PT762890E - Tratamento de diabetes - Google Patents

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Description

84 765 ΕΡ Ο 762 890 / ΡΤ DESCRICÃO “Tratamento de diabetes” A presente invenção refere-se à utilização de péptidos no fabrico de medicamentos para o tratamento de diabetes.
As recentes verificações do “Diabetes Control and Complications Trial” (DCCT) levadas a cabo pelo U.S. National Institute of Health, realçaram a importância de fazer todo o possível para normalizar os níveis de glucose no sangue nos diabéticos, a fim de evitar ou adiar danos micro-vasculares. Pelo “Trial” foi demonstrado que uma terapia intensiva de insulina aumentava o controlo glicémico, mas era acompanhada do risco de hipoglicemia. Isto limita o grau de controlo de glicemia que pode ser atingido em segurança, pelo que, a verdadeira normalização dos níveis de glucose no sangue não pode ser conseguida só com insulino-terapia. O péptido l(7-36)amido do tipo glucagon ou péptido insulinotrópico (GLIP) do tipo glucagon é um péptido gastrintestinal que potência nos seres humanos normais a libertação de insulina em resposta à glicemia. O péptido insulinotrópico (GLIP) do tipo glucagon foi sugerido para utilização quer isolado quer em conjunto com agentes hipoglicémicos orais em diabetes do Tipo II ou não-insulinodependentes (Gutniak et al., (1992), N.E.J.M. vol. 326, p. 1316; pedido de patente internacional N° WO 93/18786). Estes autores verificaram um efeito sinergístico entre o péptido e os agentes hipoglicémicos orais em diabéticos do Tipo II. Em WO 91/11457 são discutidos análogos do péptido insulinotrópico do tipo glucagon e sua utilização no tratamento de diabetes do Tipo II. D’Alessio et al. J. Clinicai Investigation. 93:2263-2266 (1994) trata de um estudo farmacológico do péptido insulinotrópico do tipo glucagon. O presente inventor verificou, inesperadamente, que a administração do péptido insulinotrópico do tipo glucagon permite melhorar o controlo glicémico em sujeitos com diabetes requerendo insulina. A presente invenção proporciona a utilização de um péptido compreendendo um péptido seleccionado a partir de (a) péptido 1(7-37) do tipo glucagon; (b) péptido l(7-36)amida do tipo glucagon; e
84 765 ΕΡ Ο 762 890 / ΡΤ 2 (c) um fragmento eficaz ou análogo de (a) ou (b) na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de diabetes do Tipo I. A Figura IA mostra níveis de glucose no sangue, a figura 1B mostra o péptido C, a figura 1D mostra polipéptido pancreático humano (HPP), a figura 1D mostra glucagon e a figura 1E mostra gastrina em sujeitos diabéticos do Tipo í após refeição de apenas Sustacal (o) ou refeição de Sustacal com infusão de GLIP (·). A figura 2A mostra níveis de glucose no sangue e a figura 2B péptido C em sujeitos diabéticos do Tipo I durante infusão de glucose isolada (o) ou em conjunto com IV GLIP (·). A figura 3A mostra níveis de glucose no sangue (expressos como a variação (Δ) a partir de valores base a hora zero) e a figura 3B mostra péptido C (expresso como a variação (Δ) a partir de valores base a hora zero) em sujeitos diabéticos do Tipo I após refeição de Sustacal e infusão salina (o) ou refeição de Sustacal com infusão de 0,75 pm GLIP/kg/min (A). A figura 4A mostra níveis de glucose no sangue, a figura 4B mostra o péptido C, a figura 4C mostra insulina e a Figura 4D mostra o polipéptido pancreático humano (HPP) em sujeitos normais após refeição (o) apenas de Sustacal, ou refeição de Sustacal imediatamente precedida de uma injecção subcutânea de 100 ug de GLIP (·). A figura 5A mostra níveis de glucose no sangue, a figura 5B mostra o péptido C, a figura 5C mostra insulina e a Figura 5D mostra o polipéptido pancreático humano (HPP) em sujeitos diabéticos do Tipo I, após refeição apenas de Sustacal (o), ou refeição de Sustacal imediatamente precedida de uma injecção subcutânea de 100 pg de GLIP (·). A figura 6A mostra níveis de glucose no sangue, a figura 6B mostra o péptido C, a figura 6C mostra insulina, a Figura 6D mostra o polipéptido pancreático humano (HPP), a figura 6E mostra GLIP (GLIP-1) e a figura 6F gastrina num sujeito diabético do Tipo I que recebeu 5 Unidades de insulina humana regular e 50 ug de GLIP subcutaneamente, antes de uma refeição de Sustacal.
