JP2783825B2

JP2783825B2 - 腎臓疾患治療用医薬製剤

Info

Publication number: JP2783825B2
Application number: JP1024104A
Authority: JP
Inventors: ルドルフフレッシュエルンスト; グラーハンス―ペーター; シュミットクリストフ; ツァプフユルゲン
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1988-02-05
Filing date: 1989-02-03
Publication date: 1998-08-06
Anticipated expiration: 2013-08-06
Also published as: DE68905203T2; DK52089A; AU621583B2; ZA89813B; DK169232B1; EP0327503B1; KR890012666A; US5106832A; ATE86496T1; DK52089D0; DE68905203D1; EP0327503A1; JPH01226827A; CA1336400C; AU2899889A; KR0131088B1

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の分類〕本発明は、糸球体過もしくは腎血漿流（renal plas
ma flow）を改善するための、又は腎機能の損傷を治療
するための、インシュリン様成長因子Ｉ（IGF−Ｉ）を
含んで成る医薬に関する。

〔背景技術〕

急性及び慢性の腎疾患はヒトの間に拡がっている。腎
疾患の例には糸球体腎炎、間質性腎炎、腎盂腎炎、糸球
体硬化症、例えば糖尿病患者におけるキンメルスチール
・ウイルソン（Kimmelestiel−Wilson）、及び腎臓移植
後免疫拒絶がある。これらの疾患はそれぞれ、自己免疫
過程、種々の薬物、細菌侵入、又は変性病変（degenera
tivc lesion）により惹起される。腎疾患の治療は原因
に依存し、例えば細菌侵入は抗生物質の適用により治療
され、あるいは他の例として、腎臓移植後免疫拒絶は免
疫役性（グルココルチユイド類、サイクロスポリンＡ
等）により治療される。低下した糸球体過及び腎血漿
流は上記の機構のいずれかによっても起こり、そして今
日まで治療できなかった。可能な場合はいつでも、上記
の腎疾患の治療は上記の病原機構の原因を除去すること
から成る。低下した糸球体過及び腎血漿流の結果、窒
素含有代謝産物、例えばクレアチニン、尿素及び尿酸、
薬物及びその代謝物、並びに無機又は有機塩基の陽イオ
ン及び陰イオンの血中レベルが上昇する。これらの代謝
産物及びイオンのあるものは毒性であり、そしてそれ故
にある種の疾患又は少なくとも不快効果の理由となる。

このような毒性効果の治療のための現在の方法の主た
る欠点は、進行した腎疾患の場合にはこれらがほとんど
無効だということである。従来、糸球体過及び腎血漿
流を改善する使用可能な薬物は存在しない。これらの欠
点を克服することが決定的に必要である。

驚くべきことに、IGF−Ｉが糸球体過及び腎血漿流
を、特に長期にわたって、改善することが今や見出され
た。好ましくは、全身体中の塩／水バランスはIGF−Ｉ
による治療の間一定に維持される。

最近、IGF−Ｉは静脈内ボルス（bolus）注射の後にヒ
トにおいて血液グルコースを低下せしめることが示され
た（１）。IGF−Ｉの他の効果は、一般に低いIGF−Ｉレ
ベルを有する幾つかの代謝条件、例えば下垂体除去され
たラット（２）、糖尿病ラット（３）及びSmell dwarf
マウス（４）において証明されている成長促進作用であ
る。さらに、下垂体除去されたラット（５）におけるIG
F−Ｉの延長された皮下注入は腎臓の有意な重量増加を
導いた。

Smell dwarfマウス（４）において類似の知見が報告
された。これらすべての研究において、IGF−Ｉによる
腎機能のなんらかの改善を示すものは存在しない。特
に、IGF−Ｉ投与中の糸球体過及び腎血漿流の改善に
ついての報告は存在しない。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、糸球体過及び腎血漿流を改善し、
それによって毒性代謝産物、例えば窒素含有化合物、例
えばクレアチニン、尿素、尿酸、薬物及びその代謝産
物、並びにイオンの血漿レベルの低下を惹起せしめるこ
とである。この発明の他の目的は、単位投与形で且つ前
記有利な効果を達成する量でIGF−Ｉを含有する医薬組
成物を提供することである。

