JP2831017B2 - 高インシュリン症の二次効果治療及び予防用医薬組成物 - Google Patents

高インシュリン症の二次効果治療及び予防用医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明は、高インシュリン症（hyperinsulinemia）の
二次効果を治療又は予防するための、インシュリン様成
長因子Ｉ（IGF−Ｉ）を含んで成る組成物に関する。
〔発明の背景〕
インシュリンは、 ａ）肝臓からのグルコースの流出を減少せしめ； そして ｂ）末梢組織、例えば筋肉及び脂肪組織でのグルコース
の取り込みを増加せしめる： ことにより血液グルコースを制御する。インシュリン
は、ほとんどの細胞上に存在するインシュリン受容体と
の相互作用によりその効果を発揮する。インシュリンに
対する感受性は個々の細胞のインシュリン受容体の数の
関数である。この数はインシュリンにより減少し、又は
「下方制御」（downregulate）される。すなわち、高濃
度のインシュリンは二次的に相対的インシュリン耐性を
導く。過剰の内因性インシュリン分泌により特徴付けら
れる状態は肥満、二型糖尿病、及びフレドリクセン（Fr
edricksen）のIV型高脂質血症である。一型糖尿病（若
年性真正糖尿病、インシュリン依存性）において、イン
シュリン耐性は、インシュリンの末梢投与の結果肝臓の
グルコース平衡機能が損なわれそして末梢グルコース取
り込みが過剰となるためである。肥満、二型糖尿病（イ
ンシュリン非依存性）及び高脂質血症の治療は主として
食事療法、すなわちカロリー抑制から成る。患者の応諾
は非常に悪く、そして新規な且つより良い療法が必要で
ある。インシュリンで治療された一型糖尿病において、
高インシュリン症は、インシュリンが内的に輸送される
のではなく皮下投与され、そして投与されたインシュリ
ンが肝臓を介したあとではなくまず末梢組織に達するこ
とから生ずる。過剰なインシュリン分泌及び高インシュ
リン症を克服する必要がある。
インシュリン様成長因子Ｉ（IGF−Ｉ）は静脈内ボル
ス（bolus）注射の後ヒトにおいて血中グルコースを低
下せしめることが示されている（文献１）。IGF−Ｉの
成長促進作用は、一般に例えば下垂体除去されたラット
（２）、糖尿病ラット（３）及びShell dwarfマウス
（４）において低いIGF−Ｉレベルを有する幾つかの代
謝条件において示されている。
今や、IGF−Ｉの長期にわたる注入が成長ホルモンの
分泌を阻害することが見出された。さらに、血液グルコ
ース及びインシュリンの末梢レベルが一定であったが、
Ｃ−ペプチドのレベルが顕著に低下し、内因性インシュ
リンの分泌が低下したことが示された。IGF−Ｉの注入
の間、コレステロール及びLDL−コレステロールは低下
する傾向があり、他方HDL−コレステロールは増加し
た。これらの知見は、IGF−Ｉの注入の間にインシュリ
ンの分泌が減少し、そしてIGF−Ｉが非常に少いインシ
ュリンと共にグルコース平衡（homeostasis）を保持
し、高インシュリン症の欠点を克服することを助ける。
IGF−Ｉの作用の少なくとも２つの機構が存在する。す
なわち、ボルス実験において示されるように、IGF−Ｉ
は主として筋肉のグルコースの取り込みを増加せしめる
ことにより低血糖症を導く。IGF−Ｉ注入がまた筋肉に
よるグルコースの取り込みを促進しそしてこの効果が量
に関連することが予想される。第二に、従来知られてい
ない効果がインシュリンの分解に関連しているに違いな
い。
従来、IGF−Ｉの投与の間のインシュリンの分泌の阻
