JP2831017B2 - 高インシュリン症の二次効果治療及び予防用医薬組成物 - Google Patents
高インシュリン症の二次効果治療及び予防用医薬組成物Info
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Description
二次効果を治療又は予防するための、インシュリン様成
長因子I(IGF−I)を含んで成る組成物に関する。
の取り込みを増加せしめる: ことにより血液グルコースを制御する。インシュリン
は、ほとんどの細胞上に存在するインシュリン受容体と
の相互作用によりその効果を発揮する。インシュリンに
対する感受性は個々の細胞のインシュリン受容体の数の
関数である。この数はインシュリンにより減少し、又は
「下方制御」(downregulate)される。すなわち、高濃
度のインシュリンは二次的に相対的インシュリン耐性を
導く。過剰の内因性インシュリン分泌により特徴付けら
れる状態は肥満、二型糖尿病、及びフレドリクセン(Fr
edricksen)のIV型高脂質血症である。一型糖尿病(若
年性真正糖尿病、インシュリン依存性)において、イン
シュリン耐性は、インシュリンの末梢投与の結果肝臓の
グルコース平衡機能が損なわれそして末梢グルコース取
り込みが過剰となるためである。肥満、二型糖尿病(イ
ンシュリン非依存性)及び高脂質血症の治療は主として
食事療法、すなわちカロリー抑制から成る。患者の応諾
は非常に悪く、そして新規な且つより良い療法が必要で
ある。インシュリンで治療された一型糖尿病において、
高インシュリン症は、インシュリンが内的に輸送される
のではなく皮下投与され、そして投与されたインシュリ
ンが肝臓を介したあとではなくまず末梢組織に達するこ
とから生ずる。過剰なインシュリン分泌及び高インシュ
リン症を克服する必要がある。
ス(bolus)注射の後ヒトにおいて血中グルコースを低
下せしめることが示されている(文献1)。IGF−Iの
成長促進作用は、一般に例えば下垂体除去されたラット
(2)、糖尿病ラット(3)及びShell dwarfマウス
(4)において低いIGF−Iレベルを有する幾つかの代
謝条件において示されている。
分泌を阻害することが見出された。さらに、血液グルコ
ース及びインシュリンの末梢レベルが一定であったが、
C−ペプチドのレベルが顕著に低下し、内因性インシュ
リンの分泌が低下したことが示された。IGF−Iの注入
の間、コレステロール及びLDL−コレステロールは低下
する傾向があり、他方HDL−コレステロールは増加し
た。これらの知見は、IGF−Iの注入の間にインシュリ
ンの分泌が減少し、そしてIGF−Iが非常に少いインシ
ュリンと共にグルコース平衡(homeostasis)を保持
し、高インシュリン症の欠点を克服することを助ける。
IGF−Iの作用の少なくとも2つの機構が存在する。す
なわち、ボルス実験において示されるように、IGF−I
は主として筋肉のグルコースの取り込みを増加せしめる
ことにより低血糖症を導く。IGF−I注入がまた筋肉に
よるグルコースの取り込みを促進しそしてこの効果が量
に関連することが予想される。第二に、従来知られてい
ない効果がインシュリンの分解に関連しているに違いな
い。
害についての報告は存在しない。IGF−Iの投与がイン
シュリンの必要性を減少せしめ、それにより高インシュ
リン症の二次効果を回避することが予想される。
リンの二次効果を防止すること、並びに肥満、二型糖尿
病及び高脂質血症における過剰な内因性インシュリンの
効果の最小にすることである。
記の有利な効果を達成する量で含んで成る医薬組成物を
提供することである。
ける高インシュリン症の二次効果を治療又は予防するた
めの方法に関連し、この方法は有効量のIGF−I及び通
常の量より少ない量のインシュリンを投与することを特
徴とする。
血症の患者を治療する方法にも関連し、この方法は有効
量のIGF−Iのみを投与することを特徴とする。
を使用することができる。例えばEP123228に従って製造
された組換ヒトIGF−I(rhIGF−I)が好ましい。
ンを使用することができ、あるいはヒト組換インシュリ
ンが好ましい。
法効果を有する量として定義される。
g/日〜約720μg/kg/日の投与量で、あるいは連続投与さ
れる場合は約1μg/kg/時〜約30μg/kg/時の投与量で、
それぞれ1日2回の注射により又は皮下注入により例え
ばミニポンプを用いて投与される。500μg/kgの合計日
用量に相当する合計約3000μg/kgを6日間投与すること
ができる。
