JP2007131640A - 糖尿病の治療 - Google Patents

Abstract

【課題】糖尿病患者での血糖制御を向上させる。
【解決手段】インスリンおよびグルカゴン様インスリン刺激ペプチドまたは関連ペプチドを投与することからなる食療法によりインスリンを必要とする糖尿病の治療法を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は糖尿病の治療についての方法および組成物に関する。

Ｕ.Ｓ.ナショナル・インスティテュート・オブ・ヘルスにより行われているディアベティス・コントロール・アンド・コンプリケーション・トライアル（ＤＣＣＴ）の最近の知見は、糖尿病患者の血中グルコース濃度を常態に戻すために可能なことはすべて行って、毛細血管の損傷を回避または遅らせることが重要であると強調している。インスリン増強療法はその試験により血糖制御を改善することが証明されているが、低血糖症となる危険性を伴う。このことは、安全に試みることができる血糖制御の範囲を限定することとなり、その結果、血中グルコース濃度の真の正常化はインスリン療法単独ではなし得ない。

グルカゴン様ペプチド１（７−３６）アミドまたはグルカゴン様インスリン刺激（insulinotropic）ペプチド（ＧＬＩＰ）は正常なヒトにおける血糖症に応じてインスリン放出を強化する胃腸ペプチドである。
グルカゴン様インスリン刺激ペプチドは、II型または非インスリン依存性糖尿病にて単独でまたは経口用低血糖症剤と組み合わせて用いられると示唆されている（グトニアク（Gutniak）ら、（１９９２）、Ｎ.Ｅ.Ｊ.Ｍ. vol.３２６、１３１６頁；国際特許出願番号ＷＯ９３／１８７８６）。これらの文献には、II型糖尿病患者におけるペプチドと経口用低血糖症剤の間の相乗効果が明記されている。

本願発明者は、意外にも、グルカゴン様インスリン刺激ペプチドの投与がインスリンを必要とする糖尿病の患者にて血糖の制御を向上させることを見いだした。

グルカゴン様インスリン刺激ペプチドの投与がインスリンを必要とする糖尿病の患者にて血糖の制御を向上させることを見いだした。

本発明の一の態様によれば、適当な食療法にある哺乳動物に、有効量のインスリンおよび有効量のペプチド、すなわち、
（ａ）グルカゴン様ペプチド１（７−３７）；
（ｂ）グルカゴン様ペプチド１（７−３６）アミド；および
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の有効なフラグメントまたはアナログ
からなる群より選択されるペプチドを投与することからなる、哺乳動物におけるインスリンを必要とする糖尿病の治療方法が得られる。

本発明のさらなる態様によれば、ペプチド、すなわち、
（ａ）グルカゴン様ペプチド１（７−３７）；
（ｂ）グルカゴン様ペプチド１（７−３６）アミド；および
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の有効なフラグメントまたはアナログ
からなる群より選択されるペプチドが、加えてインスリンでの処理からなる適当な食療法にて、インスリンを必要とする糖尿病の治療における用途としての医薬の製造に用いられる。

本発明のさらなる態様によれば、ペプチド、すなわち、
（ａ）グルカゴン様ペプチド１（７−３７）；
（ｂ）グルカゴン様ペプチド１（７−３６）アミド；および
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の有効なフラグメントまたはアナログ
からなる群より選択されるペプチドが、インスリンを必要とする糖尿病を治療するための、インスリンも含む医薬の製造にて用いられる。

本発明のさらなる態様によれば、有効量のペプチド、すなわち、
（ａ）グルカゴン様ペプチド１（７−３７）；
（ｂ）グルカゴン様ペプチド１（７−３６）アミド；および
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の有効なフラグメントまたはアナログ
からなる群より選択されるペプチドと、医薬上許容される担体とからなるインスリンを必要とする糖尿病を治療するための医薬組成物が得られる。