害についての報告は存在しない。IGF−Ｉの投与がイン
シュリンの必要性を減少せしめ、それにより高インシュ
リン症の二次効果を回避することが予想される。
〔発明の目的〕
本発明の目的は、糖尿病において投与されたインシュ
リンの二次効果を防止すること、並びに肥満、二型糖尿
病及び高脂質血症における過剰な内因性インシュリンの
効果の最小にすることである。
本発明の他の目的は、IGF−Ｉを単位投与形で且つ前
記の有利な効果を達成する量で含んで成る医薬組成物を
提供することである。
〔具体的な記載〕
本発明は、インシュリンにより治療された糖尿病にお
ける高インシュリン症の二次効果を治療又は予防するた
めの方法に関連し、この方法は有効量のIGF−Ｉ及び通
常の量より少ない量のインシュリンを投与することを特
徴とする。
本発明はまた、二型糖尿病患者、肥満体者及び過脂質
血症の患者を治療する方法にも関連し、この方法は有効
量のIGF−Ｉのみを投与することを特徴とする。
天然の又は合成的に製造された任意の由来のIGF−Ｉ
を使用することができる。例えばEP123228に従って製造
された組換ヒトIGF−Ｉ（rhIGF−Ｉ）が好ましい。
例えばブタ又はウシからの任意のタイプのインシュリ
ンを使用することができ、あるいはヒト組換インシュリ
ンが好ましい。
有効量は、治療されるべき想定される状態に対して療
法効果を有する量として定義される。
IGF−Ｉは静脈内に、皮下に又は筋肉中に、約24μg/k
g/日〜約720μg/kg/日の投与量で、あるいは連続投与さ
れる場合は約１μg/kg/時〜約30μg/kg/時の投与量で、
それぞれ１日２回の注射により又は皮下注入により例え
ばミニポンプを用いて投与される。500μg/kgの合計日
用量に相当する合計約3000μg/kgを６日間投与すること
ができる。
IGF−Ｉをインシュリンと共に投与する場合、インシ
ュリンはそれを単独で使用する場合より少ない量〜血液
グルコースに対してそれ自体はほとんど作用しない量
で、すなわち0.1IU/kg/24時間〜約0.5IU/kg/24時間の量
で使用される。
言うまでもなく、投与量は患者の特定の疾患、投与経
路、並びに治療されるべき患者の個体重量及び一般的状
態に従って調整されなければならず、そして最後には医
師の断片に従う。血液グルコースをモニターし、そして
低血糖症を予防するように注意を払うべきである。
糖尿病における二次効果を予防するための医薬組成物
は有効量の、すなわち約20mg〜約300mgの量のIGF−Ｉを
含有すべきである。
IGF−Ｉとインシュリンとの組み合わせの相乗効果の
ため、インシュリンはこの様な組み合わせ中に0.2mg〜1
0.0mgの量で存在する。
一般に、医薬調製物は有効量の活性成物を、無機又は
有機の固体又は液体の、好ましくは非経腸投与のために
好適な、医薬として許容されるキャリヤーと一緒に、又
はこれらと混合して、含有する。
本発明の活性化合物は、単独で又はインシュリンと組
み合わせて、医薬調製物、例えば、非経口的、例えば皮
下、筋肉中又は静脈内投与のための注入溶液の形で好適
に使用される。この様な溶液は、例えば活性成分を単独
で又は医薬として許容される単体と共に含有する凍結乾
燥された調製物から、使用前に調製することができる。
好ましくは等張性の水性溶液又は懸濁液である。医薬調
製物は無菌化することができ、そして／又は添加剤、例
えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化
剤、浸透圧調整塩及び／又は緩衝剤を含有することがで
きる。本発明の医薬調製物は、他の薬理学的に価値ある
物質を含有することができ、それ自体既知の方法によ
