KR20050086948A - 인슐린으로 인한 저혈당증을 예방하고 조절하기 위한조성물 및 방법 - Google Patents

인슐린으로 인한 저혈당증을 예방하고 조절하기 위한조성물 및 방법 Download PDF

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다니엘 트레버 그린
로버트 알. 헨리
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디오벡스, 인코포레이티드
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Abstract

인슐린과 글루카곤 둘다를 포함하는 약제학적 조성물은 인슐린 유발된 저혈당증의 위험을 감소시키거나 제거하면서 당뇨병을 조절하고 치료하기 위해 투여될 수 있다.

Description

인슐린으로 인한 저혈당증을 예방하고 조절하기 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE PREVENTION AND CONTROL OF INSULIN-INDUCED HYPOGLYCEMIA}
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 미국 임시 특허 출원 제60/436,735호(2002년 12월 27일 출원), 제60/454,972호(2003년 3월 14일 출원) 및 제60/470,346호(2003년 5월 13일 출원)의 이익을 청구하며; 이들 미국 임시 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 인용되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 생물학, 약리학 및 의약 분야에 관한 것이다.
발명의 배경
인슐린은 췌장 랑게르한스 섬(Islets of Langerhans)의 베타 세포에 의해 생산되며 글루카곤은 췌장 랑게르한스 섬의 알파 세포에 의해 생산된다. 인슐린의 주요 효과들 중 하나는 간의 글루코오스 배출을 억제하고 말초기관의 글루코오스 흡수를 자극함으로써 혈당을 저하시키는 것이다. 내인성 인슐린 수준은 진성 당뇨병 환자중 일부에서 낮거나 검출가능하지 않을 수 있다. 외인성 인슐린은 일반적으로 순환 인슐린 수준이 낮거나 비효과적인 상황에서 저혈당증을 감소시키기 위해 투여된다. 글루카곤은 일반적으로 주로, 간의 글루코오스 배출을 증가시킴으로써 혈당 수준을 증가시키는 것을 포함하여, 인슐린의 효과와 상반되는 효과를 지닌다. 글루카곤 수준은, 특히 외인성 인슐린을 이용하는 환자에 있어서 혈당 수준이 비정상적으로 낮은 수준으로 떨어지는 경우에 증가하는 경향이 있다.
당뇨병 관리를 위한 현재의 목표는 정상 혈당 수준에 근접하게 함으로써 미세혈관 합병증을 지연시키거나 예방하는 것을 포함하며; 이러한 목표의 달성에는 일반적으로 집중적인 인슐린 치료요법이 요구된다. 이러한 목표를 달성하기 위해 노력하는 과정에서, 의사들은 자신들의 당뇨병 환자에게서 저혈당증의 빈도 및 중증도의 실질적인 증가에 직면하여 왔다.
낮은 혈당 수준을 특징으로 하는 저혈당증은 자율신경 증상 및 아드레날린 증상과, 신경저혈당 증상을 초래하며, 이들 증상들은 전형적으로 부주의하게 과도한 인슐린을 투여한 결과 직면하게 된다. 일부의 당뇨병 환자들은 저혈당증에 대한 무지로 인해 인해 정확하게 저혈당을 느끼지 못할 수 있다. 저혈당증 및 저혈당증의 존재에 대한 인식의 결여로부터 초래될 수 있는 상태들은 만성 인슐린 치료요법의 심각한 합병증이며 당뇨병 환자에서 손상된 역조절(counter-regulatory)(항인슐린) 반응으로 인해 발생할 수 있다. 저혈당증에 정상적으로 반응하는 주요 역조절 호르몬 중 하나는 글루카곤이다. 흔치는 않지만, 급성 저혈당증에 대한 글루카곤 반응은 진행된 제1형 및 제2형 당뇨병 환자에서 손상되어 있거나 상실되어 있다.
따라서, 현재의 인슐린 치료요법보다 저혈당증을 유발하지 않을, 당뇨병의 신규 치료 방법이 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시킨다.
발명의 요약
제1의 양태에서, 본 발명은 당뇨병 환자에게 투여하여 당뇨병의 치료학적으로 유효한 조절을 달성할 수 있을 뿐 아니라 저혈당증도 예방할 수 있는 양의 인슐린 및 글루카곤 둘 모두를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 제형은 주사하기에 적합한 제형, 경구 투여하기에 적합한 제형, 경피 투여하기에 적합한 제형, 안구 투여하기에 적합한 제형 및 흡입용으로 적합한 제형을 포함한다.
제2의 양태에서, 본 발명은 인슐린과 글루카곤을 공동 투여함을 포함하여, 저혈당증을 유발하지 않으면서 사람 또는 기타 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 상기 인슐린은 당뇨병을 조절하기 위한 치료학적 유효량으로 투여되고 상기 글루카곤은 저혈당증을 예방하기 위한 치료학적 유효량으로 투여되며 인슐린과 글루카곤 둘 모두는 서로 동시에 또는 서로 약 4시간 미만 이내에서(레귤러(regular), 리스프로(LISPRO) 및 아스파르트(ASPART) 인슐린을 사용하는 경우에) 또는 서로 약 6시간 내지 12시간 미만 이내에서(보다 장기간 작용하는 인슐린을 사용하는 경우에), 및 경우에 따라, 임상적으로 관측가능한 저혈당증의 발생 전에 투여된다.
제3의 양태에서, 본 발명은 인슐린과 글루카곤을 공동 투여하는 것을 포함하는, 고혈당증도 저혈당증도 아닌 범위내로 혈당 수준을 유지하는 방법을 제공한다.
제4의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 인슐린과 공동 투여하기에 적합한 글루카곤 제형 및 변형된 글루카곤을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 레귤러 인슐린 및 중간 작용 인슐린의 혼합물에 대한 이상적인 약동학을 도시하는 그래프이다. 당해 그래프는 1일 2회 인슐린 요법의 효과를 나타낸다: 조식 및 석식 전 레귤러 인슐린(직선) 및 중간 작용 LENT 또는 NPH 인슐린(점선)의 1일 2회 투여는 주사후 최고 수준의 인슐린 및 중간 작용 인슐린의 주사 후 하루 종일 비교적 일정한 기초 수준의 인슐린을 제공한다.
도 2는 실시에 1의 A(i) 부분에 기술된 바와 같은 가상 환자의 인슐린 프로파일을 나타내는 그래프로서, 식사 LISPRO(HUMALOG) 인슐린 주사에 상응하는 최고점으로 강조된 매우 단순하고, 평편한 선 그래프[GLARGINE(LANTUS)에 의해 설정된 기초 수준]를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시를 위해 구성된 약물 전달 펌프의 개략도이다.
도 4는 본 발명의 실시를 위해 구성된 약물 전달 펌프의 개략도이다.
도 5는 본 발명의 실시를 위해 구성된 약물 전달 펌프의 개략도이다.
도 6은 투과의 경우(상부 및 하부 흐린색 곡선은 각각 더 친지성인 물질 또는 덜 친지성인 물질에 대한 것을 나타냄) 또는 트랜스페로좀(TRANSFEROME®) 매개 침투(흑색의 선 및 점)의 경우, 경피 수송율에 미치는 분자량과 친지성의 효과를 도시한다. 점무늬가 있는 흑색 점은 경피 패취형 시판 약물을 나타낸다.
도 7은 실시예 6에 기술된 바와 같은 가상 환자의 인슐린 및 글루카곤 프로파일을 나타내는 그래프이며, 인슐린 및 글루카곤 둘 모두에 대해 이들 약물을 혼합 제형으로 투여하는 경우 관련되는 최고점(식사 인슐린 및 글루카곤 주입에 상응)에 의해 강조된 매우 단순하고 평편한 선 그래프(기초 인슐린 및 글루카곤 주입)를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 인슐린으로 치료된 당뇨병 환자(제1형 및 제2형 당뇨병)에서 저혈당증의 빈도 및 중증도를 예방하거나, 현저히 감소시킬 수 있는 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법 및 조성물은 종종 인슐린 투여와 동시에 일어나는 비정상적으로 낮은 글루카곤 반응을 보충하거나 회복시킴으로써 저혈당증을 예방하는데 사용될 수 있다. 하나의 측면에서, 본 발명은 혈당 관리를 최적화하고 저혈당증의 빈도를 감소시키거나 저혈당증을 예방하는 몰비로 배합된 2개 호르몬, 즉 인슐린과 글루카곤의 약제학적 제형을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 인슐린과 글루카곤을 동시에, 그러나 별개로 투여하여 이러한 잇점을 달성하는 방법 및 조성물을 제공한다. 반대로 작용하는 것으로 나타난 활성을 갖는 2개 호르몬의 동시 투여가 유리한 효과를 지니지 않는 것으로 보이지만, 본 발명은 부분적으로는, 이러한 투여가 인슐린에 의해 제공된 글루코오스 조절의 유리한 효과를 감소시키지 않으면서 글루카곤의 완충 또는 둔화 효과로 인해 저혈당증을 예방하는 유리한 효과를 달성시킨다는 반직관적인 인식으로부터 출발한다.
이와 같이, 본 발명은 당뇨병 환자에게 인슐린과 글루카곤을 동시 투여함으로써 저혈당증의 위험을 감소시키면서 당뇨병을 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 저혈당증을 예방하기 위한 치료학적 유효량의 글루카곤을 투여함으로써, 인슐린으로 치료중이며 저혈당증 증상을 겪지 않는 당뇨병 환자에서 저혈당증을 예방하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 글루카곤은, 상기 환자가 마지막으로 인슐린을 투여받음과 동시에, 또는 투여받은 후 1분 내지 4시간내에 투여된다.
본원 기술을 고려할때 당해 분야의 숙련가에게 명백해지는 바와 같이, FDA에 의해 승인된 것 및 개발중인 것 둘 모두를 포함하여, 많은 상이한 인슐린 형태 및 많은 상이한 인슐린 투여 경로가 본 발명의 방법 및 제형에 사용될 수 있다. 또한, 유사하게, 현재 시판되는 글루카곤 제형이 본 발명의 방법 및 제형에 사용될 수 있다. 그러나, 중요하게는, 글루카곤이 본 발명 이전에 저혈당증을 조절하기 위해 비경구적으로만 투여되어 왔기 때문에, 본 발명은 지연 작용형 및/또는 연장 작용형 글루카곤을 포함하여, 본 발명에 의해 제공된 잇점을 달성하기에 특히 적합한 신규 글루카곤 유도체, 및 글루카곤의 신규 제형 및 이의 투여 방법을 제공한다.
인슐린 및 글루카곤의 정확한 용량이 환자마다 달라질 수 있고, 환자의 연령 및 성별, 당뇨병의 유형 및 중증도, 저혈당증 및 고혈당증 에피소드(episode)를 포함하는 환자의 병력, 사용된 인슐린 및 글루카곤의 유형 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 각종 인자에 의존적이지만, 본 발명의 유리한 효과는 일반적으로 인슐린과 글루카곤 둘 모두를 인슐린 1 단위 대 글루카곤 0.02 내지 40 밀리단위(0.02 내지 40㎍)의 비율로 투여함으로써 달성할 수 있다. 바람직한 양태에서, 당해 비율은 인슐린 1 단위 대 글루카곤 0.2 내지 4.0 밀리단위(0.2 내지 4.0 ㎍)이다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 잇점은, 재조합 사람 가용성(레귤러) 인슐린, 사람 인슐린 유사체, 예를 들어 소, 돼지 및 기타 종으로부터 기원한 동물 인슐린, 및 중간 작용 및 장기간 작용하는 인슐린을 포함하는 지연 방출 형태를 포함하나 이에 한정되지 않는, 현재 시판되는 임의의 형태의 인슐린을 투여함에 의해 달성할 수 있다. 더우기, 피하, 근육내 및 정맥내 주사 및 경구, 버칼, 비강내, 경피내 및 폐 기도 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는, 현재 사용중인 투여 경로 뿐만 아니라 개발중에 있는 더욱 새로운 경로가 사용될 수 있다. 당해 분야에 공지된 당뇨병을 조절하기 위해 인슐린을 투여하기 위한 통상의 투여량 및 투여량 범위는 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합하다.
예를 들어, 레귤러 인슐린 및 이의 LISPRO 및 ASPART 유도체와 같이 단기간 작용하는 식사 인슐린은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며 당뇨병을 치료하기 위해 일반적으로 사용된다. 이러한 인슐린들은 NPH, LENTE, SEMI-LENTE, DETEMIR, ULTRA-LENTE 및 GALRGINE(LANTUS), 및 레귤러 인슐린 및 장기간 지속 작용하는 인슐린의 예비혼합 제형을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 형태에 적용가능한 방식으로 본 발명을 설명하는데 사용할 수 있다. 이러한 설명에서, 단기간 작용하는 식사 인슐린 3개 모두에 대한 분자량은, LISPRO의 경우 5808, ASPART의 경우 5825.8 및 레귤러 인슐린의 경우 5807로서 유사하며, 글루카곤에 대한 분자량은 3483이다.
제1형 당뇨병에서 식사 인슐린 주사의 일반적인 범위는, 평균으로부터 2 표준 편차로서 대략적으로 계산될 수 있으며, 이는 2 내지 20 단위의 인슐린 용량 범위이다. 제1형 당뇨병 환자의 95% 이상은 상기 범위내에서 식사 인슐린 용량이 투여된다. 상기 3개의 식사 인슐린 모두는 피하 투여후 1 내지 2시간내에 최고점 혈청 농도를 달성하며 약 5시간의 지속 기간을 갖는다.
현재, 저혈당증은 약 1mg(1 단위)의 용량으로 글루카곤을 1회 비경구 주사함으로써 치료하며; 이 용량은 저혈당증을 조절하는데 실제적으로 요구되는 용량을 크게 초과한다. 글루카곤을 피하로 또는 근육내로 제공하는 경우, 1시간내에 혈청 글루카곤이 최고점에 이르며, 이의 효과는 수시간 지속될 수 있다.
부분적으로 식사 인슐린 및 피하 투여된 글루카곤의 최고 혈청 수준에 이르는 각 시간 및 작용 지속기간을 기준으로, 피하 인슐린과 글루카곤 약동학사이에 불일치가 존재한다는 것이 발견되었다. 본 발명은, 환자에게 바람직하거나 유익한 경우 이러한 불일치를 교정하는데 사용될 수 있는 장기간 지속 작용하는 글루카곤 제형 및 유도체를 제공한다. "장기간 지속 작용하는" 글루카곤은 표준 글루카곤(천연 추출물 또는 rDNA 생산된 합성 글루카곤)의 것보다 더욱 긴 반감기를 지닌다.