ュリンはそれを単独で使用する場合より少ない量〜血液
グルコースに対してそれ自体はほとんど作用しない量
で、すなわち0.1IU/kg/24時間〜約0.5IU/kg/24時間の量
で使用される。
路、並びに治療されるべき患者の個体重量及び一般的状
態に従って調整されなければならず、そして最後には医
師の断片に従う。血液グルコースをモニターし、そして
低血糖症を予防するように注意を払うべきである。
は有効量の、すなわち約20mg〜約300mgの量のIGF−Iを
含有すべきである。
ため、インシュリンはこの様な組み合わせ中に0.2mg〜1
0.0mgの量で存在する。
有機の固体又は液体の、好ましくは非経腸投与のために
好適な、医薬として許容されるキャリヤーと一緒に、又
はこれらと混合して、含有する。
み合わせて、医薬調製物、例えば、非経口的、例えば皮
下、筋肉中又は静脈内投与のための注入溶液の形で好適
に使用される。この様な溶液は、例えば活性成分を単独
で又は医薬として許容される単体と共に含有する凍結乾
燥された調製物から、使用前に調製することができる。
好ましくは等張性の水性溶液又は懸濁液である。医薬調
製物は無菌化することができ、そして/又は添加剤、例
えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び/又は乳化剤、可溶化
剤、浸透圧調整塩及び/又は緩衝剤を含有することがで
きる。本発明の医薬調製物は、他の薬理学的に価値ある
物質を含有することができ、それ自体既知の方法によ
り、例えば常用の溶解法又は凍結乾燥法により製造さ
れ、そして約0.1%〜100%、特に約1%〜約50%、そし
て凍結乾燥物の場合には100%までの活性成分を含有す
る。
場合、これは固定形、すなわち所定量の両活性成分が1
つの単位投与形中に一緒にされていてもよく、又は別々
の単位投与形にされていてもよい。後者の形態は、各化
合物の投与量を個体ごとに一層調整することを可能にす
る。
せて成る相乗性抗−糖尿病医薬に関し、さらに、IGF−
I及び通常の量より少ない量のインシュリンを常法に従
って製薬処理することを特徴とする、インシュリンによ
り治療された糖尿病における高インシュリン症の二次効
果を治療及び予防するための医薬調製物の製造方法に関
する。
尿病における高インシュリン症の二次効果の予防のため
の医薬セットの使用に関する。
ことを特徴とする、二型糖尿病患者、肥満者、又は高脂
質血症の患者を治療するための医薬調製物の製造方法に
関する。
血症の患者における二次効果の予防のための医薬調製物
であってその使用のための指示書を伴うものの製造のた
めの、IGF−Iの単独での使用に関し、さらにIGF−I及
びインシュリンを含んで成る相乗的組み合わせの製造の
ためのIGF−Iの使用に関する。
インシュリンとの組み合わせを含んで成る医薬調製物又
は医薬パックに関し、これらは使用指示書を伴うことが
できる。
よって本発明の範囲を限定するものではない。これらの
例において、特にことわらない限り、IGF−IはEP12322
8に従って調製された組換ヒトIGF−I(rhIGF−I)を
意味する。このものは化学的及び生物学的に特徴付けら
れており、そして抽出され高度に精製されたヒトIGH−
Iと同一であることが見出されている。ヒトにおける今
までの研究(1)において同じ材料が使用されている。
れ5ml又は50mlの容量のアンプルに、無菌濾過した10%
(w/v)のIGF−I水溶液それぞれ5ml又は30mlを充填
し、そして凍結乾燥する。対応する容量(5ml又は30m
l)の無菌水、生理的食塩水又は0.1M酢酸を添加するこ
とにより注入溶液を調製する。
に必要な所望数のアンプルを含み、そして場合によって
は、該医薬が注入されるべき時間を規定する使用指示書
を含む。
れぞれ5ml又は50mlの容量のアンプルに、無菌濾過され
た10%(w/v)のIGF−I水溶液それぞれ5ml又は30mlを
充填する。インシュリン、好ましくはヒト組換インシュ
リンを0.2mg又は10mgの量で加え、そしてバイアルを凍
結乾燥する。対応する量(5ml又は30ml)の無菌水、生
理的食塩水又は0.1M酢酸を添加することにより注入溶液
を調製する。
めに必要な所望数のアンプルを含み、そして場合によっ
ては、該医薬が注入されるべき時間を規定する使用指示
書を含む。
61/172、である2人の男性をこの臨床試験における正常
対象者として使用した。彼らの体重は理想的であり、そ
して彼らは病気の臨床的証拠を有さずそしてなんらの治
療も受けていなかった。一般的血液検査、血液化学及び