〔具体的な記載〕

この発明は患者における糸球体過及び腎血漿流を改
善するための方法に関連し、この方法はIGF−Ｉの有効
量を該患者に投与することを特徴とする。

糸球体過及び腎血漿流の改善は腎疾患を有する患者
において非常に好ましい効果であるから、本発明は、腎
疾患、特に糸球体腎炎、間質性腎炎、腎盂腎炎、糸球体
硬化症、例えば糖尿病患者におけるキンメルスチール−
ウイルソン、及び腎臓移植後の腎不全の治療法に関連
し、この方法は糸球体過及び腎血漿流を改善するのに
療法的に有効な量を投与することを含んで成る。

本発明は特に、ヒトIGF−Ｉを用いるヒトの治療に関
するが、しかしながら、これはまた低下した糸球体過
及び腎血漿流を有する動物にも適用される。

糸球体過はクレアチニン又はイヌリンのクリアラン
スとして定義される糸球体過速度を決定することによ
り測定される。腎血漿流は¹²⁵I−ヨウドヒップレート
（iodohippurate）のクリアランスを決定することによ
り測定される。

天然の又は合成的に製造された任意の由来のIGF−Ｉ
を使用することができる。例えばEP 123 228に従って製
造された組換ヒトIGF−Ｉ（rhIGF−Ｉ）が好ましい。

有効量は、糸球体過速度及び腎血漿流を、例えばそ
れぞれ約30％及び約25％増加せしめるものとして定義さ
れる。

この硬化を達成するため、IGF−Ｉが静脈内に、皮下
に又は筋肉内に約24μg/kg/日〜約720μg/kg/日の投与
量で、あるいは連続的に投与する場合には約１μg/kg/
時〜約30μg/kg/時で、それぞれ１日２〜３回の注射に
より、あるいは連続的皮下注入により投与される。

投与量は言うまでもなく腎不全の程度、投与のルー
ト、個体の体重治療されるべき患者の一般的状態により
調整されるべきであり、そして最終的には医師の判断に
依存する。血液グルコースをモニターし、そして低血糖
症を予防するように注意すべきである。

糸球体過及び腎血漿流の改善による腎疾患のための
医薬組成物は有効量のIGF−Ｉ、すなわち約10mg〜約300
mgの量のIGF−Ｉから成る。

一般に、医薬調製物は有効量の活性成物を、無機又は
有機の固体又は液体の、好ましくは非経腸投与のために
好適な、医薬として許容されるキャリヤーと一緒に、又
はこれらと混合して、含有する。

本発明の活性化合物は、医薬調製物、例えば、非経口
的、例えば皮下、筋肉中又は静脈内投与のための製剤又
は注入溶液の形で好適に使用される。この様な溶液は、
例えば活性成分を単独で又は医薬として許容される担体
と共に含有する凍結乾燥された調製物から、使用前に調
製することができる、好ましくは等張性の水性溶液又は
懸濁液である。医薬調製物は無菌化することができ、そ
して／又は添加剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び
／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整塩及び／又は緩衝
剤を含有することができる。本発明の医薬調製物は、他
の薬理学的に価値ある物質を含有することができ、それ
自体既知の方法により、例えば常用の溶解法又は凍結乾
燥法により製造され、そして約0.1％〜100％、特に約１
％〜約50％、そして凍結乾燥物の場合には100％までの
活性成分を含有する。

本発明はさらに、不十分な糸球体過及び腎血漿流を
導く腎疾患を有する患者の治療のための医薬製剤の使用
に関する。

本発明はまた、例えば不十分な糸球体過及び腎血漿
流により生ずる腎疾患の治療のための医薬製剤の製造の
ためのIGF−Ｉの使用に関し、この製剤は使用指示書を
伴うことができる。