本発明のさらなる態様によれば、哺乳動物におけるＩ型糖尿病の治療法であって、有効量のペプチド、すなわち、
（ａ）グルカゴン様ペプチド１（７−３７）；
（ｂ）グルカゴン様ペプチド１（７−３６）アミド；および
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の有効なフラグメントまたはアナログ
からなる群より選択されるペプチドを哺乳動物に投与することからなる方法が得られる。

本発明のさらなる態様によれば、ペプチド、すなわち、
（ａ）グルカゴン様ペプチド１（７−３７）；
（ｂ）グルカゴン様ペプチド１（７−３６）アミド；および
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の有効なフラグメントまたはアナログ
からなる群より選択されるペプチドが、Ｉ型糖尿病の治療にて用いるための医薬の製造にて用いられる。

図面の概要
サスタカール（Sustacal）食を単独で（○）、またはサスタカール食をＧＬＩＰと一緒に（●）注入した後のＩ型糖尿病対象における、図１Ａはグルコースの、図１ＢはＣ−ペプチドの、図１Ｃはヒト膵臓ポリペプチド（ＨＰＰ）の、図１Ｄはグルカゴンの、および図１Ｅはガストリンの血中濃度を示す。

グルコースを単独で（○）、またはＩＶ ＧＬＩＰと一緒に（●）注入している間のＩ型糖尿病対象における、図２Ａはグルコースの、図２ＢはＣ−ペプチドの血中濃度を示す。

サスタカール食およびセイラインを注入（○）またはサスタカール食と０.７５ｐｍのＧＬＩＰ／ｋｇ／分を一緒に（▲）注入した後のＩ型糖尿病対象における、図３Ａはグルコースの血中濃度（時間０での基線値からの変化量（△）として表す）を、図３ＢはＣ−ペプチドの血中濃度（時間０での基線値からの変化量（△）として表す）を示す。

サスタカール食を単独で（○）、または直前に１００μｇのＧＬＩＰを皮下注射し、サスタカール食で（●）処理した後の正常な対象における、図４Ａはグルコースの、図４ＢはＣ−ペプチドの、図４Ｃはインスリンの、および図４Ｄはヒト膵臓ポリペプチド（ＨＰＰ）の血中濃度を示す。

サスタカール食を単独で（○）、または直前に１００μｇのＧＬＩＰを皮下注射し、サスタカール食で（●）処理した後のＩ型糖尿病対象における、図５Ａはグルコースの、図５ＢはＣ−ペプチドの、図５Ｃはインスリンの、および図５Ｄはヒト膵臓ポリペプチド（ＨＰＰ）の血中濃度を示す。

サスタカール食の前に、正規のヒトインスリン５単位および５０μｇのＧＬＩＰを皮下投与したＩ型糖尿病対象における、図６Ａはグルコースの、図６はＣ−ペプチドの、図６Ｃはインスリンの、図６Ｄはヒト膵臓ポリペプチド（ＨＰＰ）の、図６ＥはＧＬＩＰ（ＧＬＩＰ−１）の、図６Ｆはガストリンの血中濃度を示す。

発明の詳細な記載
グルカゴン様ペプチド１フラグメント、グルカゴン様ペプチド１（７−３６）アミドおよびグルカゴン様ペプチド１（７−３７）は、ヒトおよび他の哺乳動物にて、基本的に同様のインスリン刺激および他の生化学作用を示す。
グルカゴン１（７−３６）アミドを、本明細書中、ＧＬＩＰと称する。

本発明は、有効量のＧＬＩＰまたは他のグルカゴン様ペプチド１関連性ペプチドを単独でまたはインスリン投与の食療法と組み合わせて投与することによるＩ型糖尿病の治療法を提供する。

本明細書においては「ＧＬＩＰ」の使用に言及しているが、本発明の治療法は当業者であれば、ＧＬＩＰ、グルカゴン様ペプチド１（７−３７）、ＧＬＩＰまたはグルカゴン様ペプチド１（７−３７）を包含する有効なペプチド、またはＧＬＩＰまたはグルカゴン１（７−３７）の有効なフラグメントもしくはアナログを用いて行われることがわかるであろう。

