopedic Clinics of North America, Vol. 16, No, 3, July 1985, p. 557-568: Hologic QDRTM-1,000 Product Literature; Annals of Internal Medicine, 1984, 100: p. 908-911; and Clinical Physiol 4: 343,1984]에서 찾아볼 수 있다.
문헌[참조: Mayo Clin, Proc., Dec. 1985, Vol. 60,p. 827-835]에는 예를 들어, 문헌[참조: Riggs BL, Wahner HW, Dunn WL, Mazess RB, Offord KP, Melton LJ III등의, 노화에 따른 부속근 및 중축 골격의 골 무기질 밀도의 차등변화; 척추 골다공증과의 관계]으로부터의 데이터에 근거한 다음과 같은 데이터를 제공하고 있다[참조: J.Clin. Invest. 67: 328-335, 1981]:
-연령-및 성별-조정된 정상 범위(105명의 여성)와 비교하여 골다공증을 가진 76명의 여성에 있어서의 척추(이중-광자 흡광도계로 측정), 중간 요골, 및 원측 요골(단일-광자 흡광도계로 측정)에서의 골 무기질 밀도(Bone Mineral Density; BMD). 척추 측정은 골다공증 환자와 정상적인 사람을 가장 분명하게 가려내는데, 이는 골다공증이 우선적으로 척추의 골소주에 영향을 끼치기 때문이다.
-척추 골 무기질에 대한 골절 역치(수평선)는 정상 범위와 겹치며 76명의 환자에게는 골다공증이 있는 수치를 나타냄. 노화가 진행됨에 따라 정상인에 대한 증가 수의 값이 골절역치 이하가 된다. 35세에서 골절역치는 평균 골 중량에 대해 약 2표준편차 이하이다.
문헌[참조: Ortyopedic Clinics of North America, Vol. 16, No. 3, July 1985, p. 557-568]은 예를들어 다음을 나타내고 있다:
-95% 신뢰구간을 갖는 3차 회귀곡선을 이용한 QCT에 의한 척추 망상조직 무기질 함량에 대한 정상인 남성이 갖는 수치.
-95% 신뢰구간을 갖는 3차 회귀곡선을 이용한 QCT에 의한 척추 망상조직 무기질 함량에 대한 정상인 여성이 갖는 수치. 폐경후 가속화된 손실이 관찰됨.
-40세 내지 90세 사이의 11명 환자들(10명의 남성과 1명의 여성)로부터 척추 표본(나트륨 아자이드에 보존시킴)에 대해 나타낸 단일-에너지 QCT의 정확도.
-정상 남성 곡선과 비교한 특발성 골다공증 및 척추 골절을 갖는 남성에 대한 수치. 약 110㎎/㎤의 골절역치가 관찰됨.
-특발성 골다공증 남성 수치는 정상인에서 척추 무기질 QCT에 대해, X-선 검사 및 광자 흡수계로 측정한 평균 말단 피질 무기질보다 휠씬 큰 감소를 나타냄.
본 발명은 감소된 골 무기질 밀도가 11/2배 생식 성숙 연령과 2배의 생식 성숙 연령 사이의 동종 포유동물의 일반적 모집단에서 저밀도부의 10% 이하, 우선적으로는 종족, 성적, 또는 종적 및 성적 둘다의 아-모집단에서 저밀도부의 10% 이하에 속하을 특징으로 하는 골다공증의 치료에 관한 것이다. 상기 포유동물은 우선적으로 사람이며 상기한 11/2배배 내지 2배의 생식 성숙 연령은 20내지 25세이다.
그럼에도 불구하고, 특정한 결과에서 통계적 유의성이 결여되면, 특정한 골 무기질 밀도 감소가 더 많은 감소에 수반되므로, 이는 누진적으로 유의성을 가질 수 있다.
특히, 본 발명은 상기 포유동물에서 골 무기질 밀도 감소가 이전의 골 무기질 밀도 측정치를 2% 초과, 보다 바람직하게는 4% 초과, 가장 바람직하게는 6% 초과하는 골다공증의 치료에 관한 것이다.