本発明はさらに、IGF−Ｉを含んで成る製造又はパッ
クに関し、そしてその使用指示書を伴うことができる。

次に、本発明の医薬調製物の例を記載するが、これに
よって本発明の範囲を限定するものではない。これらの
例において、特にことわらない限り組換ヒトIGF−Ｉ（r
hIGF−Ｉ）を意味する。

医薬製剤の例 50mg又は300mgのIGF−Ｉを含む乾燥アンプル：それぞ
れ5ml又は50mlの容量のアンプルに、無菌過した10％
（w/v）のIGF−Ｉ水溶液それぞれ5ml又は30mlを充填
し、そして凍結乾燥する。対応する容量（5ml又は30m
l）の無菌水、生理的食塩水又は0.1M酢酸を添加するこ
とにより注入溶液を調製する。

医薬セットは１コースの、例えば６日間の治療のため
に必要な所望数のアンプルを含み、そして場合によって
は、該医薬が注入されるべき時間を規定する使用指示書
を含む。

1.ヒト治療の例対象者年齢／体重／身長が（１）38/65/172、及び（２）34/
61/172、である２人の男性をこの臨床試験における正常
対象者として使用した。彼らの体重は理想的であり、そ
して彼らは病気の臨床的証拠を有さずそしてなんらの治
療も受けていなかった。一般的血液検査、血液化学及び
内分泌パラメーターは正常の範囲内であった。

実験方法最初の対照期間中に基礎値を得、その後IGF−Ｉを連
続皮下注入により６日間投与した。この方法及び投与期
間はIGF−Ｉの一定血清レベルが達成されるように選択
した。この研究は第二の対象期間をもって終了した。食
事の摂取は全研究期間にわたり厳格に制御し、１日当り
2500Kカロリー（25％の蛋白質、すなわち体重kg当り蛋
白質1.9g、20％の脂肪、及び50％の炭水化物）とした。

対象者（１）両対照期間を３日間続けた。治療の第一日目に、IGF
−Ｉをまず32.0μg/kg体重／時の任意量で注入した。IG
F−Ｉのこの投与量が低血糖症を生じさせた（結果の項
を参照のこと）。次の５日間の20.0μg/kg体重／時は安
全であることが見出され、血液グルコースは正常に維持
された。６日間に注入されたIGF−Ｉの合計量は184.3mg
であった。

対象者（２）両対照期間を５日間とした。IGF−Ｉを対象者（１）
と同じ投与量（20.0μg/kg体重／時）で合計６日間注入
した。IGF−Ｉの投与量は167.3mgとなった。

注入装置小型のインシュリン注入装置〔MRS 1 Infusor（商
標）、ディセトロニック（Pisetronic）AG,Burgdorf、
アイス〕を使用した。IGF−Ｉを0.1M酢酸に溶解した。2
5μ／時を注入した。IGF−Ｉを含有する注入器のカー
トリッジを３日後に再充填した。マイクロ−カテーテル
を腹部の皮下に入れた。これを３日後に取り替え、そし
て、最初のものから離れた位置に入れた。

静脈血これは毎朝６〜７時の間に採取した。これをすぐに氷
上に置き、そして１時間後に遠心した。血清及び血漿を
1mlずつにわけて−20℃に貯蔵した。すべてのアッセイ
は解凍されたことのないサンプルにおいて行った。

24時間尿これは研究期間中続けて（午前６時〜午前６時）採取
した。幾つかのアリコートを−20℃にて貯蔵した。

組換ヒトIGF−Ｉ（rhIGF−Ｉ）本発明の例において用いたIGF−ＩはEP 123 228に従
って製造されたものであり、化学的及び生理学的に特徴
付けられており、そして抽出され高度に精製されたヒト
IGF−Ｉと同一であることが見出されている。ヒトにお
ける今までの研究（１）において同じ材料が使用されて
いる。

測定全IGF−Ｉ及び遊離IGF−Ｉはすでに記載されているラ
ジオイムノアッセイ（６）により測定した。血中グルコ
ースはYSI23Aグルコース分析機により決定した。他のす
べての分析は、チューリッヒ大学病院の臨床化学部にお
いて行われた。