효과의 지속기간이 식사 인슐린의 것과 더욱 유사해지도록 하는 경우에 요구되는 글루카곤의 투여량을 제공하기 위해서, 기초 대체 용량에 근접하는 용량을 사용할 수 있다. 정맥내 주입에 의한 일반적인 기초 글루카곤 대체 용량은 0.5 내지 0.75ng/kg/분이며; 0.10 내지 5.00ng/kg/분(더욱 흔히, 0.10 내지 3.00ng/kg/분) 정도의 보다 광범위한 범위의 글루카곤 주입이, 환자, 인슐린 투여량 및 기타 인자들에 의존하여 효과적일 수 있다고 추측할 수 있다. 인슐린의 PK와 일치시키기 위해, 이들 글루카곤 주입율은 150 내지 300분 범위의 기간동안 투여된다. 이후 대체율과 최소 및 최대 시간을 곱하여 총 투여량/kg을 수득할 수 있다. 통상적인 제 1형 당뇨병 환자가 50 내지 100kg의 범위내 체중을 갖고, 피하 식사 인슐린 주사의 고용량 및 저용량 범위가 2 내지 20 단위인 것으로 가정할 경우, 인슐린/글루카곤 비는 하기 표에 나타낸 바와 같이 계산할 수 있다.
인슐린/글루카곤 중량비(ng/ng) 및 역비[% 값]
환자 체중 50kg 100kg
주입 지속기간 150분 300분 150분 300분
2U Ins/ 0.1ng/kg/분 Gluc 106.6[0.9%] 53.3[1.9%] 53.3[1.9%] 26.7[3.7%]
20U Ins/ 3.0ng/kg/분 Gluc 39.2[2.8%] 17.8[5.6%] 17.8[5.6%] 8.9[11.2%]
2U Ins/ 3.0ng/kg/분 Gluc 3.59[28.1%] 1.78[56.2%] 1.78[56.2%] 0.89[112.3%]
20U Ins/ 5.0ng/kg/분 Gluc 21.33[4.7%] 10.7[5.6%] 10.7[9.4%] 5.3[18.8%]
2U Ins/ 5.0ng/kg/분 Gluc 2.133[47%] 1.07[56.2%] 1.07[94%] 0.53[188%]
20U Ins/ 0.1ng/kg/분 Gluc 1067[0.09%] 533[0.18%] 533[0.18%] 267[0.37%]
표 내용의 설명:2U Ins/0.1ng/kg/분 Gluc의 경우: 총 2 단위의 인슐린이 소정의 주입 기간 동안 투여되고, 글루카곤이 0.1ng/kg/분의 비율로 주입 기간 동안 투여됨을 의미한다. 150분 동안의 50kg의 개인에 대한 표의 두 수치는 인슐린과 글루카곤의 중량비(절대값) 및 인슐린에 대한 글루카곤의 중량비(% 값)이다. 따라서: 106.6=80000ng(인슐린 2단위)/750ng(50x150*.1 글루카곤); 0.9%=1/106.6(% 값)=역비이다.
상기 표에서, 글루카곤은 인슐린 중량의 0.09 내지 188%로 존재하며(또는 고용량 주입 지속기간이 2U 인슐린/ 3.0ng/kg/분 글루카곤인 경우, 0.09 내지 112.3%); 그러나, 대부분의 환자의 경우 글루카곤은 대부분 인슐린 중량의 5% 미만으로 투여되거나, 본 발명의 조성물중에 존재할 것이다(통상적인 기초 글루카곤 기초 대체율은 0.50 내지 0.75ng/kg/분임을 고려할 경우).
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 당뇨병 및 저혈당증의 조절을 위한 통상의 방법에서 유용한 조성물들 모두를 포함한다. 본원에 사용된 어구인, 이러한 통상의 방법은 FDA에 의해 승인된 것들, 개발중인 것들, 및 전체 내용이 본원에 참조문헌으로 인용되고, 이의 제7장 및 제8장이 특히 적절한, 에스. 브이. 에델만(S. V. Edelman) 및 알.알. 헨리(R. R. Henry)의 문헌(Diagnosis and Management of Type II Diabetes, 5th Ed. PCI Publishers)에 기술된 것들을 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 약제학적 제형 또는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 함유할 수 있다. "약제학적으로 허용되는"은, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 양립가능하고 이의 복용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 당해 분야에 잘 공지되어 있다[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th edition, 1995, Gennavo, ed.)].
인슐린 치료요법에 의한 당뇨병의 조절, 및 글루카곤 치료요법에 의한 저혈당증의 조절은 인슐린 또는 글루카곤의 비경구 투여를 포함한다. 비경구 투여는 주사기, 임의로 펜-형 주사기에 의한 피하, 근육내 또는 정맥내 주사로 수행할 수 있다. 본 발명의 방법은 이러한 방법을 사용하여 실시될 수 있으나, 상기한 바와 같이, 일부 경우에는 글루카곤의 작용 지속기간이 사용된 인슐린의 작용 지속기간에 더욱 근접하게 일치하도록 하여, 저혈당증의 위험이 최대가 되는 경우에 - 통상적으로 식사후 비교적 장시간이 경과하였으나 투여된 인슐린이 그 효과를 계속 발휘하는 기간내인 경우 - 글루카곤이 존재하도록 보증하는 방식으로 글루카곤을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
인슐린 및 글루카곤의 피하 투여가 바람직한 경우, 본 발명은 당뇨병 조절 및 저혈당증의 예방을 달성하기 위한 각종 방법을 제공한다. 하나의 이러한 방법에서, 인슐린보다 짧은 지속기간을 갖는 글루카곤은 인슐린 투여후 약 1 내지 4시간내에 투여된다. 당해 방법은, 대부분의 저혈당증 에피소드가 환자가 마지막으로 식사한 후 수시간 경과하여 개시하고, 많은 환자들이 식사 직전에 인슐린을 투여한다는 점에서 잇점을 제공한다. 따라서, 인슐린을 투여한지 다소의 시간이 경과한 후이지만, 좌우간 저혈당증 증상이 개시되기 이전에 글루카곤을 전달함으로써, 본 발명의 잇점을 달성할 수 있다.
본 발명의 다른 방법에서, 인슐린 및 글루카곤은 동시에 투여될 수 있으며, 여기서, 인슐린 및 임의로 글루카곤은 피하 주사를 포함하여 비경구적으로 전달되나, 당해 방법에서는, 작용 지속기간이 보다 긴 글루카곤이 사용되거나, 글루카곤이 보다 긴 작용 지속기간을 제공하는 경로로 투여된다. 이러한 글루카곤은, 용량 감소 효과를 제공하고 장기간 작용하는 글루카곤의 리포좀 제형을 기술하고 있는 미국 공개 특허공보 제2002114829호 및 미국 특허 제6,197,333호 및 제6,348,214호; 경피 패취를 통한 글루카곤의 전달을 기술하고 있는 국제 공개 특허공보 제WO0243566호; 중합체 미세구 형태의 장기간 직용하는 글루카곤 제형을 기술하고 있는 미국 특허 제5,445,832호; 측정된 작용 지속기간이 수주일인 서방성 글루카곤을 기술하고 있는 국제 공개 특허공보 제WO0222154호; 및 요오드화에 의한 글루카곤 지속기간의 연장을 기술하고 있는 미국 특허 제3,897,551호 및 영국 특허 제1,363,954호에 기술된 글루카곤, 글루카곤 제형 및 투여 경로를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 하나의 양태에서, 글루카곤은 서방성 또는 데포(depot) 제형(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 포함)으로서 투여된다.
대안으로, 비경구 투여는 주입 펌프에 의해 수행할 수 있다. 각종 인슐린 펌프가 시판되고 있으며 일반적으로 본 발명의 인슐린 및 글루카곤 조성물의 전달에 적합한 것(및 인슐린의 전달에 적합하고, 글루카곤은 경피 또는 피하 투여와 같은 다른 경로에 의해 전달되는 것)이 사용된다. 이러한 펌프는 예를 들면, 메드트로닉(Medtronic)(MiniMed), 아니마스 코포레이션(Animas Corporation), 디세트로닉(Disetronic) 및 다나(Dana)에 의해 시판되는 펌프를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 당해 양태에서, 글루카곤은 인슐린과 함께 임의 투여될 수 있으며, 글루카곤은 경우에 따라 투여할 수 있기 때문에 작용 지속기간이 짧은 글루카곤이 사용될 수 있다. 당해 양태에서, 글루카곤은 0.5 내지 0.75ng/kg/분의 비율로 또는 0.10 내지 5ng/kg/분의 광범위한 범위내에서(대안적으로, 0.10 내지 3ng/kg/분의 범위내에서) 투여될 수 있다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 사람에 있어 당뇨병을 조절하기 위한 인슐린 및 저혈당증을 조절하기 위한 글루카곤을 전달하는데 적합한 펌프를 제공하며, 이러한 펌프는 인슐린 및 글루카곤 둘다를 함유한다. 하나의 양태에서, 펌프는 인슐린 및 글루카곤 둘다를 함유하는 저장기를 포함한다. 다른 양태에서, 펌프는 2개의 별도로 조절된 저장기내에 인슐린 및 글루카곤을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 사람 환자에 있어서 저혈당증 위험도를 감소시키면서 당뇨병을 조절하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 본 발명의 펌프를 사용하여 당뇨병 환자에게 인슐린 및 글루카곤 둘다를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 방법에서, 인슐린 또는 글루카곤 또는 이들 둘다는 비강 또는 폐 스프레이로서 투여하기에 적합하거나 또는 안구 투여용으로 적합한 분말 또는 액체인 제형으로 제공된다. 인슐린 또는 글루카곤을 위한 각종의 이러한 제형은 공지되어 있으며, 본 발명은 이러한 공지된 제형을 사용하는 방법, 및 저혈당증 유발 위험을 감소시키면서 당뇨병을 조절하기 위해 인슐린 및 글루카곤 둘다를 포함하는 본 발명의 상응하는 제형을 제공한다.
본 발명의 방법에 유용한 이러한 공지된 제형 및 투여 방법은 에어로졸화된 인슐린 및 글루카곤을 기술하고 있는 국제 공개 특허공보 제WO0182874호 및 제WO0182981호; 흡입된 글루카곤과 멜레지토즈 희석제를 기술하고 있는 유럽 특허 공보 제EP1224929호 및 제6,004,574호; 비강 투여에 적합한 인슐린 제형 및 글루카곤 제형을 기술하고 있는 미국 특허 제5,942,242호; 안구, 비강 및 비루 또는 흡입 투여 경로에 적합한 제형을 기술하고 있는 미국 특허 제5,661,130호; 인슐린의 비강 투여 및 글루카곤에 대한 방법 및 제형을 기술하고 있는 미국 특허 제5,693,608호; 인슐린의 비강 및 기타 점막 투여 및 글루카곤에 대한 방법 및 제형을 기술하고 있는 미국 특허 제5,428,006호; 인슐린 및 글루카곤의 점막 투여 방법 및 제형을 기술하고 있는 미국 특허 제5,397,771호; 인슐린 및 글루카곤의 안구 투여 방법 및 제형을 기술하고 있는 미국 특허 제5,283,236호; 및 비강 투여용 글루카곤의 제형을 기술하고 있는 유럽 특허 공보 제EP0272097호에 기술된 것들을 포함한다.
본 발명은 또한 인슐린 및 글루카곤을 투여함으로써 저혈당증의 유발 위험을 감소시키면서 당뇨병을 조절하는 방법을 제공하며, 여기서, 인슐린 글루카곤 중 하나 또는 이들 둘다는 예를 들면, 패취, 임의로 이온토포레시스 패취로부터 경피적으로, 또는 경점막내로, 예를 들면, 버칼 투여된다. 경피 전달 장치의 제조 및 용도는 당해 분야에 잘 공지되어 있다(참조: 미국 특허 제4,943,435호 및 제4,839,174호; 및 미국 공개 특허 공보 제2001033858호). 글루카곤의 경피 전달 및 글루카곤의 경피 제형을 기술하고 있는 특허 공보는 상기 논의되어 있으며, 미국 특허 제5,707,641호는 인슐린의 경피 전달 방법 및 제형을 기술하고 있다.
또한, 본 발명의 방법은 본원에 기술된 치료학적 유효량의 인슐린 및 글루카곤 둘다를 경구 투여함으로써 실시할 수 있다. 인슐린 및 글루카곤의 경구 투여 방법 및 제형은 국제 공개 특허공보 제WO9703688호에 기술되어 있다.
본 발명의 방법 및 제형에 사용된 인슐린 및/또는 글루카곤은 유사 활성 또는 효과를 갖는 화합물 및 조성물로 보충되거나 이들에 의해 대체될 수 있다. 예를 들어, 글루카곤은 글루카곤 모사체로 대체될 수 있다. 인슐린은 아세토헥사미드(DYMELOR), 클로르프로파미드(DIABINESE), 톨라자미드(TOLINASE), 톨부타미드(ORINASE), 글리메피리드(AMARYL), 글리피지드(GLUCOTROL), 방출이 연장된 글리피지드(GLUCOTROLXL), 글리부리드(DIABETA, MICRONASE), 미분된 글리부리드(GLYNASE, PRESTAB)와 같은 설포닐우레아; 나테글리니드(STARLIX) 및 레파글리니드(PRANDIN)와 같은 메글리티니드; 위 억제성 폴리펩타이드(GIP)[GLP-1 배출을 자극]; 글루카곤-유사 펩타이드(GLP)-1; 모르필리노구아니드 BTS 67582; 포스포디에스테라제 억제제; 및 석시네이트 에스테르 유도체, 인슐린 수용체 활성화제; 메트포르민(GLUCOPHAGE)과 같은 인슐린 감작화 비구아니드, 트로글리타존(REZULIN), 피오글리타존(ACTOS), 및 로지글리타존(AVANDIA)과 같은 티아졸리딘디온(TZD); 비-TZD 퍼옥시좀 증식인자 활성화된 수용체 γ(PPARγ) 효능제 GL262570; 아카르보즈(PRECOSE) 및 미글리톨(GLYSET)과 같은 알파-글루코시다제 억제제; 글루코반스(GLUCOPHASE와 GLYBURIDE)와 같은 배합제; 바나듐과 같은 타이로신 포스파타제 억제제, PTP-1B 억제제, 및 5-아미노이미다졸-4-카복스아미드 리보뉴클레오사이드(AICAR)을 포함하는 AMPK 활성화제; 및 엑센딘[EXENATIDE(합성 엑센딘-4)] 및 아밀린[SYMLIN®(프람린티드 아세테이트)]와 같은 기타 제제를 포함하나 이에 한정되지 않는 인슐린 분비촉진제로 대체되거나 보충될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형의 유일한 약제학적 활성 성분은 인슐린 및 글루카곤이다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물(예를 들면, 인슐린 및 글루카곤 둘다를 함유)은 에어로졸로서 제형화되지 않고/않거나 트로글리타존 하이드로클로라이드를 함유하지 않는다(또한 어떠한 티아졸리딘디온도 함유하지 않을 수 있다). 하나의 양태에서, 당해 제형은 경구적으로 투여되지 않고/않거나 비강 투여되지 않는다.