内分泌パラメーターは正常の範囲内であった。
続皮下注入により6日間投与した。この方法及び投与期
間はIGF−Iの一定血清レベルが達成されるよう選択し
た。この研究は第二の対象期間をもって終了した。食事
の摂取は全研究期間にわたり厳格に制御し、1日辺り25
00Kカロリー(25%の蛋白質、すなわち体重kg当り蛋白
質1.9g、20%の脂肪、及び50%の炭水化物)とした。
−Iをまず32.0μg/kg体重/時の任意量で注入した。IG
F−Iのこの投与量が低血糖症を生じさせた(結果の項
を参照のこと)。次の5日間の20.0μg/kg体重/時は安
全であることが見出され、血液グルコースは正常に維持
された。6日間に注入されたIGF−Iの合計量は184mgで
あった。
と同じ投与量(20.0μg/kg体重/時)で合計6日間注入
した。IGF−Iの投与量は167mgとなった。
標)、ディセトロニック(Disetronic)AG、Burgdorf、
アイス〕を使用した。IGF−Iを0.1M酢酸に溶解した。2
5μ/時を注入した。IGF−Iを含有する注入器のカー
トリッジを3日後に再充填した。マイクロ−カテーテル
を腹部の皮下に入れた。これを3日後に取り替え、そし
て最初のものから離れた位置に入れた。
対象者(2)においてはさらにIGF−I注入の6日目の
夜の間及び注入後の数週間後の夜間に測定した。
上に置き、そして1時間後に遠心した。血清及び血漿を
1mlずつにわけて−20℃に貯蔵した。すべてのアッセイ
は解凍されたことのないサンプルにおいて行った。
した。幾つかのアリコートを−20℃にて貯蔵した。
ジオイムノアッセイ(6,7)により測定した。血中グル
コースはYSI23Aグルコース分析機により決定した。市販
されているキットを使用して成長ホルモン(hGH−PIA−
Kit,Medipro,Teufen、スイス)、インシュリン(RIA−G
NOST Insulin,Behringwerke AG,Marburg、独)、及びC
−ペプチド(ヒトC−ペプチド用RIAキット、Medigeni
x,Fleurus、ベルギー)を測定した。他のすべての分析
は、チューリッヒ大学病院の臨床化学部において行われ
た。
F−I注入を午前6時30分に32.0μg/kg体重/時の速度
で始めた。血液グルコースは4.4mmol/であり、全IGF
−Iの血清レベルは120ng/mlであり、そして遊離IGF−
Iのそれは20ng/mlであった。13.5時間後に、合計28.1m
gのIGH−Iの注入の後及び最後の食事から8時間後、低
血糖症の臨床症状を全く伴わないで血液グルコースは2.
6mmol/に低下した。この時点までに全IGF−Iの血清
レベルは683ng/mlに達し、そして遊離IGF−Iの血清レ
ベルは123ng/mlであった。注入を一夜中止し、そして次
の朝6時30分に20.0μg/kg体重/時の速度で再開した。
この速度を対象者(1)においてその後5日間一定に保
ち、そしてさらに対象者(2)においては6日間の全注
入期間この速度を用いた。
糖エピソードは別として、他のこの様な現象は記録され
なかった。両対象者は研究期間中正常のままであった。
血圧、心拍数、体温、及び体重は安定したままであっ
た。
モニターした。研究期間中を通て3.7〜4.4mmol/であ
った。対象者(2)においては、IGF−I注入の一夜の
間に毎時測定した血液グルコースレベルは3.6〜4.4mmol
/であった。
夜絶食した後の朝に採取した血液サンプルの日常的酵素
発色試験(GPO−PAP)により、日立737マルチアナライ
ザーを用いて決定した。
Iにより試験し、そしてトリグリセライドの血清レベル
を決定した。
開始する前のもの。
昇し、そして13〜14時間後700ng/mlのレベルに達した。
2人の対象者のピークレベルはそれぞれ980ng/ml及び92
0ng/mlであった。注入を停止した場合、IGF−Iレベル
は1日以内に正常範囲に低下した。
り、そしてIGF−Iの連続注入の間50〜80ng/mlであっ
た。
リン値は17〜77pmol/の間であった。対象者(2)に
おいて、第6夜及び注入の5週間の間、毎時採取された
血液サンプル中に類似の値が見出された。(51〜77pmol
/) C−ペプチドの血清レベル(第3図及び第4図) 注入の前及び後に毎朝採取されたC−ペプチドの絶食
血清レベルは450±80pmol/であり、他方注入期間中で
は2つの値(それぞれ95pmol/及び69pmol/)を除く
すべての値は測定の検出限界(50pmol/)より低かっ
た(第3図)。C−ペプチドの血清レベルをさらに、対