結果対象者（１）におけるIGF−Ｉ投与（第１図）３日間の対照日（ホルモンを全く用いない）の後、IG
F−Ｉ注入を午前６時30分に32.0μg/kg体重／時の速度
で始めた。血液グルコースは4.4m mol/であり、全IGF
−Ｉの血清レベルは120ng/mlであり、そして遊離IGF−
Ｉのそれは20ng/mlであった。13.5時間後に、合計28.1m
gのIGF−Ｉの注入の後及び最後の食事から８時間後、低
血糖症の臨床症状を全く伴わないで血液グルコースは2.
6m mol/に低下した。この時点までに全IGF−Ｉの血清
レベルは683ng/mlに達し、そして遊離IGF−Ｉの血清レ
ベルは123ng/mlであった。注入を一夜中止し、そして次
の朝６時30分に20.0μg/kg体重／時の速度で再開した。
この速度を対象者（１）においてその後５日間一定に保
ち、そしてさらに対象者（２）においては６日間の全注
入期間この速度を用いた。

臨床観察 IGF−Ｉ注入の１日目における対象者（１）での低血
糖エピソードは別として、他のこの様な対象は記録され
なかった。両対象者は研究期間中正常のままであった。
血圧、心拍数、体温、及び体重は安定したままであっ
た。

血液グルコース血液グルコースを一夜（12時間以上）の絶食の後毎日
モニターした。研究期間中を通て正常限界内であった。
対象者（２）においては、IGF−Ｉ注入の一夜の間に毎
時測定した血液グルコースレベルは3.6〜4.4m mol/で
あった。

全IGF−Ｉの血清レベル（第２図）注入を開始して数時間後にIGF−Ｉのレベルは上昇
し、そして13〜14時間後700ng/mlのレベルに達した。２
人の対象者のピークレベルはそれぞれ980ng/ml及び920n
g/mlであった。注入を停止した場合、IGF−Ｉレベルは
１日以内に正常範囲に低下した。

遊離IGF−Ｉの血清レベル対照日の間遊離IGF−Ｉのレベルは15〜20ng/mlであ
り、そしてIGF−Ｉの連続注入の間50〜80ng/mlであった
（７）。

クレアチニンの血漿レベル及びクレアチニンのクリアラ
ンス（第３図）最初、２人の対象者はそれぞれ90μmol/及び87μmo
l/の血漿クレアチニンレベルを有しており、クレアチ
ニンのクリアランスはそれぞれ122ml/分及び111ml/分で
あった。IGF−Ｉ注入の２日目〜６日目においてクレア
チニン両対象者において73μmol/（それぞれベースラ
イン値の81％及び84％）に低下し、そしてクレアチニン
のクリアランスはそれぞれ157ml/分及び144ml/分（それ
ぞれ対照の129％及び130％に相当する）に上昇した。腎
機能のこれらの変化は、注入を停止した後短時間で注入
前のレベルにもどった。24時間当りのクレアチニンの排
出は注入の間一定のまま〔対象者（１）及び（２）にお
いてそれぞれ15.8±1.1m mol及び14.2±1.3m mol〕であ
った。

尿素及び尿酸の血漿レベル（第４図）血漿尿素レベルは、最初の対照期間のあいだ、それぞ
れ5.8m mol/及び7.6m mol/であった。これらは２日
以内に3.4m mol/及び4.2m mol/（ベースラインの59
％及び55％に相当する）に低下し、そして注入が停止さ
れるまでこのレベルで維持された。24時間当りの尿素の
尿排出は、注入の前、注入中及び注入後において一定
（それぞれ4.59±0.41m mol及び4.76±0.61m mol）であ
った。尿酸の血漿レベルはそれぞれ、268μ mol/及び
311μ mol/から137μ mol/及び180μ mol/（それ
ぞれ、ベースラインの51％及び58％）に低下した。