본 발명의 방법 및 조성물은 사람 환자 및 기타 포유동물(예: 랫트, 마우스, 돼지, 비-사람 영장류 및 기타)을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 사람 환자는 어린이 또는 청소년이고; 하나의 양태에서 사람 환자는 성인이다. 일부 양태에서, 환자는 제1형 당뇨병 환자이다. 하나의 양태에서, 환자는 제 2형 당뇨병 환자이다. 하나의 양태에서, 환자는 제1형 또는 제2형의 불안정형 당뇨병 환자이다. 하나의 양태에서, 비-사람 포유동물은 당뇨병 연구용 동물 모델, 예를 들면, 쥬커 당뇨병-지방 랫트[Zucker diabetic-fatty (ZDF) rat] 및 db/db 마우스이다.
하기 실시예들은 본 발명의 예시적인 양태를 기술하고 있다.
실시예 1
당뇨병 조절 및 저혈당증 예방을 위한 글루카곤(비경구적) 및 인슐린의 공동투여
북아메리카 시장에서 현재 시판되고 있는 글루카곤은 일라이 릴리 앤드 코포레이션(Eli Lilly & Co) 또는 베드포스 래보러토리스(Bedford Labs: Novo)에 의해 생산되는 rDNA 기원의 사람 글루카곤이다. 4개의 제품명이 알려져 있으며, 이들은 다음과 같다: 글루카곤 다이아그노스틱 키트(Glucagon Diagnostic Kit)(공급원: Lilly); 글루카곤 이머젼시 키트(Glucagon Emergency Kit)(공급원: Lilly); 저혈당용 글루카곤 이머젼시 키트(Glucagon Emergency kit for Low Blood Sugar)(공급원: Lily); 및 글루카젠(GLUCAGEN)(공급원: Bedford Labs).
노보(Novo)사에서는 북아메리카 이외의 지역에서 자체 제품명하에 글루카곤을 생산한다. 노보사는 자사의 글루카곤을 효모에서 생산하며 릴리(Lilly)사는 자사의 글루카곤을 이. 콜라이(E. coli)에서 생산한다. 하기 실시예는 다양한 경로를 통해 투여된 이러한 시판되는 글루카곤과 인슐린을 사용한 본 발명의 방법의 실시를 예시한다.
릴리사의 글루카곤은 통상적으로 키트 형태로 제공된다. 키트내 글루카곤은 목부분이 표준 고무로 밀봉된 멸균 바이알내 분말의 형태이다. 당해 바이알은 동결건조된 글루카곤 1mg, 락토즈 49mg 및 pH를 조절하기 위한 염산(글루카곤은 pH 3 미만 또는 pH 9.5 초과시 가용성이다)의 혼합물을 함유한다. 환자는 예비충전된 주사기(물 및 염산의 혼합물중 글리세린 12mg/ml를 함유)로부터의 희석액 1ml를 바이알내로 주사한다. 당해 바이알을 용액이 선명해질 때까지 진탕시킨다. 액체를 주사기로 다시 넣고, 총 투여량을 주사한다(어린이에게는 통상적으로 표준 투여량의 50%를 투여한다).
글루카곤은 피하, 근육내 및 정맥내 경로로 비경구적으로 투여하며, 이들의 약동학적 특성은 당해 분야의 숙련가가 이해하는 바와 같이 상응하게 다르다. 최대 혈장 농도는 피하 투여후 대략 20분만에 달성된다. 생체내 반감기는 8 내지 18분의 범위이다. 대략 8ng/ml의 최고 혈장 농도가 대략 20분 후에 달성되며, 상승된 글루코오스 수준은 투여후 대략 1½ 시간동안 지속되며 투여 후 거의 즉시 달성된다. 인슐린으로 안한 혼수상태인 환자는 글루카곤을 투여한지 15분내에 의식을 회복할 것이다. 저혈당증을 치료하기 위해 제공되는 경우, 비경구 글루카곤은 간에 의한 글루코오스의 배출 증가를 통해 혈청 글루코오스 이용성을 증가시킴에 의해 주로 작용한다(글루카곤의 글루코오스로의 전환 및 당신생에 의한 새로운 글루코오스 형성).
사용시에는 광범위한 인슐린 투여 요법이 존재한다. 사용된 이러한 요법은, 제1형 또는 제2형 당뇨병 중 어느 것이 치료되는지와 치료하는 개개인에게 특이적인 다수 인자에 따른다. 신속한 작용개시/단기간 작용 지속기간[LISPRO (HUMALOG) 또는 ASPART (NOVOLOG)], 보다 느린 작용개시/단기간 작용 지속기간(레귤러 사람 인슐린), 중간 지속기간(NPH 또는 LENTE), 장기간 작용하는 지속기간(ULTRALENTE) 및 최고점이 없는 24시간 지속기간[GLARGINE (LANTUS) 및 DETEMIR]을 갖는 비경구 투여 인슐린(일반적으로 피하 투여)의 배합물을 사용하여 인슐린을 대체하는 것이 통상적인 의료 관행이다.
투여 요법은 매우 복잡할 수 있다. 예를 들어, 전형적인 1일 2회 투여 요법은 조식 및 석식 전 단기간 작용하는 인슐린과 중간 지속 작용하는 인슐린을 투여하는 것을 포함한다. 이렇게 수득된 인슐린 프로파일은 예상되는 식사후 글루코오스 배출에 대략 상응하는 다수의 최고점을 지니며, 또한 24시간에 걸쳐 기초 인슐린 수준을 제공한다. 이는 레귤러 인슐린 및 중간 작용 인슐린의 혼합물에 대한 이상적인 약동학을 나타내는 도 1에 예시되어 있다[http://www.uptodate.com/patient_info/topicpages/ pictures/ins_time.gif로부터 발췌]. 인슐린 수준은 개개인사이에서 및 심시어 동일한 개인에서도 주사 부위 및 깊이, 국소 혈류, 인슐린 주사의 총 용량 및 유형과 같은 인자, 및 당해 분야의 숙련가에게 익숙한 기타 인자에 따라 현저히 상이할 수 있다. 따라서, 저혈당증 가능성을 포함하는 혈청 글루코오스에 있어서의 변화 가능성을 증가시키는, 인슐린의 피하 흡수에 있어서의 현저한 환자내 및 환자외 가변성이 존재할 수 있다.
작용개시가 신속한 인슐린 및 최고점 출현이 거의 없거나 전혀 없이 장기간 작용하는 인슐린[GLARGINE(LANTUS); 또한, DETEMIR가 개발중인 장기간 작용하는 인슐린이고, 또한, ULTRALENTE가 장기간 작용하는 인슐린이나 대부분의 환자에서 일부 최대점 효과를 갖는 경향이 있다]의 등장으로, 인슐린 수준(및 혈당 수준)을 더욱 정확하게 관리하는 것이 가능해졌다. 기본적인 방법은 상이한 작용개시 속도 및 작용 지속기간을 갖는 인슐린 제제의 배합 사용을 통해 기초 인슐린과 식사 인슐린을 대체하는 것이다. 이는, 당해 목적을 위해 시판되는, 작용개시가 상이한 별도로 투여된 인슐린(예: GLARGINE 및 LISPRO)의 사용 또는 다양한 예비-혼합 제형(예를 들면, 70/30 - 70% NPH 및 30% 레귤러 인슐린 배합물)을 사용하는 것을 포함할 수 있다.
글루카곤이 본 발명의 방법에 따라 투여되는 시점은, 인슐린 작용이 가장 저항받지 않는 시기, 예를 들면, 현저한 인슐린 작용이 충분한 혈청 글루코오스 이용성의 부재하에서 지속되는 시기 이전, 동안 또는 직전이다. 따라서, 인슐린으로 인한 저혈당증은, 순환 인슐린 및 글루코오스 수준사이에 불일치된 어떠한 경우(글루코오스 이용성에 대해 상대적으로 과도한 인슐린 효과)에도 발생할 수 있다.
A. 비경구 투여된 인슐린
(i) GLARGINE/LISPRO 인슐린
본 예시적인 실시예를 위해, 환자(본원에서 언급된 모든 환자는 가상이며; 실제 개인과 유사하다)는 성인 남성으로, 나이가 50세이며, 체중이 75kg이고, 혈액은 5L이며, 제 2형 당뇨병을 앓고 있고 인슐린 치료요법(부수적인 경구 배합 치료요법은 사용하지 않는다)을 사용한다. 그는 10년에 걸쳐 인슐린을 사용하고 있으며 저혈당증에 대한 그의 글루카곤 반응은 최소이다. 그의 인슐린 요법은 식시시간에 투여된 5 및 10 단위(소모된 탄수화물의 양에 의존적임)의 LISPRO (HUMALOG)의 식사 인슐린 주사외에 취침시 투여된 20 단위의 용량 수준의 GLARGINE (LANTUS) 피하 주사를 사용한 기초 인슐린 대체를 포함한다.
그의 인슐린 프로파일은 매우 단순하며, 식사 LISPRO (HUMALOG) 인슐린 주사에 상응하는 최고점에 의해 강조된 평탄한 선[GLARGINE (LANTUS)에 의해 설정된 기초 수준]으로 되어 있다. 이러한 인슐린 프로파일은 도 2에 나타낸다. 당해 환자에서, 저혈당증의 위험은 식사 후 2 내지 5시간사이에 통상적으로 발생한다. 이 기간동안에 글루카곤의 투여가 가장 유효하며 저혈당증 발현 가능성을 예방하는데 효과적이다. 비-당뇨병 환자에서, 글루카곤은 일반적으로 탄수화물 식사 후(증가된 글루코오스 수준에 대한 반응으로) 떨어진 후 글루코오스 수준이 정상으로 회복됨에 따라 후속적으로 회복된다. 제1형 당뇨병(및 5년 이상된 제2형 당뇨병)의 경우, 저 혈청 글루코오스에 대한 글루카곤의 반응은 제한적이다. 따라서, 인슐린이 혈청 글루코오스 수준을 기초 수준 보다 훨씬 아래로 떨어뜨리는 경우, 저혈당증이 발생할 것이다.
저혈당증 증상은 당뇨병 환자에 있어서 50mg/dl 미만, 또는 때때로 40mg/dl 미만의 글루코오스 수준에서 통상적으로 관측된다. 정상 개인에 있어서, 글루카곤 방출은, 글루코오스 수준이 이렇게 낮게 떨어지기 전에 증강되어(약 40pg/ml 또는 그 이상, 예를 들면, 약 60pg/ml 또는 그 이상), 저혈당증 증상의 개시가 예방된다. 그러나, 저혈당증에 대한 글루카곤 생산은 대부분의 인슐린으로 치료받은 당뇨병 환자에 대해 최대 0.10으로 결핍되어 있다. 따라서, 저혈당증이 발생하기 쉬운 기간 동안 이러한 수준을 달성하기 위해 글루카곤을 투여하는 것은 저혈당증 발작의 중증도를 예방하거나 약화시킬 것이다.
환자에게 투여된 글루카곤의 1 단위는 대략 8ng/ml의 최고 농도를 생산할 것이다(참조: 릴리사의 "의사용 정보" 시트). 따라서, 예방하는데 요구되는 투여량은 약 1/200의 단위(이의 효과가 1 내지 3시간 지속)일 것으로 추정할 수 있다. 당해 투여량은 사용된 인슐린의 1.25중량% 내지 2.50중량%에 상응한다.
따라서, 본 발명의 방법에 따라서, 당해 환자에게 식사후 2시간째에 1/200의 글루카곤 단위(위에서 기술한 일라이 릴리사의 글루카곤 이머젼시 키트를 사용하여 피하로 투여)를 투여한다. 2회의 유사 투여량을 추가로 2시간 동안 1시간 마다 투여한다. 이는 2, 3 및 4시간째의 3회 투여로 이루어지며, 식사 후 2시간째로부터 시작하여 3시간 동안 저혈당증으로부터 보호한다. 당해 용량 수준(글루카곤 3회 투여량에 걸친 총량)은 투여된 식사 인슐린(5 내지 10IU의 인슐린)의 3.75중량% 내지 7.50중량%에 상응한다. 인슐린 및 글루카곤 둘다를 포함하는 제형을 사용한 본 발명의 실시에서, 저혈당증의 위험도 및 정도는 부분적으로 인슐린 투여량에 의존적이므로, 보다 낮은 백분율의 글루카곤(3.75%)을 사용할 수 있다. 당해 실시예에서, 식사 후 2시간째에 투여된 투여량으로부터의 글루카곤 농도가 1시간 후 대략 기초 수준으로 다시 떨어질 것이라 해도, 당해 투여량에 기인한 혈당의 상승은 1시간 이상동안 지속되면서, 두번째 투여량이 효과적이도록 하는 시간을 제공할 것이다. 동일한 약동학이 글루카곤의 세번째 투여량에 적용된다. 대안적 양태에서, 2회 투여량 또는 심지어 1회 투여량의 글루카곤을 투여할 수 있다.