り、例えば常用の溶解法又は凍結乾燥法により製造さ
れ、そして約0.1％〜100％、特に約１％〜約50％、そし
て凍結乾燥物の場合には100％までの活性成分を含有す
る。
IGF−Ｉ及びインシュリンの組み合わせが予想される
場合、これは固定形、すなわち所定量の両活性成分が１
つの単位投与形中に一緒にされていてもよく、又は別々
の単位投与形にされていてもよい。後者の形態は、各化
合物の投与量を個体ごとに一層調整することを可能にす
る。
本発明はまた、IGF−Ｉとインシュリンとを組み合わ
せて成る相乗性抗−糖尿病医薬に関し、さらに、IGF−
Ｉ及び通常の量より少ない量のインシュリンを常法に従
って製薬処理することを特徴とする、インシュリンによ
り治療された糖尿病における高インシュリン症の二次効
果を治療及び予防するための医薬調製物の製造方法に関
する。
この発明はさらに、インシュリンにより治療された糖
尿病における高インシュリン症の二次効果の予防のため
の医薬セットの使用に関する。
本発明はまた、IGF−Ｉを常法に従って製薬処理する
ことを特徴とする、二型糖尿病患者、肥満者、又は高脂
質血症の患者を治療するための医薬調製物の製造方法に
関する。
本発明はまた、二型糖尿病の患者、肥満者及び高脂質
血症の患者における二次効果の予防のための医薬調製物
であってその使用のための指示書を伴うものの製造のた
めの、IGF−Ｉの単独での使用に関し、さらにIGF−Ｉ及
びインシュリンを含んで成る相乗的組み合わせの製造の
ためのIGF−Ｉの使用に関する。
本発明はまた、IGF−Ｉを含んでなり、又はIGF−Ｉと
インシュリンとの組み合わせを含んで成る医薬調製物又
は医薬パックに関し、これらは使用指示書を伴うことが
できる。
次に、本発明の医薬調製物の例を記載するが、これに
よって本発明の範囲を限定するものではない。これらの
例において、特にことわらない限り、IGF−ＩはEP12322
8に従って調製された組換ヒトIGF−Ｉ（rhIGF−Ｉ）を
意味する。このものは化学的及び生物学的に特徴付けら
れており、そして抽出され高度に精製されたヒトIGH−
Ｉと同一であることが見出されている。ヒトにおける今
までの研究（１）において同じ材料が使用されている。
1.IGF−Ｉのみを含有する医薬調製物の例 50mg又は300mgのIGF−Ｉを含む乾燥アンプル：それぞ
れ5ml又は50mlの容量のアンプルに、無菌濾過した10％
（w/v）のIGF−Ｉ水溶液それぞれ5ml又は30mlを充填
し、そして凍結乾燥する。対応する容量（5ml又は30m
l）の無菌水、生理的食塩水又は0.1M酢酸を添加するこ
とにより注入溶液を調製する。
医薬セットは１コースの、例えば６日間の治療のため
に必要な所望数のアンプルを含み、そして場合によって
は、該医薬が注入されるべき時間を規定する使用指示書
を含む。
2.IGF−Ｉ及びインシュリンを含有する医薬調製物の例 50mg又は300mgのIGF−Ｉを含有する乾燥アンプル：そ
れぞれ5ml又は50mlの容量のアンプルに、無菌濾過され
た10％（w/v）のIGF−Ｉ水溶液それぞれ5ml又は30mlを
充填する。インシュリン、好ましくはヒト組換インシュ
リンを0.2mg又は10mgの量で加え、そしてバイアルを凍
結乾燥する。対応する量（5ml又は30ml）の無菌水、生
理的食塩水又は0.1M酢酸を添加することにより注入溶液
を調製する。
医薬セットは、１コースの、例えば６日間の治療のた
めに必要な所望数のアンプルを含み、そして場合によっ
ては、該医薬が注入されるべき時間を規定する使用指示
書を含む。