보통 비경구적으로(정맥내, 피하, 근육 내 등) 투여될 경우 IGF-I의 유효한 양은 2.5㎍/㎏/일 내지 약 500㎍/㎏/일, 바람직하게는 약 5㎍/㎏/일 내지 약 400㎍/㎏/일, 보다 바람직하게는 10㎍/㎏/일 내지 약 340㎍/㎏/일 , 보다 바람직하게는 40㎍/㎏/일 내지 약 250㎍/㎏/일, 더욱 더 바람직하게는 약 60㎍/㎏/일 내지 약 180㎍/㎏/일 이다. 연속적으로 투여할때, 상기 유효한 양은 투여될 일일 총투여량을 정맥내로의 적가 투입(drip)또는 피하 주입과 같이, 일정 시간에 걸쳐 2 또는 3회 분량으로 투여되며 이러한 총 일일 투여량을 총 투여기간 또는 일정 부분에 걸쳐 확산한다. 전형적인 연속 투여량은 약 0.1㎍/㎏/시간 내지 약 25㎍/㎏/시간, 바람직하게는 약 1㎍/㎏/시간 내지 약 14㎍/㎏/시간, 보다 바람직하게는 약 2.5㎍/㎏/시간 내지 약 7.5㎍/㎏/시간의 범위이며, 보다 광범위한 연속투여량의 범위는 당해 분야의 일반적 숙련가들에게는 자명할 것이다. 피하 주입으로 투여할 경우, 가장 바람직하게는 주 3회 내지 일 3회, 바람직하게는 주 2회 내지 일일 1 또는 2회 투여한다.
물론, 특정 환자에 대한 특정 투여량은 반응 정도, 투여 경로, 개인의 체중 및 치료받는 환자의 일반적 상태에 따라 반드시 조절되야 하며, 최종적으로는 치료 담당 의사의 판단에 따른다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 및 비경구적으로 허용가능한 담체 또는 보조제와 함께 유효한 양의 IGF-I또는 이의 활성 단편을 포함하는 본 발명에서 사용하기 위한 약제학적 제제에 관한 것이다. 약 6일 간의 공급량을 가진 조성물은 IGF-I를 전형적으로 0.1 ㎎내지 15㎎, 바람직하게는 1㎎내지 13㎎, 보다 바람직하게는 약 3㎎ 내지 약 10㎎, 가장 바람직하게는 5㎎ 내지 10 ㎎함유한다. 액체 담체들은 전형적으로 멸균수, 임의로 0.01M 아세트산을 지닌 대략적인 생리식염수, 5%수성 덱스트로스 등이며, 바람직하게는 멸균수, 생리식염수 또는 5% 수성 덱스트로스이다.
담체 및 보조제는 고체 또는 액체이며 유기 또는 무기물 일 수 있다. 본 발명의 활성 화합물 및 조성물은 바람직하게는 비경구(피하, 근육내 또는 정맥내) 투여용의 제제 또는 주입물 형태로 사용된다. 이런 용액들은 바람직하게는 등장성 수용액이거나 또는 현탁액이며 예를 들어 냉동건조 제제로부터 사용 전에 재구성하여 제조할 수 있다. 이 약제학적 제제들은 멸균시키거나, 예를 들어, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 가용화제, 강장성 조절용 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 함유할 수 있다. 물론, 당해 분야의 통상적 기술을 가진 제형 화학자라면 다른 보조제도 사용될 수 있음을 분명히 알 수 있을 것이다.
본 발명의 약제학적 제제는 추가의 생리학적으로 활성이거나 약제학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 유효량으 IGF-I또는 이의 생물학적 활성 단편과 골 흡수 억제에 유효량의 골 흡수 억제성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과의 배합물, 및 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함함을 특징으로 하는골 무기질 밀도 감소를 나타내는 포유동물 또는 골 무기질 밀도 감소를 나타내기 쉬운 포유동물에서의 골다공증의 치료 또는 이의 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기한 골 흡수 억제제는 예를 들어 에스트로겐, 바람직하게는 접합된 에스트로겐 또는 에스트라디올, 또다른 비스포스 포네이트류, 특히 3-아미노프로필-1-하이드록시-1, 1-비스포스포네이트 및 또한 특정 칼씨토닌, 예를 들면 연어 칼씨토닌, 닭 칼씨토닌, 장어 칼씨토닌, 래트 칼씨토닌, 돼지 칼씨토닌, 양 칼씨토닌, 소 칼씨토닌이 있으며, 가장 바람직하게는 사람의 칼씨토닌이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 분야에 공지된 기술(예를 들어, 냉동건조, 용해, 재구성 및 현탁기술)을 이용하여 이들의 구성 성분으로 부터 제조된다. 이들은 전형적으로는 약 0.1% 내지 약 100%의 활성성분, 특히 용액의 경우 약 0.2%내지 약 20%의 활성성분 및 특히 냉동건조물의 경우 100% 이하의 활성 성분을 함유한다.