비록 당해 실시예가 단순한 기초 인슐린 및 식사 인슐린 모델을 사용한다고 해도, 당해 분야의 숙련가들은 현재 실시된 투여 요법 모두에 적용가능하다는 것을 이해할 것이다. 글루카곤 주사의 시간(및 횟수)는, 환자가 저혈당증에 가장 민감한 시기와 일치하도록, 예를 들면, 인슐린 작용 및 글루코오스 이용성이 가장 불일치하는 시점으로 조절할 수 있다.
(ii) NPH/사람 인슐린
통상의 당뇨병 환자는 성인 남성이며, 나이가 63세이고, 체중이 75kg이며, 18년 동안 제 2형 당뇨병으로 고생하고 있으며 배합 인슐린 치료요법(경구 항-당뇨병 치료요법은 수반하지 않음)을 사용한다. 과거에, 그는 통상적으로 글리부리드 및 글리피지드를 포함하는 경구 항-당뇨병 투약을 이용하여 왔으나, 이들은 중지할 것이고, 그의 혈청 글루코오스 수준이 지속적으로 250mg/dl 이상인 경우에 인슐린을 개시하였다. 그는 10여년에 걸쳐 1개 유형 또는 다른 유형의 인슐린을 사용하여 왔을 것이며 근본 망막병증, 혈청 크레아틴이 1.9mg/dl이고 크레아티닌 청소율이 60ml/분인 약간의 신장 손상, 약간의 단백뇨, 양쪽 발에서 양측 말단의 대칭적 신경병증 및 운동 협심증으로 진행되었을 것이다. 그의 인슐린 요법은 통상적으로 조식전 20 단위 및 석식전 15 단위의 피하 NPH 인슐린의 분할-혼합 요법을 포함하며, 이는 1일 기초 인슐린 범위 및 중식 및 석식(및 취침시 스넥)에 대한 적당한 식사후 인슐린 범위를 제공하도록 의도된다. 또한, 그는 이러한 식사전에 6 내지 10 단위(식사전 혈청 글루코오스의 수준, 및 식사량 및 식사의 탄수화물 함량에 따른다)의 레귤러 인슐린을 주사한다.
그의 인슐린 프로파일은 도 1에 나타낸 것과 유사한데, 즉 레귤러 인슐린의 식사중 주입으로 인한 최고점이 덜 가파르고 감소가 느리며, 1일 2회 중간 작용 NPH 인슐린으로 인해 작용개시가 더 느리고 및 감소가 더 지연되는 효과가 초래된다. 단식시 그의 글루코오스 수준은 통상적으로 90 내지 130mg/dl의 범위에서 잘 조절되나, 그의 식사후 1 내지 2시간째에 글루코오스는 최적 수준 이하이며 일반적으로 180 내지 240mg/dl의 범위이다. 글리코실화된 헤모글로빈은 7.9%에서 상승한다(정상 범위: 4 내지 6%). 식사후 글루코오스 수준을 감소시키기 위해 식사 레귤러 인슐린의 조식 또는 석식 투여량을 증가시키는 노력은 흔히 중식 또는 석식 1 내지 2시간째에 경증 내지는 중등도의 빈번한 간헐적 저혈당증을 동반한다. 이러한 저혈당증의 에피소드는 매우 중증일 수 있으며, 특히 식사가 늦어지는 경우에 발한, 떨림, 오심 및 두통의 증상을 동반할 수 있다. 그는 인슐린으로 인한 저혈당성 혼수 상태인 적이 없었으나 이러한 혼수가 발생하는 경우를 대비하여 인슐린 용량을 증가시키는 것은 꺼려지게 된다. 그는, 이러한 혼수가 발생하는 경우에 그의 운전면허증을 상실하거나 야간 경비원으로서 직업을 상실할 수 있다는 사실을 우려하고 있다. 이러한 환자의 긴 당뇨병력 및 많은 합병증의 존재로 인하여, 그는 저혈당증에 대한 손상된 글루코오스 역조절을 나타내며, 특히 둔화되거나 부재한 글루카곤 반응으로 증명될 것이다.
이러한 환자의 경우, 저혈당증의 위험은, 순환 인슐린 수준이 단식 수준 이상으로 여전히 증가되어 있으나 글루코오스 이용성(위장 흡수 및 간 생산으로부터)이 최소인 경우에, 일반적으로 식사 후 3 내지 5시간째에 가장 크다(늦은 식사후 저혈당증). 이러한 기간동안에, 저혈당증이 개시되기 전, 글루카곤의 투여는 순환하는 글루코오스 이용성을 증가시킴으로써 저혈당증 에피소드 가능성을 예방하는데 있어 가장 유효하며 효과적이다. 비-당뇨병 환자 개개인에 있어서, 인슐린 및 글루카곤 둘다는 식사 후 철저히 조절되어 글루코오스 생산과 이용에 균형이 이루어짐으로써 정상혈당이 유지된다. 인슐린 효과가 뚜렷해지면, 글루카곤 수준은 이러한 저혈당증 가능성을 상쇄시키기 위해 상승될 것이다.
본 발명의 방법에 따라 저혈당증의 진행을 예방하기 위해, 당해 환자에게 매 식사후 2 내지 3시간째에 1/50 단위(20㎍)의 글루카곤을 피하(임의로 상기한 바와 같은 일라이 릴리사의 글루카곤 이머젼시 키트를 사용) 주사한다. 하나의 양태에서, 글루카곤은, 글루코오스 측정으로 글루코오스 수준이 대략 저혈당 수준에 이른 경우에 가한다. 이러한 투여는 위에서 기술한 바와 같이, 3 내지 5시간 사이에 필요한 보호를 제공한다. 1 단위의 글루카곤(1mg)이 대략 8ng/ml의 최고 농도를 생산할 것이므로, 1/50의 단위는 대략 160pg/ml의 최고 농도를 생산할 것이며, 이는 정상적인 기초 수준에 근접하고, 길항되지 않는 인슐린 작용이 발생하지 않는다는 것을 보증한다. 이러한 용량 수준은 투여된 식사 인슐린의 3중량% 미만에 상응한다.
비록 이러한 예시적인 실시예가 단순한 기초 인슐린 및 식사 인슐린 모델을 사용한다고 해도, 당해 분야의 숙련가들은 현재 실시된 인슐린 투여 요법 모두를 실제적으로 적용할 수 있을 것으로 이해할 것이다. 글루카곤 주사는 최적으로 시간조절되며 사용된 인슐린 요법에 따라 변하지만 비교적 길항되지 않는 인슐린 작용의 예측한 기간동안 지속적인 글루카곤 수준을 달성하도록 설계된다.
현재의 가설적인 실시예에서, 이러한 상황은 하루를 통해 수회 발생하는 경향이 있다. 예를 들어, 저혈당증은, 주사된 레귤러 인슐린 흡수의 "꼬리(tail)"가 중간 작용 NPH로부터 최고의 인슐린 이용성과 결합하는 경우에 발생하는 것으로 입증된다. 이러한 상황은, 혈청 글루코오스 이용성(주로 위 흡수 및 간 생산으로부터)이 최소이거나 감소하는 경우인 조식후 수시간째에 발생한다. 유사한 상황은 또한 석식전, 취침시, 및 한밤중에 발생한다. 따라서, 모든 인슐린 투여 요법의 경우, 본 발명의 방법에 따른 글루카곤 주사의 시기는 사용된 인슐린의 약리학적 특성 및 시기에 따라 변할 수 있다.
투여된 글루카곤의 글루코오스-상승 가능성을 상쇄시키기 위해, 저혈당증 기간동안 작용하는 인슐린의 투여량은 정상혈당을 유지하기 위해 다소 증가시켜야 한다. 그러나, 글루카곤의 증가된 이용성은 위에서 기술한 바와 같은 특정 상황에서 인슐린의 과도한 글루코오스 강하 작용에 대해 완충 작용 또는 완충물(cushion)을 제공하며 저혈당증을 둔화시키거나 예방한다.
B. 펌프에 의해 투여된 인슐린
본 실시예에서, 실시예 1.A.i에 기술된 환자는 펌프를 사용하여 그의 인슐린 요구량을 투여한다. 하기 실시예 2는 펌프에 의한 인슐린의 투여를 기술하고 있다. 실시예 1.A.i에서와 같이 1일 1회 GLARGINE (LANTUS)에 의한 기초 인슐린 투여 대신에, 환자의 인슐린 펌프는 작용개시가 신속한 인슐린(예를 들면, LISPRO 또는 ASPART)의 지속적인 흐름을 제공하도록 프로그램화된다. 당해 실시예에서, 환자는 식사전 글루코오스 수준 및 소비한 탄수화물의 양과 칼로리에 따라서 식사시 5 내지 10 단위의 투여량으로 ASPART를 투여받는다. 이후 당해 환자는 본 발명의 방법에 따라 식사 후 2시간 째에 1/200 단위의 글루카곤을 투여(예를 들면, 베드포드 래보러토리스사의 GLUCAGEN 제품을 사용)받고 다른 2시간 동안 1시간 간격으로 투여량을 반복 투여받는다. 글루카곤은 피하 투여된다. 이러한 투여는 실시예 1.A.i에 기술된 바와 같이 2 내지 5시간사이에 저혈당증으로부터 보호한다.
C. 경피 투여된 인슐린[패취 및 국소 크림 포함]
당해 실시예에서, 환자는 62세의 마른 체형의 6년간 지속된 제2형 당뇨병 환자이다. 그는 초기에 매일 2회 20mg의 글리부리드로 치료하였으며 후속적으로 매일 2회 1g의 메트포르민으로 추가 치료받았으나, 단식 및 식시후 혈당은 200 내지 350mg/dl의 범위에서 지속되었다. 그는 의사로부터 인슐린이 요구된다고 충고받았다. 경구 항-당뇨병 투약은 중지되며 15 단위의 GLARGINE (LANTUS) 인슐린이 취침시 투여되어 그의 1일 기초 인슐린 대체 요구량이 제공된다. 식사후 인슐린은 경피 패취로 투여되어 2 내지 6단위의 신속하게 작용하는 인슐린(2 단위 증가분이 가능한 패취; 비록 당해 실시예가 패취의 사용을 언급한다고 해도, 당해 분야의 숙련가들은, 실질적으로 유사한 방법이 크림 또는 로션과 같은 기타 수단에 의해 경피적으로 전달된 인슐린 또는 글루카곤을 사용하여 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있음을 인식할 것이다)을 제공한다. 대안으로, 그는 매일 1회의 GLARGINE 대신에 24시간 기초 인슐린 대체 패취를 제공받는다. 기초 인슐린 대체 패취는 1일을 통해 안정되고 연속된 흡수 및 낮고 일정한 혈청 인슐린 수준을 제공하도록 고안된 독특한 제형속에 인슐린을 함유한다. 단식시 혈청 글루코오스의 지속적인 상승으로 인해, 그의 의사는 6개월에 걸쳐 GLARGINE 인슐린의 투여량을 24 단위까지 증가시키고 경피 패취를 4 내지 10 단위로 증가시킨다. GLARGINE 및 경피 인슐린 용량에 있어서의 이러한 증가와 함께, 3개월내에 단식시 글루코오스 수준은 70 내지 110mg/dl의 범위로 및 식사후 1 내지 2시간째 글루코오스 수준은 130 내지 180mg/dl의 범위로 된다.
환자들에게는 식사 30 내지 60분 전에 신속히 작용하는 인슐린 패취를 적용한다. 이러한 시기는 식사의 흡수가 인슐린 패취 흡수 역학 및 작용과 일치하도록 선택한다. 당해 환자는 상기 나타낸 바와 같이 거의 정상으로 혈당이 조절되나 이른 아침, 통상적으로 1 내지 2시(a.m)에 저혈당증으로 고생하게 된다. 이 시간에, 이러한 가상의 환자는 흔히 당황하게 되고, 민감해지며 이 시간대에 불안해한다. 이 동안에 지침(fingerstick)에 의한 글루코오스의 수회 판독은 35 내지 40mg/dl의 혈당 수치를 나타내며, 증상은 쥬스 섭취에 의해 즉시 회복된다. 저혈당증의 이러한 발작을 조절하기 위한 노력에서, 그의 의사는 GLARGINE의 저녁 투여량을 점진적으로 감소시키지만, 이는 혈당 조절의 악화, 및 주로 식사전 글루코오스 수준의 상승과 연관된다.
본 발명의 방법에 따라 정상에 근접한 혈당을 회복하지만 이른 아침 저혈당증 증상을 예방하기 위해, 의사는 GLARGINE 인슐린을 다시 취침시 24 단위로 증가시키고 약 23:00시에 GLARGINE을 주사한 직후 1/200 단위의 피하 글루카곤의 투여(베드포드 래보러토리스 글루카곤 제품 사용)를 처방한다. 글루카곤의 투여 시간은 주로 흡수율에 따르며, 이는 15 내지 30분내에 신속하게 최고 수준에 이르고, 작용 지속기간은 대략 2 내지 3시간이다. 당해 목적은 이 기간동안 정상의 기초 수준에 근접하는 혈장 글루카곤 수준을 제공하고 GLARGINE 인슐린으로부터 길항되지 않는 인슐린 작용 또는 초저녁(석식 전) 패취의 지연된 작용을 예방한다. 당해 치료요법은 GLARGINE 주사 후 대략 3시간 동안 저혈당증으로부터 요구되는 보호를 제공한다. 그의 당뇨병 환자 요법에 취침시 글루카곤의 첨가로, 이른 아침 저혈당증 에피소드는 해결되며 1일 정상에 근접한 혈당이 보존된다.
D. 흡입[폐, 버칼, 비강 및 설하 포함]에 의한 인슐린
본 실시예는, 환자에게 피하 주사대신에 흡입에 의해 인슐린을 투여하는 것외에는, 실시예 1.A.i와 유사하다. 하기 실시예 4는 흡입에 의한 인슐린의 투여를 기술한다. 당해 분야의 숙련가들은, 인슐린을 본 발명의 방법에 따라 버칼, 비강 또는 설하로 투여하는 경우 유사한 방법이 적용된다는 사실을 이해할 것이다. 환자는 GLARGINE (LANTUS)를 통해 그의 기초 요구량을 계속 투여받거나 비강 인슐린 요구량을 투여받기 위해 인슐린 흡입기를 이용할 것이다. 환자에게 그의 식사 인슐린 요구량(피하 투여에 의해 투여된 5 내지 10 단위와 동일)이 그의 인슐린 흡입기를 사용하여 폐, 비강, 버칼 또는 설하 투여될 것이다.