1.ヒトの治療の例 対象者 年齢／体重／身長が（１）38/65/172、及び（２）34/
61/172、である２人の男性をこの臨床試験における正常
対象者として使用した。彼らの体重は理想的であり、そ
して彼らは病気の臨床的証拠を有さずそしてなんらの治
療も受けていなかった。一般的血液検査、血液化学及び
内分泌パラメーターは正常の範囲内であった。
実験方法 最初の対照期間中に基礎値を得、その後IGF−Ｉを連
続皮下注入により６日間投与した。この方法及び投与期
間はIGF−Ｉの一定血清レベルが達成されるよう選択し
た。この研究は第二の対象期間をもって終了した。食事
の摂取は全研究期間にわたり厳格に制御し、１日辺り25
00Kカロリー（25％の蛋白質、すなわち体重kg当り蛋白
質1.9g、20％の脂肪、及び50％の炭水化物）とした。
対象者（１） 両対照期間を３日間続けた。治療の第一日目に、IGF
−Ｉをまず32.0μg/kg体重／時の任意量で注入した。IG
F−Ｉのこの投与量が低血糖症を生じさせた（結果の項
を参照のこと）。次の５日間の20.0μg/kg体重／時は安
全であることが見出され、血液グルコースは正常に維持
された。６日間に注入されたIGF−Ｉの合計量は184mgで
あった。
対象者（２） 量対照期間を５日間とした。IGF−Ｉを対象者（１）
と同じ投与量（20.0μg/kg体重／時）で合計６日間注入
した。IGF−Ｉの投与量は167mgとなった。
注入装置 小型のインシュリン注入装置〔MRS I Infusor（商
標）、ディセトロニック（Disetronic）AG、Burgdorf、
アイス〕を使用した。IGF−Ｉを0.1M酢酸に溶解した。2
5μ／時を注入した。IGF−Ｉを含有する注入器のカー
トリッジを３日後に再充填した。マイクロ−カテーテル
を腹部の皮下に入れた。これを３日後に取り替え、そし
て最初のものから離れた位置に入れた。
インシュリン及びＣ−ペプチドの血清レベル これらを毎朝、絶食血清サンプル中で測定し、そして
対象者（２）においてはさらにIGF−Ｉ注入の６日目の
夜の間及び注入後の数週間後の夜間に測定した。
静脈血 これは毎朝６〜７時の間に採取した。これをすぐに氷
上に置き、そして１時間後に遠心した。血清及び血漿を
1mlずつにわけて−20℃に貯蔵した。すべてのアッセイ
は解凍されたことのないサンプルにおいて行った。
24時間尿 これは研究期間中続けて（午前６時〜午前６時）採取
した。幾つかのアリコートを−20℃にて貯蔵した。
測定 全IGF−Ｉ及び遊離IGF−Ｉはすでに記載されているラ
ジオイムノアッセイ（6,7）により測定した。血中グル
コースはYSI23Aグルコース分析機により決定した。市販
されているキットを使用して成長ホルモン（hGH−PIA−
Kit,Medipro,Teufen、スイス）、インシュリン（RIA−G
NOST Insulin,Behringwerke AG,Marburg、独）、及びＣ
−ペプチド（ヒトＣ−ペプチド用RIAキット、Medigeni
x,Fleurus、ベルギー）を測定した。他のすべての分析
は、チューリッヒ大学病院の臨床化学部において行われ
た。
結果 対象者（１）におけるIGF−Ｉ投与（第１図） ３日間の対照日（ホルモンを全く用いない）の後、IG
F−Ｉ注入を午前６時30分に32.0μg/kg体重／時の速度
で始めた。血液グルコースは4.4mmol/であり、全IGF
−Ｉの血清レベルは120ng/mlであり、そして遊離IGF−
Ｉのそれは20ng/mlであった。13.5時間後に、合計28.1m
gのIGH−Ｉの注入の後及び最後の食事から８時間後、低
血糖症の臨床症状を全く伴わないで血液グルコースは2.