본 발명은 예를 들어 상기 정의한 바와 같은 IGF-I의 치료적 골 흡수 억제 투여량(예: 약 0.2 내지 20㎎/㎖의 농도, 바람직하게는 약 10㎎/㎖의 농도) 및 상기 정의한 바와 같은 칼씨토닌의 투여량(예: 약 0.02 내지 2㎎/㎖의 농도. 바람직하게 약 0.5㎎/㎖의 농도)의 비경구적 배합물의 약제학적으로 허용가능한 제형에 관한 것이다. 상기 제형은 예를 들어, 적절한 벌크제(담체)를 혼입시킨 바이알 또는 앰풀중의 냉동-건조된 제제를 구성한다. 벌크제는 예를 들어 약 20㎎/㎖농도의 만니톨, 락토스, 트레할로스 또는 또다른 약제학적으로 허용가능한 담체이다. 이러한 냉동건조된 혼합물은 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 용액 또는 임의로 0.1M의 아세트산을 지닌 생리학적 식염수 등의 비경구 수성 용매중에 용해시켜 재구성할 수 있다. 멸균수, 5% 덱스트로스 용액, 또는 생리학적 식염수가 바람직하다.
본 발명은 또한, 골 무기질 밀도 감소를 나타내는 포유동물 또는 골 무기질 밀도 감소를 나타내기 쉬운 포유동물에서 골다공증을 치료 또는 예방을 위한 약제학적 제제의 제조를 위한 IGF-I의 용도에 관한 것이다. 상기 약제학적 제제는 또한, 유효량의 IGF-I또는 이의 생물학적 활성 단편과 골 흡수 억제 유효량의 골 흡수 억제성 화합물과의 배합물, 및 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 특히 첨부된 실시예를 참조하여 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
하기 비-제한적 실시예들은 본 발명을 충분히 기술하고자 것으로서 본 발명을 아무런 제한하지 않으면서 본 발명은 보다 분명히 설명한다.
[실시예 1 내지 3]
IGF-I의 무수 앰풀
멸균 여과시킨1%(w/v) IGF-I수용액을 지시된 양 만큼 각각의 무수 앰풀에 가하고 이 용액을 냉동건조시켜 무수 앰풀로 제조하고, 지시된 양의 멸균수, 생리학적 식염수, 0.1M 아세트산 또는 5% 수성 덱스트로스를 사용하여 사용직전에 재구성시킨다. 각 바이알은 목적하는 환자에 대해 6일간의 치료 기간에 충분한 양을 포함한다.
[실시예 4]
난소절제-유도된 골다공증을 지닌 래트에서 골 형성의 자극
130 내지 150g의 체중을 갖는 8마리의 암컷 래트로 구성된 두 그룹을 배측경로를 통해 난소절제한다. 시술 6주후, 치료를 시작한다. 그룹 1은 비히클을 투여하는 대조군을 형성하고, 그룹 2는 0.01M아세트산+0.9%%(w/v)염화나트륨에 용해시킨 2.5㎎/㎏/일의 IGF-I +0.9%%(w/v)염화나트륨에 용해시킨 2.5㎎/㎏/일의 IGF-I을 투여한다. IGF-I 및 비히클은 삼투성 미니펌프를 통해 피하로 투여한다. 이 동물들을 3주간 처리한다. 생검시, 양쪽 대퇴골을 결합조직이 포함되지 않도록 준비하고 캐필러를 사용하여길이를 측정한다. 문헌[참조: Gunnes-Hey, M. and Hock, J.M(1984), Metab. Bone Dis, and Rel. Res. 5:177-181]에 따라 골소주및 골피질의 양을 측정한다. 간단하게 설명하면, 대퇴골을 치과용 톱을 사용하여 중간성장절(middiapysis)에서 1/2로 절단한다. 원측골 절반을 버린다. 외과용 메쓰를 사용하여 근측골 절반의 골끝(epiphysis)을 잘라내고, 메쓰를 사용하여 골을 축방향으로 절단한다. 골수를 물로 씻어낸다. 치과용 규렛을 사용하여 두쪽의 골로부터 골소주을 긁어내어 합하고5% TCA에 넣는다. 남은 골피질의 2조각을 합하고 5% TCA를 담은 별도의 튜브에 넣는다. 실온에서 16시간 동안 정치시킨 후, TCA 추출물을 제거하고 칼슘을 측정한다. 잔류하는 무기질 제거된 매트릭스를 에탄올 및 메틸렌 클로라이드로 연속적으로 세척하고 진공중에서 건조시킨다. 무수 중량을 측정한후, 매트릭스를 120에서 6M HCI을 사용 5시간 사용하여 동안 가수분해시킨다. 가수분해물에서 하이드록시프롤린은 다음 문헌에 따라 표준 비색계 분석으로 측정한다[참조: Jamall, I.S. et al. (981)Analyt. Biochem. 112: 70-75]. 결과는 다음의 표에 나타내었다.