본 발명의 방법에 따라서, 이후 환자는 식사후 2시간째에 1/200 단위의 글루카곤을 임의로 릴리사의 글루카곤 키트를 사용하여 투여받을 것이며 이후 1시간 간격으로 다른 2회의 투여량을 투여받을 것이다. 그에게는 글루카곤이 피하 투여될 것이다. 이는 실시예 1.A.i에 기술된 바와 같이 2 내지 5시간 사이에 저혈당증으로부터 요구되는 보호를 제공할 것이다.
실시예 2
당뇨병의 조절 및 저혈당증의 예방을 위한 글루카곤(펌프에 의한) 및 인슐린의 공동 투여
인슐린은 본 발명의 방법에 따라서 펌프로 투여될 수 있다. 미국 시장 및 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 어느 지역에서도 시판되는(또는 곧 시판될) 다수의 펌프가 존재한다. 이들은 하기를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다:
· ANIMAS(IR-1000)
· DELTEC(Cozmo 펌프)
· DISETRONIC(H-TRON플러스 및 D-TRON플러스)
· LIFESCAN & DEBIOTECH (개발중인 MEMS 인슐린 펌프)
· MEDTRONIC MINIMED(PARADIGM 인슐린 펌프 및 508 인슐린 펌프)
· MEDTRONIC MINIMED[2007 삽입가능한 인슐린 펌프 시스템(EU 단독)]
인슐린 및 글루카곤 둘다가 펌프로(별도의 저장기로부터) 투여되는 경우, 본 발명을 실시하기 위해 다수의 형태가 사용될 수 있다. 통상의 형태는
(1) 각각의 약물이 삽관전 합쳐지는 2개의 별개 라인을 통해 전달되며, 하나의 펌프와 2개의 저장기(이중 저장기 펌프에 대해서는 미국 특허 5,474,552호 참조)를 갖는 단일 장치;
(2) 각각의 약물이 각각 별도로 삽관된 2개의 별개 라인을 통해 전달되며, 하나의 펌프와 2개의 저장기를 갖는 단일 장치;
(3) 각각의 약물이 삽관전에 합쳐지는 2개 라인을 통해 전달되며, 2개의 독립적인 펌프와 2개의 저장기를 갖는 단일 장치;
(4) 각각의 약물이, 각각 독립적으로 삽관된 2개의 별개 라인을 통해 전달되며, 2개의 독립적인 펌프와 2개의 저장기를 갖는 단일 장치;
(5) 각각의 약물이 삽관전에 합쳐지는 2개의 별개 라인을 통해 전달되며, 하나의 펌프와 하나의 저장기를 각각 갖는 2개 장치 및
(6) 각각의 약물이 독립적으로 삽관된 2개의 별개 라인을 통해 전달되며, 하나의 펌프와 하나의 저장기를 각각 갖는 2개의 장치.
당해 분야의 숙련가들은, 기타 형태가 가능하며 본 발명의 실시는 위에 나열한 장치들 및 장치 형태에 한정되지 않음을 이해할 것이다. 예를 들어, 삽입가능한 펌프를 사용하여 외부 펌프를 사용하여 달성하는 것과 동일한 방식으로 거의 정확하게 본 발명을 실시할 수 있다.
상기 양태 (1)은 삽관시 환자의 외상을 최소화시키며, 비용을 절감시키고, 주입을 단순화시키며 복잡성을 단순화한다. 당해 양태에서, 단일 펌프는 각각 2개 호르몬중 하나의 상이한 농도를 각각 함유하는, 각각의 저장기로 부터 적절한 용량을 전달하도록 프로그램화될 수 있다. 이러한 펌프는 본 발명에 의해 제공된다.
통상의 인슐린 펌프에서, 내부 펌프 메카니즘은 일반적으로 실린더내에서 왕복운동을 위해 고정된 솔레노이드 작동 피스톤을 가짐으로써 내부 저장 챔버(저장기)로부터 약물을 끌어올려 전달 라인을 통해서 및 이후 캐뉼라 또는 마이크로-캐뉼라를 통해 환자에게 이러한 약물을 전달하는 전자기적으로 구동되는 박동 펌프를 포함한다.
펌프 인슐린에 사용된 전달 라인은 통상적으로 약 1/10 밀리미터(1/10 밀리리터 또는 약 10IU 인슐린의 무용 부피)의 내강 직경을 갖고 길이가 1/2 내지 1m이므로, 신규 약물이 체내에 이르는 시간 및 펌프가 약물을 주입하기 시작하는 시간사이의 시간 지체가 실질적으로 존재한다(약 1/2일).
이러한 지체를 감소시키기 위해, 본 발명은 약물 교체 사이의 지연 시간(lag time)을 더욱 짧게 할 수 있는 더욱 짧은 길이 및/또는 매우 작은 내강 직경의 라인을 갖는 펌프를 제공한다. 본 발명은 또한 2개의 전달 라인상에서 작용하는 연동형 펌프를 제공한다.
본 발명은 또한 하나의 펌프와, 펌프 바로 앞에 2개 및 펌프 바로 뒤에 2개로 구성되어, 쌍으로 작동하는 경우 어떠한 약물이 펌핑되는지 조절하는, 4개 밸브의 세트를 포함하는 시스템을 제공한다. 2개 라인은, 하나의 양태에서, 삽관 지점에서 합쳐짐으로써 지연 시간 또는 (무용 부피) 시간을 제거한다. 전기적으로 작동하는 마이크로-밸브에 대해 요구되는 여분의 공간은 최소이며 부피 또는 경비가 거의 증가되지 않고 통상의 시판되는 장치로 조립할 수 있다. 4개 미만의 밸브의 사용을 포함하는 추가의 가능성이 하기에 기술되어 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 경제적인 펌프 시스템은 데바이오테크(Debiotech)에 의해 제품명 크로노제트(Chronojet)하에 당뇨병 환자용으로 개발된 MEMS[마이크로-전자-기계 시스템(Micro-Electro-Mechanical System)]로서 알려진 마이크로-펌프이다. 단일 장치내에서 이러한 2개의 마이크로-펌프의 사용은 부피가 거의 증가되지 않으며 존재하는 설계에 대해 단지 약간의 경비가 추가된다. 상기한 바와 같이, 2개의 전달 라인은, 이들이 피부에 구멍을 내어 약물을 전달하는데 사용된 캐뉼라 또는 유사한 마이크로-침 장치에 연결되는 지점에서 합쳐질 수 있다(2개 약물이 직접 접촉하게 됨을 의미한다).
하나의 양태에서, 내강이 분할된 (이중 내강) 단일 라인을 2개의 물리적으로 분리된 라인 대신 사용한다. 당해 방법은, 환자가 2개가 아닌 하나의 유연한 전달 라인을 정할 수 있다는 장점을 지닌다. 대안으로, 이들의 길이를 따라 물리적으로 부착된 2개의 표준 라인을 본 발명의 방법에 따라 사용하여 동일한 장점을 달성할 수 있다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 펌프는 하나 대신 2개의 약물 저장기를 갖도록 변형된 통용되는 인슐린 펌프이며, 이들 저장기 각각은 단일(또는 이중) 펌프에 의해 및 단일의 조절 시스템에 의해 독립적으로 투여되어 2개 약물의 투여량 및 상대적인 투여 시간을 관리할 수 있다. 상기한 바와 같이, 당해 장치는 일부 양태에서 1, 2 또는 4개의 밸브와 적절한 연결 튜브를 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있는 장치의 개략도는 도 3, 4 및 5에 나타낸다. 도 3에서, 인슐린 저장기(1) 및 글루카곤 저장기(2)는, 펌프(3)과 유체 연통되고, 이어서 4개 밸브 (6) 및 (7)에 의해 분할 내강 전달 라인(4)을 통해 캐뉼라(5)상에 연통되는 라인을 갖는다. 밸브 (6)이 개방되고 밸브 (7)이 폐쇄된 경우, 인슐린만이 펌핑된다. 밸브 (6)이 폐쇄되고 밸브 (7)이 개방된 경우, 글루카곤만이 펌핑된다. 이러한 방식으로, 단일 펌프를 사용하여 인슐린 또는 글루카곤을 환자에게 동시에 또는 별개로, 액체들이 캐뉼라, 즉 전달점에서 단지 혼합되는 분할 내강 전달 라인을 통해 전달됨으로써 2개 물질을 최소로 혼합하면서 전달할 수 있다. 도 4에서, 인슐린 저장기(1) 및 글루카곤 저장기(2)는, 펌프 (3)과 유체 연통되고 이후 2개 밸브 (6) 및 (7)에 의해 분할 내강 전달 라인(4)를 통해 캐뉼라(5)상에 유체 연통되는 라인을 지닌다. 이들은 인슐린 경로 또는 글루카곤 경로가 개방되도록 하지만 한번에 단지 하나만 개방되도록 하는 2방향(2-way) 밸브이다. 2개 유체의 소량 혼합은 펌프를 통한 작은 범위의 라인에서 일어날 것이나, 이는 통상의 펌핑 부피와 비교하여 무의미한 부피일 것이다. 이러한 방식으로 글루카곤과 인슐린은 라인내에서 최소의 혼합 및 무용 공간으로 환자에게 전달될 수 있다. 도 3에 기술된 구조에 따른 이러한 구조의 장점은, 단지 2개의 밸브가 작동을 위해 요구된다는 것이다. 도 5에서, 본원의 형태는 도 4에 기술된 것과 동일하나, 이 경우 2개의 밸브 (6) 및 (7)은 단일 작동 메카니즘을 갖는 하나의 장치내로 합체될 수 있다. 이러한 방식으로 당해 메카니즘은, 목적한 결과를 달성하는데 요구되는 단지 하나의 밸브와 하나의 펌프만으로, 가능한 한 저렴하고 단순하게 유지된다.
환자가 기초 수준의 인슐린을 전달하고 경우에 따라 수동으로 조작하여 식사 인슐린을 투여하도록 펌프를 설정하는 것은 인슐린 펌프 사용에서 통상적인 관행이다.
하나의 양태에서, 글루카곤 전달은 적절한 기간(예를 들면, 식사 인슐린을 전달하라는 매뉴얼 지시에 따라 3시간 및 5시간 사이에 연속적으로)에 걸쳐 자동적으로 투여된다. 이러한 작업 순서를 발생시키는데 요구되는 조절 로직(control logic)은 펌프내로 프로그램화될 수 있다.
A. 펌프에 의해 투여된 인슐린
당해 실시예는, 본 발명의 방법이 펌프를 기초로 한 투여를 이용하여 실시될 수 있는 방법을 나열한다. 통상의 가상 환자는 성인 남성이며, 연령이 35세이고, 체중이 75kg이며, 15세 이후 제 1형 당뇨병을 지니며 진단시로부터 인슐린 치료요법을 사용한다. 그는 이미 혈당 조절이 최적 이하인 다수의 상이한 인슐린 요법을 행하여 왔다. 과거 5년동안, 그는 현저한 근본 망막병증, 약간의 신장 기능부전 및 고혈압으로 진행되기 시작하였고, 그가 그의 현재 7.8%의 글리코실화된 헤모글로불린 수준으로부터 혈당 조절을 개선시킬 수 없다면 이들 합병증이 급속하게 진행되기 시작할 것이라는 것에 주목하고 있다. 더욱 최근에, 그는 취침시 22 단위의 ULTRALENTE 및 각각의 식사 및 스넥을 먹기 직전에 4 내지 8 단위의 LISPRO 인슐린을 제공받았다. ULTRALENTE의 투여량은 인슐린의 기본 대체량을 제공하도록 조절되어져 왔으나, 식사 LISPRO의 투여량은 주사전의 통상적인 혈청 글루코오스 및 각각의 식사의 총 열량과 탄수화물 함량에 따라 변한다.
글루코메터에 의해 하루에 4 내지 6회 모세 혈당을 자가-모니터링함에도 불구하고, 그의 혈당 조절은 종종 200mg/dl 범위에서 때때로 저혈당증의 범위로 급변한다. 지난 몇년동안, 그는 혼수 또는 혼수에 이르는 3회의 심각한 저혈당증 발작을 경험했으며 2회는 업무 동안 발생하였고, 다른 것은 핸드볼 게임시 발생하였다. 모두 다른 사람의 도움을 필요로 하였으며 운동후 경우에는 진료보조원에 의한 글루카곤의 근육내 주사를 필요로 하였다. 그는 16개월전에 결혼하였으며, 혈당 조절을 개선시키는데 필요한 것은 무엇이든 수행하고 있다. 그는 그의 의사와 함께, 프로그램화된 인슐린 주입 펌프를 이용하여 이러한 목적을 달성하기 위한 최대 기회로 삼기로 결정하였고, 약 1년전에 당해 장치를 사용하기 시작하였다.
인슐린 펌프 치료요법을 사용하는 경우, 단기간 작용하는 인슐린이 통상적으로 사용되는데, 이는, 당해 펌프가 장기간에 걸쳐 기초 인슐린과 유사하게 지속적으로 공급하기 때문이다. 당해 실시예에서, 환자는 인슐린으로 ASPART (NOVOLOG)를 선택하여 사용한다. 펌프, 저장기 및 조절 메카니즘(본 예시적인 경우에, MEDTRONIC MINIMED PARADIGM INSULIN PUMP)이 환자의 신체의 각종 부위(가장 일반적으로는 예를 들면, 벨트상에)에 부착될 수 있으며, 복부, 넓적다리 또는 팔(여성은 하복부에 주입 부위를 위치시키는 경향이 있는 반면, 남성은 일반적으로 상복부를 선택한다)에 삽입한 마이크로-캐뉼라에 유연한 플라스틱 튜브에 의해 연결된다.
환자는 장치를 프로그램화하여 매 50분마다 1 IU의 인슐린(하루에 20 단위)이 전달되도록 한다. 환자가 하루동안 식사하는 경우, 그는 장치를 프로그램화하여 그의 식사 상황(식사전 글루코오스, 총 칼로리 및 탄수화물 함량)에 적절한 인슐린의 양(3 내지 8 단위)이 방출되도록 한다. 그는 장치상의 적절한 버튼을 누름으로써(또는, 경우에 따라, 원격 조절 장치를 사용함으로써) 요구되는 인슐린 볼루스의 크기를 선택한다.