図２に示されるように、ＧＬＩＰの静脈内グルコースとのＩＶ投与が、実験の対象にて内因性インスリンの分泌を刺激し、血中グルコース濃度の制御の改善を付与する。これらの対象は、実質的に内因性インスリン分泌を保持することにより特徴付られるＩＤＤＭの緩解期またはいわゆる「ハネムーン」期にある。

同用量のＧＬＩＰ（１.２ｐｍ／ｋｇ／分）は、図４のパネルＡに示されるように、食後のこれらの対象における血中グルコース濃度にて著しい制御を示した。これらの条件下、ＧＬＩＰ注入もまたＣ−ペプチドの血中濃度が有意に増加することを妨げた。

サスタカール食の後、試験対象は膵臓ポリペプチド（ＰＰ）の正常な分泌を示したが、この応答はＧＬＩＰ注入の間にはなかった（図１、パネルＣ）。このＰＰ応答の排除は、ＧＬＩＰ投与の結果として食物が胃から小腸に遅れて通過することによるものと考えられる。胃腸ペプチド分泌の一般的抑制によるものでないことは、これらの対象の胃の中の食物の存在に対する正常なガストリン応答により示される。

ＧＬＩＰの投与は、ＧＬＩＰのない食事で刺激された血漿中グルカゴン濃度の平均的上昇を防止した。ガストリン濃度には有意な影響を与えなかった。
食事と一緒に低用量のＧＬＩＰ（０.７５ピコモル／ｋｇ／分）の投与は、図３に見られるように、血中のグルコースおよびＣ−ペプチドをいくらか増加させた。グルコースの増加は対照実験における増加よりも小さかったが、Ｃ−ペプチドの増加は対照実験と同程度であった。

ＧＬＩＰはヒトおよび他の哺乳動物において空腹を遅らせることが知られている（ウェッターグレン（Wettergren）ら、（１９９３）、Ｄigestive Ｄisease and Ｓciences、ｖ.３８、ｐ.６６５）。図４に示されているように、食事の摂取前に、ＧＬＩＰを正常な対象に皮下投与すると、血中グルコース濃度の上昇に３０ないし６０分の遅れがある。この遅れは空腹の阻害によるものと思われる。

試験食の摂取前にＩ型糖尿病患者にＧＬＩＰを皮下投与すると、ＧＬＩＰを投与しなかった時の対照値と比べて、血中グルコース濃度の低下が見られた（図５、パネルＡ）。膵臓ポリペプチド（ＨＰＰ）濃度の上昇の遅れ（パネルＤ）は、空腹の遅れを示唆している。パネルＢおよびＣからわかるように、低グルコース濃度を説明するのに、対照の濃度と比べてインスリン分泌が強化されていることはない。

Ｉ型糖尿病患者にＧＬＩＰ投与することで見られる血糖制御の改良は、インスリンの作用を確立するのに要する時間をおいて、血中グルコースの食後の上昇の遅れによるものかもしれない。

ＧＬＩＰ投与のインスリンと一緒に、Ｉ型糖尿病患者における規定食の後のグルコースの血中における予期する上昇を抑制することにおける効能は、実施例６および図６に見られる。５０μｇのＧＬＩＰを、通常、試験食で測定した場合に必要なインスリンの半分の用量と一緒に投与した。図６、パネルＡに示されるように、血中グルコースは８ｍＭ以上には上昇しなかった。このサイズの食事および通常の半分のインスリン用量では、ＧＬＩＰの作用の不在下、かなり高い血中グルコース濃度が期待された。例えば、この食事で、インスリン無しでは、血中グルコース濃度は、図５、パネルＡに見られるように１５ｍＭに達した。

図６、パネルＥからわかるように、ＧＬＩＰは約２時間で血液中から取り除かれ、食前のＧＬＩＰ投与はその後の食事の管理に干渉しないと考えられた。
ＧＬＩＰを用いて、残りの内因性インスリン分泌能を有するＩ型糖尿病患者の血糖制御を向上させる場合、そのホルモンのインスリン刺激効果およびその空腹を遅らせる効果は共にその血糖制御の向上に起因するであろう。ある緩解期のＩ型対象は、外因性インスリンがなくても、ＧＬＩＰを単独で投与することにより十分に制御されるかもしれない。