표에 나타난 데이터는 칼슘 함량, 무수 중량 및 하이드록시프롤린 함량 측정시, IGF-I이 골다공증 래트에서 골소주의 양을 증가시킴을 보여준다. 이러한 증가는 약 40%이고 통계학적으로 유의성 있다(p0.05). 대조 그룹과 IGF-I 처리 그룹에서 대퇴골의 길이는 동일하므로, 이러한 증가가 길이 성장에 있지는 않다. 골피질의 양은 IGF-I에 의해 영향 받지 않는다.
결론적으로 이들 데이터는 IGF-I이 골소주의 질량을 증가시켜 래트에서의 난소절제-유도된 골다공증에서 골 형성을 자극할 수 있음을 보여준다.
[실시예 5]
IGF-I 및 칼씨토닌을 포함하는 배합 제제의 제조
1㎖의 IGF-I수용액(1%w/v), 칼씨토닌(0.5%w/v)및 벌크제로서의 발열물질-비함유 만니톨(2%w/v)을 0.2마이크론 필터를 통해 멸균 여과하고 멸균 바이알에 채운다. 그 다음에 용액을 동결건조하여 무수 앰풀을 수득하고 사용 직전에 멸균수, 생리학적 식염수, 0.1M 아세트산, 또는 5% 수성 덱스트로스의 1㎖ 양을 사용하여 재구성시킨다. 유사한 방법으로 20㎎의 락토오스 또는 트레할로스가 벌크제로서 사용된다.

Claims (16)

  1. 유효량의 인슐린형 성장인자 I(IGF-I)을 약제학적으로 허용가능한 담체의 존재하 또는 부재하에 포함함을 특징으로 하는, 골 무기질 밀도 감소를 나타내는 골다공증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 비경구용인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, IGF-I이 사람 IGF-I인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, IGF-I이 천연기원의 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, IGF-I이 합성 기원이 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, IGF-I이 재조합 기술로 제조된 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 골 흡수 억제 유효량의 골 흡수 억제성 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 골 흡수 억제성 화합물이 IGF-I과 실질적으로 동시에 투여되는 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 골 흡수 억제성 화합물이 IGF-I과 상기한 투여경로로 투여되는 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 골 흡수 억제성 화합물이 에스트로겐, 칼씨토닌 및 하이도록시-알킬 비스포스포네이트 중에서 선택되는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 에스트로겐이 접합된 에스트로겐 또는 에스트라디올이고, 칼씨토닌이 사람 칼씨토닌이며, 하이드록시-알킬-비스포스포네이트가 3-아미노프로필-1-하이드록시-1, 1-비스포스포네이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 이전의 골 무기질 밀도 측정치의 2%를 초과하는 골 무기질 밀도 감소의 치료를 위한 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 이전의 골 무기질 밀도 측정치의 4%를 초과하는 골 무기질 밀도 감소의 치료를 위한 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 이전의 골 무기질 밀도 측정치의 6%를 초과하는 골 무기질 밀도 감소의 치료를 위한 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 11/2배 생식 성숙 연령과 2배의 생식 성숙 연령 사이의 동종의 일반적 모집단에서 저밀도부의 10%이하에 속함을 특징으로 하는 골 무기질 밀도 감소의 치료를 위한 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 11/2배 생식 성숙 연령과 2배의 생식 성숙 연령 사이의 동종의 종족, 성적, 또는 종적 및 성적 둘다의 아-모집단에서 저밀도부의 10%이하에 속함을 특징으로 하는 골 무기질 밀도 감소의 치료를 위한 조성물.
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