象者(2)において注入の第6夜の間測定した。午後10
時における1つの値(98pmol/)を除くすべてのが50p
mol/未満であった。注入の5週間後対照夜の間、C−
ペプチドのレベルは650±440pmol/であった(第4
図)。
下注入は安全であり、一般的気分、血圧、心拍数及び体
温に影響を及ぼさず、そして低血糖症を導びかない。IG
F−I注入のもとで、トリグリセライドの血清レベルが
顕著に低下する。インシュリンの朝の絶食血清レベルは
正常な範囲のままであり、他方、C−ペプチドレベルは
50pmol/未満である(第3図)。
プチドレベルの存在下での正常なインシュリンレベル
は、インシュリンの分解の減少、及びその結果としての
その半減期の延長を示す。
性にするようであり、そしてこの観点から、例えば二型
糖尿病、肥満、高脂質血症、及び言うまでもなくさらに
一型糖尿病における、インシュリン耐性の治療のための
潜在的に非常に興味ある療法的手段である。
組換ヒトインシュリン様成長因子Iの短期間代謝効果、
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シュリン様成長因子I及びIIの急性代謝効果及び半減
期、J.Clin Invest 1986;77:1768−75。
速度での組換IGF−Iの連続皮下注入の第一日目におけ
る血液グルコース及び遊離IGF−I血清レベルを示す。
注入は午前6時30分に開始し、そして血液グルコースが
2.6mmol/に低下した午後8時に終了した。この時点ま
での遊離IGF−Iの血清レベルは20ng/mlの基礎値から12
3ng/mlに上昇した。「M」は食事の時刻を示す。 第2図は、20.0μg/kg体重/時の投与量での組換IGF−
Iの定常的皮下注入のもとでの6日間の前、その間及び
その後の2人の対象者における全IGF−Iの血清レベル
を示す。 第3図は、20μg/kg体重/時の投与量での組換IGF−I
の定常的皮下注入のもとでの6日間の前、その間及びそ
の後の2人の対象者におけるC−ペプチド及びインシュ
リンの血清レベルを示す。 第4図は、IGF−I注入の6日目の夜の間(Δ)及び5
週間後の対照の夜の間(・)の、午後10時から午前6時
までの、対象者(2)におけるC−ペプチドのレベルを
示す。血液グルコース及びインシュリンはいずれの場合
にも正常限界内にあった。点線は測定の検出限界を示
す。
Claims (9)
- 【請求項1】インシュリン様成長因子−Iを含んで成
る、インシュリンにより治療された糖尿病における高イ
ンシュリン症の二次効果を治療又は予防するための医薬
製剤。 - 【請求項2】インシュリン様成長因子−I及び通常の量
よりも少い量のインシュリンを含んで成る、インシュリ
ンにより治療された糖尿病における高インシュリン症の
二次効果を治療又は予防するための医薬製剤。 - 【請求項3】インシュリン様成長因子−Iを含んで成
る、二型糖尿病患者、肥満体者又は過脂質血症患者の治
療のための医薬製剤。 - 【請求項4】前記インシュリン様成長因子−Iが組換え
ヒトインシュリン様成長因子である、請求項1〜3のい
ずれか1項に記載の医薬製剤。 - 【請求項5】インシュリン様成長因子−Iを24μg/kg/
日〜720μg/kg/日の量で投与することを可能にする、請
求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬製剤。 - 【請求項6】インシュリン様成長因子−Iのほかに、そ
れ自体ではほとんど又は全く血液グルコースに効果を与
えない量のインシュリンを含んで成る、請求項1又は2
に記載の医薬製剤。 - 【請求項7】インシュリン様成長因子−Iのほかに、そ
れ自体ではほとんど又は全く血液グルコースに効果を与
えない量である0.2IU/kg/24時間〜0.5IU/kg/24時間のイ
ンシュリンの投与を可能にする量のインシュリンを含ん
で成る、請求項1又は2に記載の医薬製剤。 - 【請求項8】ミニポンプを通して皮下投与又は静脈内注
入が可能な、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬
製剤。 - 【請求項9】1μg/kg/時〜30μg/kg/時の量で、インシ
ュリン様成長因子−Iを皮下、静脈内又は筋肉内連続投
与が可能な、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬
製剤。
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