2.ヒトの治療の例対象者２人の男性〔対象者（１）39才、74kg;対象者（２）2
8才、66kg〕をこの試験における健康な対照者として用
いた。彼らは病気の臨床症状及び兆候を有さず、そして
いかなる治療も受けていなかった。日常的な実験室試験
（血液、血清、尿）は正常限界内にあった。IGF−Ｉを
合計79時間20μg/kg/時の投与量で投与した。対象者は
研究期間中2000kcal/日の食事を摂り、これは20％の蛋
白質（100g/24時間）、30％の脂肪及び50％の炭水化物
を含有した。塩化ナトリウムの摂取は8g/日であった。
甲状腺に放射性ヨウ素が満たされるのを防止するため、
非放射性ヨウ化ナトリウムを24時間当り10mgの量で経口
投与した。IGF−Ｉ治療の前後数週間にわたり、同じ対
象者にIGF−Ｉの注入を伴わない類似の実験を行った。

凍結乾燥したIGF−Ｉを0.1mlの酢酸に溶解し、そして
MRS−３−注入器（Disetronic AG,Burgdorf、スイス）
により26μ／時の速度で皮下注入した。朝の血液サン
プル及び24時間尿を毎日採取した。糸球体過速度（GF
R）及び腎血漿流（RPF）を同時に、72時間目から74時間
目の間に、一夜絶食後に測定した。リチウムのクリアラ
ンスを72時間目から79時間の間に測定し、次に注入を停
止した。

GFR及びRPFの測定午前７時に、80分間にわたり水を経口摂取せしめるこ
とにより強制排尿（10〜15ml/分）を行った。各アイソ
トープの最初の静脈内のボルスの後、両アイソトープの
連続静脈内注入を行った。合計57μCiの¹²⁵I−ヨードサ
ラメート（iodothalamate）（IM.48P.,アメルシャム、
バッキンガムシャー、英国）及び63μCiの¹³⁴I−ヨード
ヒップレート（iodohippurate）（IB.315P.,アメルシャ
ム、バッキンガムシャー、英国）を２時間にわたり投与
した（8,9）。20分間の６間隔にわたり尿及び血液サン
プルを集めた。血清及び尿中の放射能を、1mlにつき、M
R232−ガイガーカウンター（コントロン、チューリッ
ヒ）中で計数し、最後の５個の20分間観察期間の値を用
いて計算した。統計的解析はStudentのｔ−検定により
行なった。

リチウムのクリアランス液体及びナトリウムの近位及び遠位尿細管再吸収を測
定するため、リチウムの腎クリアランスを測定した。リ
チウムは近位尿細管（proximal tubulus）中では完全に
再吸収されるが、これは遠心尿細管（distal tubulus）
においては全く再吸収されない（10）。腎機能検出の前
日の午後10時に、対象者に24m molの硫酸リチウム〔リ
チオフォール（Lithiofor）（商標）２錠、Vifor SA、
シュネーブ〕を投与した。アイソトープのボルス注射の
時から７時間後まで尿を集めた。収集期間を始め及び終
りにおいて血清水のリチウムを測定し、両方の値の平均
を用いて計算した。計算は第１表中の式に従って行っ
た。

測定 IGF−Ｉはすでに記載されている（６）ラジオイムノ
アッセイにより測定した。尿中のアルブミンは免疫濁度
法〔Miles Italiana S.p.A.,Scientific Dept.,Cavenag
o Brianza（ミラノ）、イタリーにより製造された市販
のキットによる〕により測定した。尿及び血清中のリチ
ウムの測定はVarian AA−875原始吸収計により測定した
（チューリッヒ大学病院の臨床化学部による）。