Os fragmentos de péptido 1 do tipo glucagon, péptido l(7-36)amida do tipo glucagon e péptido 1(7-37) do tipo glucagon mostram essencialmente efeitos insulinotrópicos e bioquímicos semelhantes em seres humanos e outros mamíferos. 84 765 ΕΡ Ο 762 890 / ΡΤ Ο péptido l(7-36)amida do tipo glucagon é aqui referido como GLIP. É proporcionado um método de tratamento de diabetes do Tipo I, pela administração de uma quantidade eficaz de GLIP, ou outro péptido 1-relacionado do tipo glucagon, quer isolado ou em conjunto com um regime de administração de insulina.
Apesar da presente discussão se referir à utilização de “GLIP”, deverá ser entendido pelos peritos na arte que os métodos terapêuticos da invenção podem ser praticados através do emprego de GLIP, de péptido 1(7-37) tipo glucagon, de um péptido eficaz incluindo GLIP ou de péptido 1(7-37) do tipo glucagon, ou de um fragmento eficaz ou análogo de GLIP ou de péptido 1(7-37) do tipo glucagon.
Como é mostrado na Figura 2, a administração IV de GLIP junto com glucose intravenosa estimula a secreção de insulina endógena nos sujeitos estudados e permite um controlo aumentado dos níveis de glucose no sangue. Estes sujeitos encontravam-se em fase de remissão, ou denominada “fase de lua-de-mel”, de IDDM caracterizada por secreção endógena de insulina substancialmente remanescente. A mesma dose de GLIP (1,2 pm/kg/min) permitiu, nestes sujeitos, um excelente controlo dos níveis de glucose no sangue após refeição, tal como mostrado na Figura 1, Quadro A. Nestas condições, a infusão de GLIP preveniu também um aumento significativo nos níveis de péptido C no sangue.
Após a refeição de Sustacal, os sujeitos-teste mostraram secreção normal de polipéptido pancreático (PP), mas esta resposta esteve ausente durante a infusão de GLIP (Figura 1, Quadro C). Acredita-se que esta supressão de resposta PP foi devida à passagem tardia da refeição do estômago para o intestino delgado, como resultado da administração de GLIP. Que tal não se deveu a uma supressão geral de secreção de péptido gastrintestinal, está indicado pela resposta normal de gastrina à presença de alimentos no estômago nestes sujeitos (Figura 1, Quadro E). A administração de GLIP evitou o aumento médio dos níveis de glucagon no plasma, estimulados pela refeição na ausência de GLIP. Os níveis de gastrina não foram significativamente afectados. A administração de uma dose mais baixa de GLIP (0,75 pmol/kg/min) junto com uma refeição resultou em algum aumento de glucose e péptido C no sangue, tal como
84 765 ΕΡ Ο 762 890 / ΡΤ 4 mostrado na Figura 3. Apesar do aumento de glucose ser menor do que na experiência de controlo, o aumento em péptido C foi semelhante ao da experiência de controlo. O GLIP é conhecido por retardar o esvaziamento gástrico nos seres humanos e noutros mamíferos (Wettergren et ai. (1993), Digestive Diseases and Sciences, v. 38, p. 665). Tal como mostrado na Figura 4. quando o GLIP é administrado subcutaneamente a sujeitos normais antes da ingestão de uma refeição, existe um atraso de cerca de 30 a 60 minutos no aumento do nível de glucose no sangue. Este atraso é provavelmente devido à inibição do esvaziamento gástrico.
Quando, previamente à ingestão de uma refeição de teste, foi administrado GLIP subcutaneamente a diabéticos do Tipo I, verificou-se uma descida nos níveis de glucose comparada com os valores de controlo, quando nenhum GLIP foi administrado (Figura 5, Quadro A). A subida retardada nos níveis de polipéptido pancreático (HPP) (Quadro D) indicava retardamento no esvaziamento gástrico. Como se pode ver nos Quadros B e C, não houve qualquer intensificação na secreção de insulina sobre os níveis de controlo que justificasse a baixa dos níveis de glucose.
Poderá ser que o melhoramento do controlo glicémico verificado com a administração de GLIP em diabéticos do Tipo I se fique a dever ao retardamento da subida, pós-refeição, da glucose no sangue ao longo do intervalo exigido para a manifestação do efeito da insulina. A eficácia da administração de GLIP junto com insulina no condicionamento da subida esperada de glucose no sangue após uma refeição-padrão em diabetes do Tipo I, é mostrado no Exemplo 6 e na Figura 6. Foram administrados 50 pg de GLIP junto com metade da dose de insulina que seria normalmente exigida para utilizar com a refeição teste. Tal como mostrado na Figura 6, Quadro A, a glucose no sangue não subiu acima de 8 mM. Com este tamanho de refeição e metade da dose usual de insulina, eram esperados níveis de glucose no sangue consideravelmente mais elevados, na ausência do efeito do GLIP. Por exemplo, com esta refeição e sem insulina, os níveis de glucose no sangue atingiram 15 mM, tal como mostrado na Figura 5, Quadro A.