6mmol/に低下した。この時点までに全IGF−Ｉの血清
レベルは683ng/mlに達し、そして遊離IGF−Ｉの血清レ
ベルは123ng/mlであった。注入を一夜中止し、そして次
の朝６時30分に20.0μg/kg体重／時の速度で再開した。
この速度を対象者（１）においてその後５日間一定に保
ち、そしてさらに対象者（２）においては６日間の全注
入期間この速度を用いた。
臨床観察 IGF−Ｉ注入の１日目における対象者（１）での低血
糖エピソードは別として、他のこの様な現象は記録され
なかった。両対象者は研究期間中正常のままであった。
血圧、心拍数、体温、及び体重は安定したままであっ
た。
血液グルコース 血液グルコースを一夜（12時間以上）の絶食の後毎日
モニターした。研究期間中を通て3.7〜4.4mmol/であ
った。対象者（２）においては、IGF−Ｉ注入の一夜の
間に毎時測定した血液グルコースレベルは3.6〜4.4mmol
/であった。
トリグリセライドの血清レベル 対象者（２）のトリグリセライドの血清レベルを、一
夜絶食した後の朝に採取した血液サンプルの日常的酵素
発色試験（GPO−PAP）により、日立737マルチアナライ
ザーを用いて決定した。
同様にして、３人の他の対象者を20μg/kg/時のIGF−
Ｉにより試験し、そしてトリグリセライドの血清レベル
を決定した。
結果を第１表に要約する。
第１日から第６日まで連続注入。第１日の値は注入を
開始する前のもの。
全IGF−Ｉの血清レベル（第２図） 注入を開始して２〜４時間後にIGF−Ｉのレベルは上
昇し、そして13〜14時間後700ng/mlのレベルに達した。
２人の対象者のピークレベルはそれぞれ980ng/ml及び92
0ng/mlであった。注入を停止した場合、IGF−Ｉレベル
は１日以内に正常範囲に低下した。
遊離IGF−Ｉの血清レベル 対照日の間遊離IGF−Ｉのレベルは15〜20ng/mlであ
り、そしてIGF−Ｉの連続注入の間50〜80ng/mlであっ
た。
インシュリンの絶食血清レベル（第３図） 注入の前、注入中及び注入後のすべての絶食インシュ
リン値は17〜77pmol/の間であった。対象者（２）に
おいて、第６夜及び注入の５週間の間、毎時採取された
血液サンプル中に類似の値が見出された。（51〜77pmol
/） Ｃ−ペプチドの血清レベル（第３図及び第４図） 注入の前及び後に毎朝採取されたＣ−ペプチドの絶食
血清レベルは450±80pmol/であり、他方注入期間中で
は２つの値（それぞれ95pmol/及び69pmol/）を除く
すべての値は測定の検出限界（50pmol/）より低かっ
た（第３図）。Ｃ−ペプチドの血清レベルをさらに、対
象者（２）において注入の第６夜の間測定した。午後10
時における１つの値（98pmol/）を除くすべてのが50p
mol/未満であった。注入の５週間後対照夜の間、Ｃ−
ペプチドのレベルは650±440pmol/であった（第４
図）。
結果の検討 健康な成人への20.0μg/kg体重／時でのIGF−Ｉの皮
下注入は安全であり、一般的気分、血圧、心拍数及び体
温に影響を及ぼさず、そして低血糖症を導びかない。IG
F−Ｉ注入のもとで、トリグリセライドの血清レベルが
顕著に低下する。インシュリンの朝の絶食血清レベルは
正常な範囲のままであり、他方、Ｃ−ペプチドレベルは
50pmol/未満である（第３図）。
この研究において観察されるように、低下したＣ−ペ
プチドレベルの存在下での正常なインシュリンレベル
は、インシュリンの分解の減少、及びその結果としての
その半減期の延長を示す。
IGF−Ｉは、生物体をインシュリンに対して一層感受
性にするようであり、そしてこの観点から、例えば二型
糖尿病、肥満、高脂質血症、及び言うまでもなくさらに
一型糖尿病における、インシュリン耐性の治療のための
潜在的に非常に興味ある療法的手段である。
参照文献 1. Guler HP,Zapf J,Froesch ER.,健全な成人における
組換ヒトインシュリン様成長因子Ｉの短期間代謝効果、
N Engl J Med 1987;317:137:40。
2. Guler HP,Zenobi P,Zapf J,等、ラット、ミニブタ
及びヒトにおけるIGF−Ｉ及びII並びに組換ヒトIGF−Ｉ
の低血糖性、Endocrinology 1986;118:Suppl:129,abstr
act。
3. Scheiwiller E,Guler HP,Merryweather J,Scandell
a C,Maerki W,Zapf J,Froesch ER.,組換ヒトインシュリ
ン様成長因子Ｉによるインシュリン依存性糖尿病ラット
の成長の回復、Nature 1986;323:169−71。
4. Van Buul−Offers S,Ueda I,Van den Brandle JL.
全合成ソマトメジンＣ（SM−C/IGF−Ｉ）によるSnell d
warfマウスの長さ及び体重の増加、Pediatr Res 1986;2
0:825−７。
5. Guler HP,Zapf J,Froesch ER.,組換ヒトインシュリ
ン様成長因子Ｉ（rhIGF−Ｉ）の皮下注入による18日間