しかしながら、Ｉ型糖尿病の患者の大多数において、ＧＬＩＰとインスリンの両方を含む食療法を用いる治療が必要なようである。これらの研究は、血糖症に対するＧＬＩＰの観察される効果がインスリン放出の刺激に依存するのではなく、したがって残りのインスリン分泌能を保持する糖尿病患者に限定されないことを示唆する。

本発明によれば、Ｉ型糖尿病患者がＧＬＩＰを使用すると、血糖制御が向上し、血中グルコースが食後に大きく逸脱することが少なくなる。このことは血中グルコース濃度をできる限り正常化させ、糖尿病合併症を減少させるという現代の主張と一致する。

さらには、本発明によれば、インスリンの投与とＧＬＩＰの投与を組み合わせる食療法は、厳密にはＩ型と分類されないであろうインスリンを必要とする糖尿病の患者に適用できる。

インスリンを必要とする糖尿病患者は、インスリンを用いることなく低血糖症を回避することができない糖尿病患者である。本発明はさらには病因学的にはII型であるが、インスリン治療を必要とする糖尿病患者の治療法を提供する。

糖尿病患者は、食物を摂取する場合の要件および正午のインスリン投与が特に面倒であり、仕事および他の活動の邪魔であると思うことが頻繁にある。要すればより長く作用するインスリンを投与することと共に、ＧＬＩＰを朝食時に糖尿病対象に投与することによって、糖尿病患者は昼食を省略するか、または食事の規模を大きく減少させることができ、それにより正午におけるインスリンの必要性が回避される。

昼食を遅くすると、朝食前にＧＬＩＰとインスリンの両方を投与した場合の栄養物の吸収の遅れはまた低血糖症の危険性を減少させるであろう。

本明細書に記載の実験はまた、ＧＬＩＰおよびインスリンの両方を含む食療法が多くの場合にインスリンの投与量を少なくして使用できるであろうことを示唆する。これはさらに低血糖症を回避するという利点がある。

本明細書に記載の治療法にて用いられるＧＬＩＰまたはその関連ペプチドは、経口的、経鼻的または非経口的に投与されてもよい。非経口的投与は、種々の経路、例えば皮下または静脈内注入もしくは皮下または静脈内注射によるものであってもよい。

糖尿病患者が所望の血糖制御を得るのに必要なＧＬＩＰまたはＧＬＩＰとインスリンの食療法は、糖尿病患者を管理する当業者であれば容易に決定することができる。

当該分野における当業者に理解されるように、いずれの適当なインスリン調製物も、本明細書に記載の組み合わせた投与法にてＧＬＩＰ投与と共に用いてもよい。

適当なインスリンは、吸収後の一定期間を通して血中グルコース制御を維持するために、長期作用性インスリンを添加するかまたはすることなく、食後の一定期間を通して血中グルコース制御を維持するための標準または即効性インスリンを包含する。

必要なＧＬＩＰの投与量は、実験用量により達成される血糖制御の程度を評価することで各対象について最適なものとすることができる。

対象におけるＧＬＩＰの効果のレベルをモニター観察する別の常法は、ＧＬＩＰの実験用量に応じて膵臓ポリペプチドの血中濃度をモニター観察することである。

例えば、即効性および遅効性インスリンの混合物で糖尿病患者を治療するのに、かかる投与量および治療法を調整することは今日取るに足りないことである。即効性の遅効性インスリンに対する割合が種々のこれらの混合調製物は市販されており、適切な割合は、個々の患者について実験的用量のより選択されなければならない。ある患者では異なる比率のインスリン調製物を用い、種々の規模の食事を取ってもよい。同様に試験することにより、適当なＧＬＩＰおよびインスリン投与法を選択してもよい。