프로그램화된 인슐린 주입 펌프를 사용한 후, 환자는 식사전 글루코오스 수준은 70 내지 110mg/dl의 범위이고, 식사후(1 내지 2시간) 수준은 120 내지 160mg/dl이며, 글리코실화된 헤모글로빈은 6.4%로 혈당 조절을 현저히 개선시킬 수 있다. 그러나, 빈번한 경증 내지 중등도의 저혈당증 에피소드로 계속 고생하며, 이는 지침으로 글루코오스을 측정할 때까지는 종종 인식되지 않는다. 많은 이러한 낮은 글루코오스 수치는 30 내지 40mg/dl의 범위내이다. 그는 그의 부인과 친구들에 의해, 때때로 그가 부적절하게 행동하지만 음식 또는 쥬스 섭취로 개선된다는 조언받았다.
장기간의 제1형 당뇨병 및 빈번한 종종 인식되지 않는 저혈당증으로 인하여, 이들 환자는 글루카곤 부재로 글루코오스 역조절이 현저히 손상되고 저혈당증에 대한 에피네프린 반응이 현저히 무디어진다. 즉, 그는 비정상적으로 낮은 혈당 및 초래될 수 있는 수반된 위험들에 대해 효과적으로 반응할 수 없다. 더우기, 그는 저혈당증을 인식하지 못하며, 이는 흔히 재발성 저혈당증을 동반하며 심각한 저혈당증으로 진행될 위험을 증가시킨다. 그는, 그의 혈당이 위험하게 낮아지는 시기를 인식하지 못하는데, 이는 저 혈당을 인지하는 그의 신체 메카니즘이 결손되어있기 때문이다. 이는 장기간 지속된 당뇨병 환자에 있어서 일반적인 시나리오이며 정상 또는 정상에 근접한 혈당 조절을 달성하기 위한 노력이 이러한 개인에게서 시도되는 경우에 가장 일반적으로 나타난다. 그의 저혈당증 에피소드의 증가하는 빈도 및 중증도, 및 이를 인지하지 못하는 그의 능력에 대한 염려로 인해, 그는 저혈당증을 감소시키기 위해 그의 혈당 조절을 "느슨하게 조절하는 것(loosening up)"을 심각하게 고려한다. 그는, 이것이 미세혈관 합병증을 증가시키는 해로운 결과를 지닐 수 있음을 이해하나 심각한 저혈당증의 위험은 더욱 크며 더욱 즉시 발생함을 느끼고 있다.
이러한 가상 환자는, 그의 1일 지속 혈당이 비-당뇨병 환자의 수준에 도달하는 한 미세혈관 합병증으로 진행될 위험이 최소화된다는 이해를 기준으로 가능한 가장 우수한 혈당 조절을 달성하고자 노력하여 왔다. 현재 가장 발전되고 유연한 형태의 인슐린 전달 시스템이 시판되고 혈당 조절에 있어서 추천되는 목표로 현저히 개선시켰음에도 불구하고, 그는 흔하고 잠재적으로 위험한 저혈당증 발작으로 괴로와하고 있다. 이러한 상황을 완화시키기 위해, 더욱 그에게 동일한 수준의 혈당 조절을 유지하기 위해, 본 발명의 방법이 사용되며, 하나의 양태에서, 제1 펌프 장치와 동일할 수 있지만 인슐린 카트릿지 대신에 글루카곤 카트릿지를 갖는 제2 펌프 장치가 사용된다. 당해 장치는 경우에 따라, 글루카곤의 연속적인 피하 주입을 위해 독립적으로 삽관되고 독립적으로 조절된다.
환자는 본 발명을 다음과 같이 실시하도록 지시받는다. 식사후, 환자는 그의 식사 인슐린(3 내지 8 단위)을 투여받고 동시에 그의 글루카곤 펌프를 3시간에 걸쳐 글루카곤을 1/50 단위(20㎍)로 투여하고 시간을 그의 식사 인슐린 투여후 2 내지 3시간째에 시작하도록 프로그램화한다. 본 실시예에서, 실시예 1.A.ii와는 달리, 글루카곤의 연속적인 방출은 글루카곤을 1회 피하 주사하는 것보다 최고점 출현 및 감소 기간이 적은 부드러운 프로파일을 생산하였다. 환자의 저혈당증에 대한 최대 민감 기간동안 글루카곤의 증가된 이용성은 실질적으로 이러한 현상의 가능성 및 중증도 둘다를 실질적으로 감소시킨다. 피하 투여된 글루카곤의 글루코오스 상승 가능성을 상쇄시키기 위해, 주입된 인슐린의 용량을 증가시켜 글루카곤 투여 기간동안 정상혈당을 유지할 수 있다. 글루카곤을 이러한 방식으로 투여함에 의해, 환자는 길항되지 않는 인슐린 작용에 대해 완충물 또는 완충제로서 공급되는 충분한 글루카곤을 제공받음으로써 저혈당증 발현의 위험을 예방한다. 즉, 글루카곤의 투여는, 환자가 흔하고 심각한 저혈당증의 과도한 위험없이 우수한 혈당 조절을 유지할 수 있도록 한다.
B. 비경구적으로 투여된 인슐린
본 발명은 글루카곤을 펌프로 투여하고 인슐린을 펌프 또는 다른 피하 투여를 포함하는 비경구적으로 투여함으로써 실시할 수 있다. 인슐린 투여에 적합한 펌프는 또한 글루카곤 투여에 적합하며 실시예 2에 논의되어 있다. 인슐린은 실시예 1.A.i에 기술된 바와 같이 비경구적으로 투여할 수 있다. 그러나, 실시예 1.A.i에 기술된 바와 같이 글루카곤을 주사하는 것 대신에, 펌프를 프로그램화하여(또는 작동시켜) 글루카곤을 식사후 2 내지 5시간사이에 연속적으로 전달한다. 방출된 글루카곤의 총 투여량은 3시간에 걸쳐 대략 3/200 단위이며, 이 양은 저혈당증으로부터 보호하기에 충분하다.
C. 비경구적으로[패취 및 국소 크림 포함] 투여된 인슐린
인슐린은 본 발명을 실시하는데 있어서 경피적으로 투여될 수 있다. 실시예 1.C에 따라서, 환자는 그의 인슐린 요구량을 경피 패취(또는 크림)를 사용하여 투여한다. 그러나, 실시예에 기술된 바와 같이 글루카곤을 비경구적으로 투여하는 것 대신, 환자는 인슐린 펌프(인슐린을 함유하지 않고 글루카곤을 함유한다)를 사용하여 글루카곤을 투여함으로써 이른 아침에 저혈당증을 예방한다. 취침하기 전, 환자는 그의 펌프를 프로그램화하여 그가 저혈당증에 가장 민감한 시기인 01:00 내지 02:00시 사이에 글루카곤 1/200 단위가 전달되도록 한다. 이렇게 함으로써, 환자는 수면동안 발생하는 저혈당증 위험없이 본 발명의 방법을 사용하여 정상혈당을 유지할 수 있다.
D. 흡입[폐, 버칼, 비강 및 설하 투여를 포함]에 의해 투여된 인슐린
실시예 1.A.i에 따라서, 환자는 인슐린을 피하 주사가 아닌 흡입에 의해서 투여한다. 실시예 4는 흡입에 의한 인슐린의 투여를 기술한다. 당해 분야의 숙련가들은, 인슐린을 버칼, 비강 또는 설하 투여하는 경우 유사한 방법이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 환자들은 그의 기본 요구량을 GLARGINE (LANTUS)를 통해 지속적으로 투여하거나 인슐린 흡입기를 이용하여 기초 인슐린 요구량을 투여할 것이다. 환자는 그의 식사 인슐린 요구량(피하 투여에 의해 투여된 5 내지 10 단위에 상응)을 그의 인슐린 흡입기를 사용하여(폐, 비강, 버칼 또는 설하) 투여할 것이다. 그러나, 실시예 1.A.i에 기술된 바와 같이 글루카곤을 주사하는 대신에 인슐린 펌프(인슐린이 아니라 글루카곤을 함유)를 프로그램화(또는 작동화)시켜 식사후 2 내지 5시간 사이에 글루카곤을 연속적으로 전달한다. 방출된 글루카곤의 총 투여량은 상기 3시간에 걸쳐 대략 3/200 단위이며, 이는 환자의 최대 민감 기간 동안 저혈당증으로부터 보호하는데 충분하다.
실시예 3
당뇨병의 조절 및 저혈당증의 예방을 위한 글루카곤(경피 투여) 및 인슐린의 공동 투여[패취 및 국소 크림 포함]
치료학적 약물을 전달하기 위한 경피 패취의 사용은 더욱더 일반적으로 증가하고 있다. 패취는 일부 약물을 혈류로 전달하는 비침습적이고 용이한 방법을 제공한다. 니코틴 및 호르몬 대체 치료요법은 아마도 이러한 기술의 가장 잘 알려진 용도이다. 경피 패취에 의한 약물 전달의 특징들 중 하나는, 전달율이 통상적으로 일정하며 장기간 동안(패취를 착용할 때까지) 지속된다는 것이다. 이러한 특성은 통증 관리(FENTANYL) 및 니코틴 대체 치료요법 분야에서 유리한 것으로 입증되었으며, 여기서, 장기간의 평탄한 프로파일이 이상적이다. 이러한 특성은, 경피 패취가 인슐린 또는 글루카곤의 기본 대체에 적합하도록 한다. 본원에 참조문헌으로 인용된 국제 공개 특허공보 제WO0243566호를 참조한다.
단기간 작용하는 패취가 또한 공지되어 있다. 1시간 이내에 단백질(특히 인슐린)의 혈류내로의 경피 전달은 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,707,641호에 보고되어 있다. 동일한 방법으로 및 유사한 제형을 사용하여 다른 단백질을 전달하는 능력 또한 기술되어 있다. 따라서 글루카곤은 이러한 방식으로 투여될 수 있다. 인슐린 패취의 개발은 현재 헬릭스 바이오파마(Helix BioPharma)사에 의해 카나다로부터, 및 독일의 아이디이에이(IDEA)에 의해 추진되고 있으며, 현재 2상 시험이 진행중이다. 아이디이에이 기술(TRANSFEROMEs®)은 피부 장벽을 통해 펩타이드와 같은 거대 분자를 수송하는 것이다. 도 6은 투과의 경우(상부 및 하부 흐린색 곡선은 각각 더 친지성인 물질 또는 덜 친지성인 물질에 대한 것을 나타냄) 또는 트랜스페로좀(TRANSFEROME®) 매개 침투(흑색의 선 및 점)의 경우, 경피 수송율에 미치는 분자량과 친지성의 효과를 도시한다. 흐린색 점은 경피 패취형 시판 약물을 나타낸다. 이러한 기술과는 상관없이, 펩타이드를 경피적으로 효율적으로 전달하는 능력은 입증되어 있고 임박해있다. 특히, 인슐린과 글루카곤 둘다는 경피적으로 전달될 수 있으므로, 본 발명을 경피 패취 및 유사 장치를 사용하여 실시할 수 있도록 한다.
각종의 가능한 패취 구조 및 매트릭스가 의도된 특정의 사용 방식에 따라서 예견되고 있다. 예를 들어, 2개의 기본 유형의 인슐린 매트릭스, 즉 기초 인슐린 대체를 위한 매트릭스 및 식사 인슐린 대체를 위한 매트릭스가 사용될 수 있다. 글루카곤 패취는 저혈당증로부터 보호하기 위한 식사후 글루카곤 또는 기초 글루카곤 대체량을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 본 발명은 동일한 매트릭스내에 함께 또는 서브-매트릭스(sub-matrice)내에 별개로 기본 유형의 조합을 포함하는 패취 매트릭스를 사용하여 실시할 수 있다.
따라서, 하기 패취 매트릭스가 본 발명을 실시하는데 유용하다:
· 기초 인슐린 대체용의 인슐린을 함유하는 매트릭스;
· 식사 인슐린 대체용 인슐린을 함유하는 매트릭스;
· 기초 글루카곤 대체용 글루카곤을 함유하는 매트릭스;
· 저혈당증으로부터 보호하기 위한 식사후 글루카곤을 함유하는 매트릭스;
· 식사 인슐린 대체용 인슐린 및 저혈당증으로부터 보호하기 위한 식사후 글루카곤을 함유하는 매트릭스;
· 인슐린 및 글루카곤 둘다의 기초 대체용 인슐린 및 글루카곤을 함유하는 매트릭스;
· 2개 이상의 서브-매트릭스로 구성되며, 각각의 서브-매트릭스는 위에서 기술한 매트릭스중 하나인 매트릭스.
국소 크림을 패취 사용에 대한 대안으로서 사용할 수 있다.
식사 인슐린 매트릭스를 위해, LISPRO (HUMALOG) 또는 ASPART (NOVOLOG)와 같은 단기간 작용하는 인슐린을 사용할 수 있다. 식사 인슐린 매트릭스는 작용개시의 신속성에 따라, 통상적으로 식사중 또는 식사전 일정 시간에 적용된다. 작용개시에 대한 시간을 최소화하는 식사 인슐린 패취를 사용함으로써 패취를 식사시간에 근접하게 적용한다. 작용개시에 대한 시간은 인슐린 농도 및 제형의 특성에 따른다. 예를 들어, 인슐린의 단순한 습윤-매트릭스는 미국 특허 제5,707,641호에 따라 제형화된 인슐린 패취보다 작용개시가 더욱 느리다. 분자 크기가 경피 패취로부터의 생체이용율에 영향을 미치므로, 단량체 인슐린이 보다 큰 덩어리의 인슐린 분자보다 더욱 빠르게 작용할 것이고 더욱 용이하게 흡수될 것이다.
식사 인슐린의 전달을 유지하는 다수의 상이한 방법들을 본 발명을 실시하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 상이한 농도의 패취를 고정된 시간의 기간동안 사용할 수 있으며, 환자가 선택한 농도는 섭취한 탄수화물의 양에 의존할 것이다. 패취를 착용하는 지속기간은 고정시킬 수 있다. 패취는 제거시 반드시 전부 소모될 필요가 없는데, 즉 이는 이의 사용동안 내내 고정 농도를 전달할 수 있다. 다른 예로서, 단일 농도의 식사 패취를 다음과 같이 사용할 수 있다. 패취를 착용하는 시간은 섭취한 탄수화물의 양에 따라 변한다. 패취는 제거시 반드시 전부 소모될 필요가 없는데, 즉, 이는 사용동안 내내 고정 농도를 전달할 수 있다.