Tal como mostrado na Figura 6, Quadro E, o GLIP foi eliminado do sangue em cerca de duas horas, pelo que não seria esperado que uma administração de GLIP pré-refeição viesse a interferir com a gestão das refeições subsequentes.
Quando o GLIP é utilizado para melhorar o controlo glicémico em diabéticos do Tipo
84 765 ΕΡ Ο 762 890 / ΡΤ 5 I com capacidade endógena de secreção de insulina residual, o efeito insulinotrópico da hormona e o seu efeito para retardar o esvaziamento gástrico contribuirão ambos para o seu efeito. Alguns sujeitos do Tipo I em fase de remissão poderão ser suficientemente controlados por administração de GLIP isolado, sem insulina exógena.
No entanto, na maioria dos doentes com diabetes do Tipo I, o tratamento com um regime incluindo tanto GLIP como insulina é altamente recomendável. Estes estudos indicam que os efeitos observados do GLIP na glicemia não estão dependentes da estimulação da libertação de insulina e não estão, portanto, limitados a diabéticos detentores da capacidade de secreção de insulina residual. A utilização de GLIP no tratamento de diabetes do Tipo I, de acordo com a presente invenção, proporciona controlo glicémico melhorado e reduz projecções de glucose no sangue pós-prandial. Isto está de acordo com a corrente importância actual da normalização, tanto quanto possível, dos níveis de glucose no sangue para reduzir complicações nos diabéticos.
Os estudos aqui descritos indicam também que um regime terapêutico, incluindo tanto GLIP como insulina, permitirá em muitos casos a utilização de doses reduzidas de insulina. Isto é também vantajoso no evitar da hipoglicemia. O GLIP ou seus péptidos relacionados que podem ser empregues nos métodos de tratamento aqui descritos podem ser administrados oral, nasal ou parentericamente. A administração parentérica poderá ser por diversas formas incluindo infusão subcutânea ou intravenosa e injecção subcutânea ou intravenosa. O regime de GLIP ou GLIP e administração de insulina exigido para permitir o controlo glicémico desejado num paciente diabético pode ser prontamente determinado pelos peritos na gestão de doentes diabéticos.
Como será entendido pelos peritos na arte, qualquer preparação adequada de insulina poderá ser utilizada em conjunção com administração de GLIP no regime combinado aqui descrito.
Insulinas adequadas incluem insulina simples ou de acção rápida para manter o controlo de glucose no sangue ao longo do intervalo pós-prandial, com ou sem adição de insulina de acção prolongada para manter o controlo de glucose no sangue durante o intervalo de pós-absorção.
84 765 ΕΡ Ο 762 890 / ΡΤ 6
As dosagens de GLIP exigidas poderão ser optimizadas para cada sujeito pela avaliação do grau de controlo glicémico atingido pélas doses teste.
Outro método adequado para monitorizar o nível do efeito da GLIP num sujeito é monitorizar no sangue o nível do polipéptido pancreático em resposta às doses teste de GLIP.
Tal dosagem e ajustes no regime são agora comuns para. por exemplo, diabéticos tratados com misturas de insulina de acção rápida e prolongada. Estas preparações misturadas estão disponíveis em várias gamas de rápida a prolongada e uma razão adequada deverá ser seleccionada para um paciente individual através de doses teste. Um paciente poderá mesmo utilizar preparações de insulina de diferentes razões para gerir vários tamanhos de refeições. Por meio de um teste semelhante, poderá ser seleccionado um regime adequado de GLIP e insulina. O GLIP e a insulina poderão ser administrados separadamente ou poderão ser preparados e administrados como uma única formulação.
Exemplos
Exemplo 1
Foram estudados 7 sujeitos com diabetes do Tipo I em fase de remissão, após ingestão de uma refeição padronizada de Sustacal (Upjohn) (entrega de 30 kg/kg). Os sujeitos continuaram o seu programa normal de tratamento com insulina até ao dia anterior ao teste e, no dia do teste, omitiram a sua injecção matinal de insulina e chegaram em jejum às 8:00. Num dia de teste foi-lhes servida a refeição de Sustacal, imediatamente seguida por iniciação de infusão intravenosa de GLIP (GLIP-(7-36)amida humana sintética, de Península, U.K) numa gama de infusão de 1,2 pm/kg/min. A infusão foi continuada durante 120 minutos. Os níveis de glucose no sangue, péptido C, gastrina, glucagon e HPP foram monitorizados por métodos padronizados de radioimunoensaio em amostras tiradas antes e em intervalos durante o estudo, até 180 minutos. Noutro dia de teste, foi servida aos sujeitos apenas refeição Sustacal e os mesmos analíticos foram monitorizados de forma semelhante.