ＧＬＩＰおよびインスリンを別々に投与してもよく、または単一処方として調製かつ投与してもよい。

実施例１
サスタカール（アップジョン（Upjohn））（３０ｍｇ／ｋｇデリバリー）の規定食を取った後、緩解期Ｉ型糖尿病の７人の患者を実験した。試験前日には患者は通常のインスリン治療のプログラムを続け、試験日には朝のインスリン注射を省略し、８：００ａｍに絶食に入った。ある試験日には、対象はサスタカール食を取り、その直後に、ＧＬＩＰ（英国、ペニンスラからの合成ヒトＧＬＩＰ−（７−３６）アミド）の静脈内注入を１.２ｐｍ／ｋｇ／分の注入速度で開始した。注入を１２０分間続けた。グルコース、Ｃ−ペプチド、ガストリン、グルカゴンおよびＨＰＰの血中濃度を、１８０分までの実験を行う前、およびその間一定間隔で採取した試料を標準的ラジオイムノアッセイによりモニターした。別の試験日には、対象はサスタカール食だけを取り、同じ分析体を同様にモニターした。
結果を表１に示す。

実施例２
静脈内グルコース注入の間、緩解期Ｉ型糖尿病の４人の患者を実験した。対象を実施例１に記載にしたがって調製するが、サスタカール食の代わりにグルコース（２０ｇ、６０分間にわたって一定速度）を静脈内注入した。試験日には、静脈内ＧＬＩＰをその対象に６０分間投与し（１.２ｐｍ／ｋｇ／分、６０分間）、別の試験日には、ＩＶグルコースを単独で投与した。グルコースおよびＣ−ペプチドの血中濃度を実施例１のようにモニター観察した。
結果を図２に示す。

実施例３
サスタカール食を摂取した後、ＧＬＩＰ（０.７５ｐｍ／ｋｇ／分）を１２０分間注入する間、緩解期Ｉ型糖尿病の４人の患者を実験した。
試験を実施例１の記載にしたがって行い、血中グルコースおよびＣ−ペプチド濃度を測定した。別の試験日に、同様にサスタカール食を摂取した後、セイライン注入の間、対象を実験した。
結果を図３に示す。

実施例４
サスタカール食を単独でまたはすぐ前に１００μｇのＧＬＩＰの皮下注射を伴って、７人の正常なボランティアを実験した。
結果を図４に示す。＊は処理の間に統計的に有意な差異があることを示す（ｐ＜０.０５）。
グルコース、ＨＰＰ、Ｃ−ペプチドおよびインスリンの血中濃度の増加の遅れが認められた。実験を５０μｇまたは２００μｇ用量のＧＬＩＰで繰り返し、各々、比例してより短いおよびより長い遅れが観察された。

実施例５
７人のＩ型糖尿病対象を実験した。対象は試験日には朝のインスリン注射を抜き、サスタカール食を１日単独で、別の日にはすぐ前に１００μｇのＧＬＩＰを皮下注射を伴ってサスタカール食を取った。
結果を図５に示す。＊は処理の間に統計的に有意な差異があることを示す（ｐ＜０.０５）。

実施例６
１匹のＩ型糖尿病対象にＧＬＩＰをインスリンと一緒に投与し、食後の血糖症に対する効果を観察した。対象に、実施例１に記載されているようにサスタカール食を摂取する直前に皮下注射体の５０μｇＧＬＩＰおよび５単位のインスリンを投与した。結果を図６に示す。ＧＬＩＰの血中濃度を標準ラジオイムノアッセイによりモニター観察した。
これらの記載は単に本発明の好ましい具体例にすぎず、本発明はこれらの具体例の態様に限定されるものではなく、変形および修飾はすべて本発明の範囲内にある。