結果最初に、IGF−Ｉの内因血清レベルは93〜177ng/mlで
あった。腎機能研究を行った場合、IGF−Ｉ血清レベル
は対象者（１）及び（２）においてそれぞれ502ng/ml及
び616ng/mlであった。対象者（１）においてGFRは121±
12ml/分/1.73m²から159±12ml/分/1.73m²に増加した
（ｐ＜0.0005）。対象者（２）における対応する値は12
0±13及び158±16ml/分/1.73m²（ｐ＜0.005）であった
（第５図）。同時に、RPFは対象者（１）において548±
56ml/分/1.73m²から592±65ml/分/173m²に増加し（ｐ＜
0.005）、そして対象者（２）において518±64ml/分/1.
73m²から634±72ml/分/1.73m²に増加した（ｐ＜0.025）
（第６図）。リチウムのクリアランスから計算した場
合、液体及びナトリウムの近位及び遠位尿細管再吸収の
類似の増加が認められた（第１表）。すべてのパラメー
ターは１週間後にベースラインにもどった。

注入の前、注入中及び注入後のすべての尿サンプル中
のアルブミン排出は30mg/24時間未満であった。正常な
上限は現在30mg/24時間と考えられている（11）。

体重は注入中一定〔対象者（１）は74kg、対象者
（２）は66kg〕であった。血圧、心拍数及び体温は正常
限界内にあり、そして注入中変化しなかった。

第１表、第２表及び第３表に、リチウムのクリアラン
ス、クレアチニンのクリアランス、浸透圧性及び自由水
のクリアランス、並びに幾つかの血清パラメーターを示
す。

健康な対象者と同様にして、腎疾患を有する患者を治
療することができる。

3.ミニ−プードル犬の治療の例動物すべてのミニ−プードル犬を１つの育生業者から購入
した。これらは１頭の雄（34cmの肩高）及び２頭の雌
（30cm及び32cmの肩高）からの子孫であった。60日齢に
おいて、これらは本発明者等の動物舎に移された。IGF
−Ｉ注入のために１腹を用い、そして対照として他の１
腹を用いた。１腹からの動物を生まれた時から骨端のプ
レートが骨化する221日齢における実験の終りまで一緒
に飼育した。犬は水を自由に摂取し、そして標準的富蛋
白質犬用飼料を１日２回任意に摂取した。これらの重量
を午前７時〜９時に毎日測定した。左前肢を、同じＸ−
線装置を用いて同じ２人の人間により２週間に１回Ｘ−
線検査した。橈骨の長さをフィルム上で測定した。血液
を２週間に１回前肢において静脈穿刺により採取した。

IGF−Ｉの皮下注入４頭のミニ−プードル犬（２頭の雄及び２頭の雌）に
91日齢〜221日齢まで、すなわち合計130日間、IGF−Ｉ
を皮下注入した。MRS 3−Infusors（商標）（Disetroni
c AG,Burgdorf、スイス）を、犬の首上に、皮下カテー
テルを覆いそして保護する特別に設計されたガーメット
（garmet）〔Abbocath−Ｔ（商標）、24G×19mm,Abbot
Ireland社〕中で固定した。カテーテルを犬のそられた
皮膚に接着テープで固定し、そして４日に１固取り替え
た。ペプチドを0.1M酢酸に溶解し、そして24〜26μ／
日／日の速度で注入した。IGF−Ｉの投与量を6mg/日／
犬そして一定に維持した。kg当りのIGF−Ｉの投与量は
最初2mgでありそして注入期間の終りには約1mgに低下し
た。注入系の正しい機能を12時間ごとにチェックした。
４頭の対照ミニ−プードル犬（１頭の雄及び３頭の雌）
を飼育し、そしてIGF−Ｉ注入動物と同様に処置した。
但し、これらのガーメットは注入器を含まなかった。日
常の血液学的及び血液化学的測定において不都合な兆候
又は症状及び変化は、全IGF−Ｉ注入期間を通じて観察
されなかった。

測定 IGF−Ｉについてのラジオイムノアッセイは、SEP−PA
K C₁₈カートリージ（Waters Associates、ミルフォール
ド、MA）による結合蛋白質の除去の後に行った。イヌIG
F−Ｉと交叉反応するヒトIGF−Ｉに対するポリクローナ
ル・ラビット抗体を使用し、そしてヒトIGF−Ｉを標準
として用いた（６）。平均IGF−Ｉレベルは、IGF−Ｉ注
入物において、対照におけるよる３倍高かった。