にわたる下垂体切除されたラットの成長の刺激、Procee
dings of the 1st European Congress of Endocrinolog
y,Copenhagen 1987;103;abstract 12−390。
6. Zapf J,Walter H,Froesch ER,.正常対象者並びに成
長不全及びすい臓外腫瘍低血糖症を有する患者における
インシュリン様成長因子Ｉ及びIIのラジオイムノ分析、
J Clin Invest 1981;68:1321−30。
7. Zapf J,Hauri C,Waldvogel M,Froesch ER.正常ラッ
ト及び下垂体切除ラットにおける静脈内投与されたイン
シュリン様成長因子Ｉ及びIIの急性代謝効果及び半減
期、J.Clin Invest 1986;77:1768−75。
【図面の簡単な説明】
第１図は、対象者（１）における32.0μg/kg体重／時の
速度での組換IGF−Ｉの連続皮下注入の第一日目におけ
る血液グルコース及び遊離IGF−Ｉ血清レベルを示す。
注入は午前６時30分に開始し、そして血液グルコースが
2.6mmol/に低下した午後８時に終了した。この時点ま
での遊離IGF−Ｉの血清レベルは20ng/mlの基礎値から12
3ng/mlに上昇した。「Ｍ」は食事の時刻を示す。 第２図は、20.0μg/kg体重／時の投与量での組換IGF−
Ｉの定常的皮下注入のもとでの６日間の前、その間及び
その後の２人の対象者における全IGF−Ｉの血清レベル
を示す。 第３図は、20μg/kg体重／時の投与量での組換IGF−Ｉ
の定常的皮下注入のもとでの６日間の前、その間及びそ
の後の２人の対象者におけるＣ−ペプチド及びインシュ
リンの血清レベルを示す。 第４図は、IGF−Ｉ注入の６日目の夜の間（Δ）及び５
週間後の対照の夜の間（・）の、午後10時から午前６時
までの、対象者（２）におけるＣ−ペプチドのレベルを
示す。血液グルコース及びインシュリンはいずれの場合
にも正常限界内にあった。点線は測定の検出限界を示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユルゲン ツァプフ スイス国，8048 チューリヒ，ギルハル デン シュトラーセ 36 (56)参考文献 Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．323（1986) ｐ．169−171 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/30 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】インシュリン様成長因子−Ｉを含んで成
    る、インシュリンにより治療された糖尿病における高イ
    ンシュリン症の二次効果を治療又は予防するための医薬
    製剤。
  2. 【請求項２】インシュリン様成長因子−Ｉ及び通常の量
    よりも少い量のインシュリンを含んで成る、インシュリ
    ンにより治療された糖尿病における高インシュリン症の
    二次効果を治療又は予防するための医薬製剤。
  3. 【請求項３】インシュリン様成長因子−Ｉを含んで成
    る、二型糖尿病患者、肥満体者又は過脂質血症患者の治
    療のための医薬製剤。
  4. 【請求項４】前記インシュリン様成長因子−Ｉが組換え
    ヒトインシュリン様成長因子である、請求項１〜３のい
    ずれか１項に記載の医薬製剤。
  5. 【請求項５】インシュリン様成長因子−Ｉを24μg/kg/
    日〜720μg/kg/日の量で投与することを可能にする、請
    求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  6. 【請求項６】インシュリン様成長因子−Ｉのほかに、そ
    れ自体ではほとんど又は全く血液グルコースに効果を与
    えない量のインシュリンを含んで成る、請求項１又は２
    に記載の医薬製剤。
  7. 【請求項７】インシュリン様成長因子−Ｉのほかに、そ
    れ自体ではほとんど又は全く血液グルコースに効果を与
    えない量である0.2IU/kg/24時間〜0.5IU/kg/24時間のイ
    ンシュリンの投与を可能にする量のインシュリンを含ん
    で成る、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  8. 【請求項８】ミニポンプを通して皮下投与又は静脈内注
    入が可能な、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬
    製剤。
  9. 【請求項９】１μg/kg/時〜30μg/kg/時の量で、インシ
    ュリン様成長因子−Ｉを皮下、静脈内又は筋肉内連続投
    与が可能な、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬
    製剤。
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