図１Ａ〜Ｅは、各々、サスタカール食を単独で、またはサスタカール食をＧＬＩＰと一緒に注入した後のＩ型糖尿病対象における、図１Ａがグルコースの、図１ＢがＣ−ペプチドの、図１Ｃがヒト膵臓ポリペプチド（ＨＰＰ）の、図１Ｄがグルカゴンの、および図１Ｅがガストリンの血中濃度を示す。 図１Ａ〜Ｂは、グルコースを単独で、またはＩＶ ＧＬＩＰと一緒に注入している間のＩ型糖尿病対象における、図２Ａがグルコースの、図２ＢがＣ−ペプチドの血中濃度を示す。 図３Ａ〜Ｂは、サスタカール食およびセイラインを注入またはサスタカール食とＧＬＩＰを一緒に注入した後のＩ型糖尿病対象における、図３Ａがグルコースの血中濃度を、図３ＢがＣ−ペプチドの血中濃度を示す。 図４Ａ〜Ｄは、サスタカール食を単独で、または直前に１００μｇのＧＬＩＰを皮下注射し、サスタカール食で処理した後の正常な対象における、図４Ａがグルコースの、図４ＢがＣ−ペプチドの、図４Ｃがインスリンの、および図４Ｄがヒト膵臓ポリペプチドの血中濃度を示す。 図５Ａ〜Ｄは、サスタカール食を単独で、または直前にＧＬＩＰを皮下注射し、サスタカール食で処理した後のＩ型糖尿病対象における、図５Ａがグルコースの、図５ＢがＣ−ペプチドの、図５Ｃがインスリンの、および図５Ｄがヒト膵臓ポリペプチドの血中濃度を示す。 図６Ａ〜Ｆは、サスタカール食の前に、正規のヒトインスリン５単位およびＧＬＩＰを皮下投与したＩ型糖尿病対象における、図６Ａがグルコースの、図６がＣ−ペプチドの、図６Ｃがインスリンの、図６Ｄがヒト膵臓ポリペプチドの、図６ＥがＧＬＩＰ（ＧＬＩＰ−１）の、図６Ｆがガストリンの血中濃度を示す。

Claims (15)

1. （ａ）グルカゴン様ペプチド１（７−３７）；および
   （ｂ）グルカゴン様ペプチド１（７−３６）アミドからなる群より選択されるペプチドを含む緩解期の患者におけるＩ型糖尿病を治療するための医薬組成物。
2. ペプチドが、グルカゴン様ペプチド１（７−３６）アミドである請求項１記載の医薬組成物。
3. さらにインスリンを含む請求項１または２記載の医薬組成物。
4. ペプチドが、内因性インスリンの分泌を刺激するのに有効な量にある請求項１〜３のいずれか１記載の医薬組成物。
5. ペプチドが、血中グルコース濃度を正常化するのに有効な量にある請求項１〜３のいずれか１記載の医薬組成物。
6. ペプチドが、血中グルコース濃度を正常化し、空腹を遅れさせるのに有効な量にある請求項１〜３のいずれか１記載の医薬組成物。
7. インスリンおよびペプチドが、食事摂取前の選択された時期に、患者への投与のための有効量にある請求項３記載の医薬組成物。
8. 有効量が、食後の血中グルコース濃度における上昇を遅れさせる請求項７記載の医薬組成物。
9. グルコース濃度における上昇を遅れさせるインスリンの有効量が、ペプチドの不存在下でグルコース濃度における上昇を遅れさせることを必要とする有効量より少ない請求項８記載の医薬組成物。
10. ペプチドが、グルカゴン様ペプチド１（７−３７）またはグルカゴン様ペプチド１（７−３６）アミドの有効なフラグメントまたはアナログである請求項１〜９のいずれか１記載の医薬組成物。
11. 皮下注射による投与に適合する請求項１〜１０のいずれか１記載の医薬組成物。
12. ペプチドの用量が１００μｇである請求項１〜１１のいずれか１記載の医薬組成物。
13. ペプチドの用量が２００μｇである請求項１〜１２のいずれか１記載の医薬組成物。
14. 患者がヒトである請求項１〜１３のいずれか１記載の医薬組成物。
15. 請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物を含む緩解期Ｉ型糖尿病の治療用キット。

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