Os resultados são mostrados na Figura 1.
84 765 ΕΡ Ο 762 890/ΡΤ
Exemplo 2
Foram estudados quatro sujeitos com diabetes do Tipo I em fase de remissão, durante infusão intravenosa de glucose. Os sujeitos foram preparados para os testes como descrito no Exemplo 1, mas receberam um infusão intravenosa de glucose (20 g durante 60 min. a uma taxa constante) em vez da refeição de Sustacal. Num dia de teste, receberam também GLIP intravenosa durante 60 minutos (1.2 pm/'kg/min durante 60 min.), e noutro dia de teste receberam apenas glucose IV. Os níveis de glucose e péptido C no sangue foram monitorizados tal como no Exemplo 1.
Os resultados são mostrados na Figura 2.
Exemplo 3
Foram estudados quatro sujeitos com diabetes do Tipo I em fase de remissão, durante infusão com 0,75 pm/kg/min de GLIP durante 120 minutos após refeição de Sustacal. O teste foi conduzido conforme descrito no Exemplo 1 e os níveis de glucose e péptido C no sangue foram medidos. Num outro dia de teste posterior, os sujeitos foram estudados durante infusão salina após refeição de Sustacal.
Os resultados são mostrados na Figura 3.
Exemplo 4
Foram estudados 7 voluntários normais após ingestão de uma refeição de Sustacal, quer isolada, quer imediatamente precedida de uma injecção subcutânea de 100 ug de GLIP.
Os resultados são mostrados na Figura 4. * indica diferenças estatisticamente significativas entre tratamentos (p<0,05).
Verificou-se um atraso no aumento dos níveis de glucose, HPP, péptido C e insulina no sangue. Quando a experiência foi repetida com 50 pg ou 200 pg dose de GLIP verificaram-se atrasos proporcionalmente mais pequenos e maiores.
Exemplo 5
Foram estudados 7 sujeitos diabéticos. Estes sujeitos omitiram a sua injecção matinal 8 84 765 ΕΡ Ο 762 890 / ΡΤ de insulina nos dias do teste e num dia foi-lhes dada uma refeição apenas de Sustacal, e noutro dia uma refeição de Sustacal imediatamente precedida por uma injecção subcutânea de 100 pg de GLIP.
Os resultados são mostrados na Figura 5. * indica diferenças estatisticamente significativas entre tratamentos (p<0,05).
Exemplo 6 A um sujeito diabético do Tipo I foi administrado GLIP junto com insulina e foram observados os efeitos na glicemia pós-prandial. O sujeito recebeu, como injecções subcutâneas, 5 unidades de insulina e 50 pg de GLIP imediatamente antes da ingestão de uma refeição de Sustacal, tal como descrito no Exemplo 1. Os resultados são mostrados na Figura 6. O níveis de GLIP no sangue foram monitorizados por um método padrão de radioimunoensaio.
Apesar de apenas terem sido descritas concretizações preferidas da presente invenção, a presente invenção não está limitada às características destas concretizações, mas inclui todas as variações e modificações dentro do âmbito das reivindicações.
Lisboa, το. zm
Por AMYLIN PHARMACEUTICALS, INC. - O AGENTE OFICIAL -

Claims (6)

  1. 84 765 ΕΡ Ο 762 890 / ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1 - Utilização de um péptido compreendendo um péptido seleccionado entre (a) péptido 1(7-37) do tipo glucagon; (b) péptido l(7-36)amida do tipo glucagon; e (c) um fragmento eficaz ou análogo de (a) ou (b) na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de diabetes do Tipo I num mamífero.
  2. 2 - Utilização de acordo com a reivindicação 1, na qual o péptido é péptido 1(7-36)amida do tipo glucagon.
  3. 3 - Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2 na preparação de um medicamento que inclui também insulina.
  4. 4 - Utilização de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, na qual o mamífero é um ser humano.
  5. 5 - Utilização de acordo com a reivindicação 4, na qual uma quantidade eficaz de insulina e uma quantidade eficaz de péptido compreendendo um péptido seleccionado entre (a) péptido 1(7-37) do tipo glucagon; (b) péptido l(7-36)amida do tipo glucagon; e (c) um fragmento eficaz ou análogo de (a) ou (b) são para administração a seres humanos num tempo seleccionado previamente à ingestão de uma refeição.
  6. 6 - Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, na qual o medicamento está adaptado para administração por injecção subcutânea. Lisboa, m. copa Por AMYLIN PHARMACEUTICALS, INC. - O AGENTE OFICIAL -
    .e ANTÓNIO J0A0 DÀ CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Ruo das Flores, 74 - 4.· ieoo LISBOA
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