クレアチニンの血清レベルクレアチニンの平均血清レベルは、対照群に比べて、
全IGF−Ｉ注入期間にわたり有意に低かった（第７
図）。

参照文献 1. Guler HP,Zapf J,Froesch ER.,健全な成人における
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2. Guler HP,Zenobi p,Zapf J,等、ラット、ミニブタ
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【図面の簡単な説明】

第１図は、対象者（１）における32.0μg/kg体重／時の
速度での組換IGF−Ｉの連続皮下注入の第一日目におけ
る血液グルコース及び遊離IGF−Ｉ血清レベルを示す。
注入は午前６時30分に開始し、そして血液グルコースが
2.6m mol/に低下した午後８時に終了した。この時点
までの遊離IGF−Ｉの血清レベルは20ng/mlの基礎値から
123ng/mlに上昇した。「Ｍ」は食事の時刻を示す。第２図は、20.0μg/kg体重／時の投与量での組換IGF−
Ｉの定常的皮下注入のもとでの６日間の前、その間の及
びその後の２人の対象者における全IGF−Ｉの血清レベ
ルを示す。第３図は、20μg/kg体重／時の投与量での組換IGF−Ｉ
の定常的皮下注入のもとでの６日間の前、その間及びそ
の後の２人の対象者におけるＣ−ペプチド及びインシュ
リンの血清レベルを示す。第４図は、IGF−Ｉ注入の６日目の夜の間（△）及び５
週間後の対照の夜の間（・）の、午後10時から午前６時
までの、対象者（２）におけるＣ−ペプチドのレベルを
示す。血液グルコース及びインシュリンはいずれの場合
にも正常限界内にあった。点線は測定の検出限界を示
す。第５図は、２人の健康な対象者におけるIGF−Ｉの定常
的皮下注入の前、注入中、及び注入後の¹²⁵I−ヨードサ
ラメート（iodothalamate）クリアランスにより測定さ
れた糸球体過速度（GFR）である。５回の20分間観察
期間の平均値を示す。結果の欄に数平均±SDが示してあ
る。第６図は、２人の健康な対象者におけるIGF−Ｉの定常
的皮下注入の前、注入中、及び注入後の¹²⁵I−ヨードヒ
ップレートのクリアランスにより測定された腎血漿流
（RPF）である。５回の20分間観察期間の平均値を示
す。結果の欄には数平均±SDが示してある。第７図は、IGF−Ｉが注入された４頭のミニ−プードル
犬（▲）及び４頭の対照（△）におけるクレアチニンの
血清レベルを示す。平均値±SDである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ユルゲンツァプフスイス国，8048 チューリヒ，ギルハルデンシュトラーセ 36 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 38/30 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】インシュリン様成長因子−Ｉを含んで成
る、糸球体濾過及び腎血漿流を改善するための医薬製
剤。
【請求項２】糸球体腎炎の治療のための請求項１に記載
の医薬製剤。
【請求項３】間質性腎炎の治療のための請求項１に記載
の医薬製剤。
【請求項４】腎盂腎炎の治療のための請求項１に記載の
医薬製剤。
【請求項５】糸球体硬化症の治療のための請求項１に記
載の医薬製剤。
【請求項６】糖尿病患者におけるキンメルスチール・ウ
イルソン病の治療のための請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】腎移植後の腎不全の治療のための請求項１
に記載の医薬製剤。
【請求項８】前記インシュリン様成長因子−Ｉが組換え
ヒトインシュリン様成長因子−Ｉである請求項１に記載
の医薬製剤。
【請求項９】インシュリン様成長因子−Ｉを24μg/kg/
日〜720μg/kg/日の量で投与することを可能にする請求
項１に記載の医薬製剤。
【請求項１０】皮下注射又は静脈内注入のための、請求
項１に記載の医薬製剤。
【請求項１１】インシュリン様成長因子−Ｉを、１μg/
kg/時〜30μg/kg/時の量で、皮下静脈内又は筋肉中連続
投与することを可能にする、請求項１に記載の医薬製
剤。