다른 실시예로서, 인슐린의 고정 투여량을 함유하는 식사 패취를 사용할 수 있다. 자가-소모성 패취의 장점은, 이들을 제거하는데 실패해도 자체가 저혈당증의 위험을 수반하지는 않는다는 것이다. 이러한 패취는 실질적으로 제거시 실질적으로 전부 소모되며 주입 비율은 전면에 부하될 것이다. 하나의 양태에서, 사용된 식사 인슐린 패취는 가변성 인슐린 농도(대략 소모된 탄수화물의 양에 적절한 농도)를 지니며, 매우 신속한 작용개시(바람직하게는 즉시, 그러나 1시간 이상은 아님)를 지니며, 고정된 시간 경과(바람직하게는 3 내지 5시간)후 제거되거나 불활성화되고 식사중(또는 식사전 1시간 미만) 활성화된다. 식사 글루카곤 패취는 패취와 연관된 작용개시의 신속성에 따라서 식사중 또는 식사후 일부 예정된 시간에 적용된다. 작용개시 속도는 사용된 글루카곤의 농도 및 사용된 제형의 특성 둘다에 의해 측정된다. 예를 들어, 글루카곤의 단순한 습윤-매트릭스는 미국 특허 제5,707,641호에 기술된 기술에 따라 제형화된 글루카곤 패취보다 더욱 느린 작용개시를 갖는 것으로 예상할 수 있다.
하나의 양태에서, 글루카곤 패취는, 글루카곤의 최고 방출이 적용 후 2 내지 5시간 사이의 소정 시간에서 도달하도록 설계된다. 당해 패취는 식사중에 적용된다.
다수의 상이한 패취 구조물을 사용하여 본 발명을 실시할 수 있다. 이들은 다음 패취를 포함한다:
· 단일 구획내에 단일 매트릭스 또는 서브-매트릭스 세트를 함유하는 패취;
· 각각 자체의 고유 매트릭스 또는 서브-매트릭스의 세트를 함유하는 2개 이상의 별개의 구획을 함유하며, 하나의 단위로서 활성화되거나 불활성화되는 패취; 및
· 각각 자체의 고유 매트릭스 또는 서브-매트릭스의 세트를 함유하는, 2개 이상의 별개의 독립적인 구획을 함유하며, 각각의 구획은 독립적으로 활성화되고 불활성화되는 패취.
다른 패취 배치형태도 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시는 위에서 기술된 배치형태에 한정되지 않는다.
A. 경피적으로 투여된 인슐린[패취 및 국소 크림 포함]
(i) 경피적으로 및 피하 주사로 투여된 인슐린[패취 및 국소 크림 포함]
본 실시예에서는 단지 식사 인슐린 및 식사 글루카곤만이 경피 패취에 의해 투여된다. 이는 (i) 혼합된 글루카곤과 인슐린의 단일 매트릭스의 사용; (ii) 하나는 인슐린을 함유하고 다른 것은 글루카곤을 함유하는, 2개의 서브 매트릭스를 지닌 단일 구획의 사용; (iii) 하나는 인슐린을 함유하고 다른 것은 글루카곤을 함유하며, 둘다 동시에 활성화되고 동시에 불활성화되는, 2개 구획을 함유하는 단일 패취의 사용; 및 (iv) 하나는 인슐린을 함유하고 다른 것은 글루카곤을 함유하며, 각각 독립적으로 활성화되고 독립적으로 불활성화되는, 2개의 별개 패취(또는 단일의 패취내 2개의 구획)의 사용. 기초 인슐린은 실시예 1.A.i에 기술된 바와 같이 GLARGINE 또는 ULTRALENTE와 같은 장기간 작용하는 인슐린의 피하 주사에 의해 경피적으로 전달된다. 하나의 양태에서, 방법 (i)이 사용된다(참조: 실시예 7). 상이한 매트릭스를 사용하여 목적한 약동학을 달성할 경우, 방법 (ii) 또는 (iii)이 사용될 수 있다. 인슐린 작용개시 및 글루카곤 작용개시의 시기가 일치하지 않을 경우, 방법 (iv)가 사용될 수 있다.
예시적인 실시예에서, 상기 방법(ii)가 사용된다. 사용자는 식사시간(또는 바람직하게는 식사전 1시간 이내)에 식사 패취를 활성화시킴으로써 동시에 서브-매트릭스 둘다를 활성화시킨다. 고정 농도 패취가 사용되는 경우, 사용자는 섭취한 탄수화물의 양에 대해 적절한 시간 기간 후 패취를 제거한다. 가변 농도 패취를 사용하는 경우, 사용자는 패취를 고정 시간후, 통상적으로 식사후 1 내지 3시간 사이에 제거한다. 하나의 양태에서는, 고정 농도가 사용된다. 이러한 양태에서, 투여된 글루카곤의 양은 투여된 인슐린의 양과 함께 증가시킬 수 있다.
(ii) 경피적으로 투여된 인슐린[패취 및 국소 크림 포함]
본 실시예에서는, 인슐린 및 글루카곤 둘다를 경피적으로 투여한다. 2개의 상이한 유형의 패취(또는 독립적으로 작동화된 구획)를 사용할 수 있다. 하나의 패취(또는 구획)는 24시간에 걸쳐 기초 인슐린을 대체하도록 설계된 매트릭스를 함유한다. 다른 패취(또는 독립적으로 조절된 구획)은 실시예 3.A.i에 기술된 방식으로 작용한다. 실시예 3.A.i에 따라서, 별개의 서브-매트릭스내 식사 인슐린 및 글루카곤 둘다를 함유하는 단일 패취(또는 구획)을, 식사시간(또는 식사시간에 근접한 시간)에 식사 패취를 적용하기에(또는 식사 구획을 활성화시키기에) 적절한 작용개시 시간으로 사용한다.
하나의 양태에서는, 4개의 독립적으로 작동가능한 구획을 함유하는 단일 장치가 사용되는데, 여기서, 하나의 구획은 적용시 활성화되어 24시간 동안 활성인 상태로 있는 기초 인슐린을 함유하는 구획이고, 다른 3개의 구획은 동일한 구획내에 별개의 서브-매트릭스내 식사 인슐린과 글루카곤을 함유하며, 각각의 구획은 식사시간에 별개로 활성화되는 구획이고 식사후 소정 시간에 불활성화되며, 활성화 시간은 소모된 탄수화물의 양에 비례한다.
식사 시작시(또는 식사전 1시간 이내의 소정 시간에), 환자는 이들 식사 구획중 하나를[예를 들면, 패취와 피부사이의 밀폐 플라스틱 봉합을 잡아당김으로써] 활성화시키며, 이러한 방법은 혼합된 인슐린 및 글루카곤의 경피 주입을 개시한다. 소정 시간 경과후, 섭취한 탄수화물의 양에 직접 비례하는 기간에, 식사 구획을 [예를 들면, 구획을 활성화시키는데 사용된 장벽을 교체하거나 패취의 말단으로부터의 구획을 전체적으로 제거함으로써] 불활성화시킨다. 인슐린 서브-매트릭스내 인슐린 제형은 단기간 작용하는 인슐린이며, 패취는 신속하게 작용개시하도록 설계된다. 글루카곤 서브-매트릭스내 글루카곤 제형은 구획을 활성화시킨 후 1 내지 3시간사이에 혈류속에서 유효 농도에 도달하도록 설계됨으로써, 실시예 3.A.i에 기술된 바와 같은 주기의 적절한 시기에 저혈당증으로부터 보호한다.
대안적 양태에서, 하루에 3회 이상의 식사를 허용하는 단일 장치는 3개 이상의 식사 구획을 허용하도록 용이하게 고안된다. 대안적 양태에서, 위에서 기술한 바와 같이, 식사 약물은 전체적으로 별개의(및 독립적으로 작동되는) 식사 패취속에 함유될 수 있다. 대안적 양태에서, 식사 패취는 별개의 인슐린 및 글루카곤 구획으로 이루어져서 각각 독립적으로 활성화되고 독립적으로 불활성화될 수 있다.
인슐린 및 글루카곤에 대해 별개로 및 독립적으로 조절된 구획을 함유하는 단일 장치는 7개의 별개 구획, 즉 기초 인슐린에 대해 1개의 구획, 식사 인슐린에 대해 3개의 구획 및 식사 글루카곤에 대해 3개의 구획을 지닐 수 있다. 기본 패취는 기초 인슐린(대체되기 전 24시간 동안 착용된)을 대체하도록 설계된다. 사용된 인슐린은 경피 전달에 적합한 임의의 인슐린일 수 있다. 기초 인슐린 구획은 또한 각각 24시간의 기간에 걸쳐 기초 글루카곤을 공급하기에 충분한 양의 글루카곤(혼합되거나 서브-매트릭스내에 있는)을 임의로 함유할 수 있다. 이는 하루 종일 및 특히 수면중에 저혈당증으로부터 보호하는 유리한 효과를 지닌다.
B. 흡입[폐, 버칼, 비강 및 설하 포함]에 의해 투여된 인슐린
본 실시예에서, 인슐린은 실시예 4에 기술된 바와 같이 흡입에 의해 전달된다. 이는 단지 식사 인슐린 전달(비경구적으로 전달되는 기초 인슐린)에 대한 흡입을 포함할 수 있거나, 모든 인슐린이 흡입에 의해 전달될 수 있다. 환자는 흡입(하나 이상의 작동으로)에 의해 그의 식사에 대해 적절한 양의 인슐린을 투여한다. 그는 경우에 따라 식사후 그의 인슐린을 임의로 증가시킬 수 있다.
글루카곤은 실시예 3.A.i에 기술된 바와 같이 패취로 투여된다. 패취(또는 단일 패취내 글루카곤 구획 세트)는 피부에 부착되며, 패취 또는 (서브 구획)은 식사시간에 활성화된다. 패취는 느리게 작용개시하도록 설계됨으로써 글루카곤은 단지 2시간 후 체내에 유효량으로 존재한다. 패취는 제거되기 전 4시간 동안 착용되며, 체내 잔류 글루카곤은 2 내지 5시간의 요구되는 기간에 걸쳐 저혈당증으로부터 충분한 보호를 제공한다.
하나의 양태에서, 실시예 5에 기술된 바와 같이, 패취내 글루카곤은 장기간 작용하는 글루카곤(예를 들면, 요오드화된 글루카곤)이다. 당해 패취는 이후 더욱 짧은 시간동안 착용될 수 있으나 변형된 글루카곤에 의해 제공된 보호가 2 내지 5시간의 요구되는 기간에 걸쳐 제공되는 것을 여전히 보증한다.
대안적인 양태에서, 사용자는 경피 패취와 유사하게 작용하는, 경피 크림에 의해 글루카곤을 적용시킬 수 있다. 이러한 크림 제형은 패취로 사용되는 제형과는 상이할 수 있으나 필수적으로 동일한 작용을 수행할 수 있다. 글루카곤이 이러한 방식으로 투여되는 경우, 리포좀 또는 TRANSFEROMEs®내 글루카곤을 봉입하여 피부위에서 건조되어 생체이용율이 감소된 글루카곤이 공급되는 것을 방지한다.
C. 비경구적으로 투여된 인슐린
실시예 1.A.i에 따라서, 환자의 인슐린 요구량은 비경구 투여에 의해 충족된다. 글루카곤은 실시예 3.A.i에 기술된 바와 같이 패취로 투여된다. 당해 패취(또는 단일 패취내 글루카곤 구획 세트)는 피부에 부착되고, 패취(또는 서브 구획)은 식사시간에 활성화된다. 패취는 느리게 작용개시하도록 설계됨으로써, 글루카곤이 단지 2시간 후 유효량으로 체내에 존재하도록 한다. 당해 패취는 제거하기 전 4시간 동안 착용되며, 체내 잔류 글루카곤은 2 내지 5시간의 요구되는 기간에 걸쳐 저혈당증으로부터 보호하기에 충분하다.
하나의 양태에서, 실시예 5에 기술된 바와 같이, 패취내 글루카곤은 장기간 작용하는 글루카곤(예를 들면, 요오드화된 글루카곤)이다. 이후 당해 패취는 더욱 짧은 시간동안 착용될 수 있으나, 변형된 글루카곤에 의해 제공된 보호가 2 내지 5시간의 요구 기간에 걸쳐 제공되는 것을 여전히 보증한다.
대안적인 양태에서, 사용자는 경피 패취와 유사하게 작용하는, 경피 크림에 의해 글루카곤을 적용시킬 수 있다. 이러한 크림 제형은 패취로 사용되는 제형과는 상이할 수 있으나 필수적으로 동일한 작용을 수행한다. 글루카곤이 이러한 방식으로 투여되는 경우, 리포좀 또는 TRANSFEROMEs®내 글루카곤을 봉입하여 글루카곤이 피부위에서 건조되어 생체이용율이 감소되는 것을 방지한다.
D. 펌프로 투여된 인슐린
본 실시예에서, 환자의 인슐린 요구량은 실시예 2에 기술된 바와 같이 펌프로 투여된다. 글루카곤은 실시예 3.A.i에 기술된 바와 같이 패취로 투여된다. 당해 패취(또는 단일 패취내 글루카곤 구획 세트)는 피부에 부착되고, 패취(또는 서브 구획)은 식사시간에 활성화된다. 패취는 느리게 작용개시하도록 설계됨으로써, 글루카곤이 단지 2시간 후 유효량으로 체내에 존재하도록 한다. 당해 패취는 제거하기 전 4시간 동안 착용되며, 체내 잔류 글루카곤은 2 내지 5시간의 요구되는 기간에 걸쳐 저혈당증으로부터 보호하기에 충분하다.
하나의 양태에서, 실시예 5에 기술된 바와 같이, 패취내 글루카곤은 장기간 작용하는 글루카곤(예를 들면, 요오드화된 글루카곤)이다. 이후 당해 패취는 더욱 짧은 시간동안 착용될 수 있으나, 변형된 글루카곤에 의해 제공된 보호가 2 내지 5시간의 요구 기간에 걸쳐 제공되는 것을 여전히 보증한다.
대안적인 양태에서, 사용자는 경피 패취와 유사하게 작용하는, 경피 크림에 의해 글루카곤을 적용시킬 수 있다. 이러한 크림 제형은 패취로 사용되는 제형과는 상이할 수 있으나 필수적으로 동일한 작용을 수행한다. 글루카곤이 이러한 방식으로 투여되는 경우, 리포좀 또는 TRANSFEROMEs®내 글루카곤을 봉입하여 피부위에서 건조되어 생체이용율이 감소된 글루카곤이 공급되는 것을 방지한다.
실시예 4
당뇨병의 조절과 저혈당증의 예방을 위한 글루카곤(흡입에 의한) 및 인슐린의 공동-투여[폐, 버칼, 비강 및 설하 포함]
아라디금(Aradigm)사의 AERx®, 인할레 써라퓨틱스(Inhale Therapeutics)사의 Exubera®, 알케르메스(Alkermes) 및 일라이 릴리사의 AIR, 인슐린 테크노스페어스(Insulin Technospheres)(Mannkind/PDC) 및 에어로겐(Aerogen) 및 디세트로닉(Disetronic)사의 에어로도즈(Aerodose)를 포함하는, 다수의 무수 분말 흡입 기술이 현재 개발중에 있다. 인슐린을, 혈류내로 흡수될 수 있는 부위인, 폐포로 전달하기 위한 방법 및 장치는 미국 특허 제5,997,848호; 제6,131,567호; 제6,024,090호; 제5,970,973호; 제5,672,581호; 제5,660,166호; 제5,404,871호 및 제5,450,336호에 기술되어 있다. 에어로졸 미세분자 전달이 가능하도록 하기 위해 극복해야하는 많은 난제들은 낮은 시스템 효능(생체이용율); 낮은 흡입당 약물량(참고: 천식) 및 불량한 투약 재현성이었다.
이들중 아마도 가장 중요한 것은 효능(생체이용율)일 것이다. 생체이용율은 투여되는 약물의 특성보다는 오히려 에어로졸 입자 크기(대부분의 존재하는 시스템은 폐포로 투여되는 약물의 단지 10% 내지 20%만을 전달한다)에 의존한다. 전달되는 약물이 실제로 폐포에 도달하는 경우, 이의 생체이용율은 해당 약물에 상관없이 대부분 매우 높다. 인슐린 전달과 연관된 기술적 문제들(및 해결법)이 글루카곤을 전달하기 위한 것들과 유사하기 때문에, 인슐린의 전달을 가능하도록 하는 해결법은 글루카곤과 같은 유사한 크기의 미세분자에도 직접 적용할 수 있다. 본 발명은 인슐린 및 글루카곤을 혼합시킴으로써 제조한 무수 분말 제형을 제공한다. 인슐린을 전달하기 위한 흡입기의 사용은 주로 식사 인슐린을 신속하게 공급하는데에 목적을 두고 있다. 장기간 작용하는 인슐린은 경우에 따라, 흡입에 의해 전달될 수 있다.
본 발명은 별개의 흡입기내에 인슐린과 글루카곤을 사용하는 방법; 흡입기내에 고정 비율로 혼합된 인슐린과 글루카곤을 사용하는 방법; 인슐린과 글루카곤이 별개로 투여되는 이중 챔버 흡입기를 사용하는 방법; 및 인슐린과 글루카곤이 동시에 투여되는 이중 챔버 흡임기를 사용하는 방법을 포함하는 다수의 방법으로 흡입기를 사용하여 실시할 수 있다. 식사 흡입기는 신속히 작용하는 인슐린을 함유하므로, 이들은 기초 인슐린을 전달하기에는(인슐린 펌프가 존재하는 방법으로는) 부적합하다. 식사 및 기초 인슐린이 흡입에 의해 전달되어야만 하는 경우, 별개의 펌프 또는 챔버가 본 발명에 따라 제공된다.
A. 흡입[폐, 버칼, 비강 및 설하 포함]에 의해 투여된 인슐린
가상의 환자는 취침시 투여된 20 단위의 용량 수준에서 피하 주사에 의해 ULTRALENTE를 사용하여 기초 인슐린을 투여받는다. 대안으로, 그는 흡입에 의해 동일한 약물(20 단위의 일일 생체이용율을 제공하는 투여량으로)을 투여하는 것을 선택할 수 있다. 그가 1일 동안 다수의 횟수로, 예를 들면, 취침외 식사시간에 흡입기에 의해 기본 투여량을 투여하는 것이 또한 유리하거나 바람직할 수 있다. 피하 전달과 비교하여 인슐린이 현저한 혈청 농도에 도달하기 전에 약간의 지연(대략 20분)이 있을 수 있으므로, 사용자는 식사하기 대략 20분 전에 그의 식사 인슐린 요구량을 투여할 것이다. 그는 계량된 투여량 흡입기를 사용하여 인슐린의 25 내지 50 단위(생체이용율이 대략 20%인 것으로 추정하여)를 투여하여 이를 수행한다.
흡입기는 용량 변화형일 수 있거나(참조: 미국 특허 제5,970,973호; 제5,672,581호; 제5,660,166호; 제5,404,871호 및 제5,450,336호) 또는 각각의 작동시 고정된 미리조절한 투여량을 전달하는 현재 통용되는 천식 장치와 유사할 수 있다. 어떠한 유형이 사용되든 간에, 수회 작동으로 인슐린을 투여하는 것이 바람직하다. 이를 수행함으로써, 환자는 식사를 시작한 후 소정 시간에 그의 투여량을 "최대화(topping up)"함에 의해, 그가 예상한 식사량보다는, 실제로 그가 소비한 탄수화물의 양에 따라 그의 투여량을 조절할 수 있다. 또한, 인슐린을 투여하기 위해 더욱 많이 작동시킬수록, 상응하는 투여량 신뢰성(재현성)이 우수한데, 이는, 흡입 투여가 작동마다 상이한 경향이 있고, 수회 작동 전달이 평균화 또는 균등화 효과를 지니기 때문이다.
흡입된 인슐린을 사용하는 것과 연관된 저혈당증이 식사 후 2 내지 5시간사이에 발생하는 것을 예방하기 위해, 글루카곤 흡입기를 사용하여 식사 후 2 내지 5시간사이에 시간당 1/200 단위의 비경구투여 글루카곤돠 동등한 투여량을 투여할 수 있다. 하나의 양태에서는, 각각의 유형의 인슐린 및 글루카곤에 대해 상이한 흡입기가 사용된다. 하나의 양태에서, 2개 이상의 약물 챔버(식사 인슐린, 글루카곤 및 임의로 기초 인슐린에 대해)를 갖고 독립적으로 작동할 수 있는 단일 흡입기가 사용된다.
B. 비경구적으로 투여된 인슐린
실시예 1.A.i에 따라서, 환자는 그의 기본 및 식사 인슐린을 비경구적으로 투여한다. LISPRO 인슐린을 사용하는 것과 연관된 저혈당증의 위험은 전형적으로 식사후 2 내지 5시간사이에 발생할 수 있으므로, 글루카곤 흡입기를 사용하여 식사이후 2 내지 5시간사이에 시간당 1/200 단위의 비경구 글로카곤과 동일한 투여량을 비경구적으로 투여한다. 대안으로, 작용개시가 지연된 장기간 지속 작용하는 변형된 글루카곤(예를 들면, 요오드화된 글루카곤)을 글루카곤 흡입기속에 사용하여 식사 인슐린과 함께 식사시간에 투여한다.
C. 펌프로 투여된 인슐린
실시예 2.A에 따라서, 기본 및 식사 인슐린을 펌프로 전달한다. 저혈당증의 위험은 2 내지 3시간 후에 발생하므로, 환자는 식사한지 2시간 후에 흡입기로 글루카곤을 투여한다. 그는 2, 3 및 4시간째에 계량된 투여량의 흡입기로부터 1회 퍼프(puff)로 투여함으로써 저혈당 민감 기간 동안 보호한다. 작동당 투여량은 비경구적으로 투여된 글루카곤의 1/200 단위에 상응한다. 대안으로, 작용개시가 지연된, 장기간 지속 작용하는 변형된 글루카곤(예를 들면, 요오드화된 글루카곤)을 글루카곤 흡입기속에서 사용하여 식사 인슐린과 함께 식사시간에 투여한다.
D. 경피적으로 투여된 인슐린[패취 및 국소 크림 포함]
실시예 3.A.ii에 따라서, 환자는 그의 인슐린(기본 및 식사 인슐린)을 경피 패취 또는 국소 크림에 의해 투여한다. 저혈당증의 위험은 2 내지 3시간 후에 발생하므로, 환자는 식사한지 2시간 후에 흡입기로 글루카곤을 투여한다. 그는 2, 3 및 4시간째에 계량된 투여량의 흡입기로부터 1회 퍼프로 투여함으로써 저혈당 민감 기간 동안 보호한다. 작동당 투여량은 비경구적으로 투여된 글루카곤의 1/200 단위에 상응한다. 대안으로, 작용개시가 지연된, 장기간 지속 작용하는 변형된 글루카곤(예를 들면, 요오드화된 글루카곤)을 글루카곤 흡입기속에서 사용하여 식사 인슐린과 함께 식사시간에 투여한다.
실시예 5
당뇨병의 조절 및 저혈당증의 예방을 위한 글루카곤 및 인슐린의 혼합 및 비경구적 공동 투여
실시예 1에서, 인슐린 및 글루카곤은 비경구적으로 및 별개로 투여되었다. 본 발명의 하나의 양태에서는, 2개 약물을 혼합된 형태로 동시 투여된다. 인슐린 및 글루카곤은, 각자 거의 상호작용하거나 분해되지 않고 혼합될 수 있다. 비-당뇨병 환자에 있어서, 탄수화물의 식사후 증가된 인슐린 배출량에 이어, 글루카곤 배출이 연관되게 증가(실제로, 탄수화물의 섭취 후 초기 소화기관에 의한 혈당 상승으로 인하여 글루카곤 배출은 초기 감소 이후 회복됨)한다는 것이 통상적으로 발견된다. 인슐린 생산에 이은 글루카곤 생산의 이러한 패턴은 비교적 고정된 관계로 추측된다.
글루카곤이 요구되는 기간에 걸쳐 보호를 제공한다는 사실을 증명하기 위해, 혼합물중의 글루카곤 성분의 양을 증가시킴으로써 필요한 경우 요구되는 농도로 존재하게 하거나(식사후 2 내지 5시간사이의 저혈당증 예방), 또는 작용개시가 지연된 글루카곤 제형을 사용할 수 있다. 본 발명에 의해 제공된 글루카곤의 한 제형은 지연된 방출 및 연장된 방출 둘다를 지닌다[예를 들면, 2 내지 3시간까지 지연되고 대략 3시간에 걸쳐서 방출].
단백질과 연관된 대사 불활성화 지점에 상응하는 부위에서 아미노산 서열의 변형을 포함하는, 단백질의 방출 및/또는 약동학적 특성을 변형시키기 위해 당해 분야의 숙련가에게 공지된 많은 기술들이 존재하며, 이는 다음과 같다: 단백질의 "페길화(pegylation)" 또는 단백질의 PEG-변형(참조: 국제 공개 특허공보 제WO0232957호, 제WO9831383호 및 제WO9724440호, 유럽 특허 공보 제EP0816381호 및 제EP0442724호, 및 미국 특허 공보 제2002/0115592호, 제5,234,903호 및 제6,284,727호); 기타 중합체 봉입화(참조: 유럽 특허 공보 제EP0684044호); 친지성 변형(참조: 미국 특허 공보 제5,359,030호, 제6,239,107호, 제5,869,602호 및 제2001/0016643호; 유럽 특허 공보 제EP1264837호; 및 국제 공개 특허공보 제WO9808871호 및 제WO9943708호); 리포좀으로의 제형화(참조: 미국 특허 제6,348,214호 및 제6,197,333호); 혈청 알부민 변형(참조: 국제 공개 특허공보 제WO02066511호 및 제WO0246227호 및 미국 특허 제4,492,684호); 에멀션, 미세구, 마이크로에멀션, 나노캡슐화(nanoencapsulation) 및 마이크로비드(microbead) 형태로의 제형화(참조: 미국 특허 제4,492,684호, 제5,445,832호, 제6,191,105호 제6,217,893호, 제5,643,604호, 제5,643,607호 및 제5,637,568호); 리간드를 포함하는 제형(참조: 국제 공개 특허공보 제WO0222154호); 및 요오드화(참조: 미국 특허 제3,897,551호).
당해 실시예에서는, 반감기를 증가시키는 요오드화 방법(미국 특허 제3,897,551호에 기술된 방법, 참조: I3G 형태)을 사용한다. 요오드화된 글루카곤은 요오드화 정도에 따라 1 내지 3시간의 연장된 활성을 지닌다(상승된 글루코오스 수준 측면에서 측정). 하나의 양태에서, 변형된 글루카곤이 혼합물중 인슐린의 대략 1.5중량%로 존재하도록 LISPRO 인슐린 및 I3글루카곤을 혼합한다(LISPRO 제형중 ml당 인슐린의 농도를 일정하게 유지). 변형된 글루카곤의 더욱 오래 지속되는 효과로 인하여, 인슐린에 대해 글루카곤의 중량비가 더 적을 필요가 있다.
이후 가상 환자는 표준 방식으로 식사시간에 5 내지 10 단위(제형중에 함유된 인슐린 측면에서 측정)의 인슐린-글루카곤 제형을 투여한다. 이렇게 투여하는 경우, 환자는 3/800 및 3/400 단위의 변형된 글루카곤을 투여한다. 더욱 장기간 작용하는 변형된 글루카곤이 제공되는 경우, 이는(변형된 글루카곤이 표준 글루카곤과 비교하여 글루코오스 수준에 있어서, 예를 들면 2배의 효과를 지니는 것으로 추측하여) 실시예 1.A에 기술된 바와 동일한 보호를 제공한다. 이렇게 투여된 글루카곤은 경우에 따라 2 내지 5시간 사이에 연속적으로 유효할 것이다.
실시예 6
당뇨병 조절 및 저혈당증 예방을 위한 혼합된 글루카곤 및 인슐린의 펌프에 의한 공동 투여
본 발명의 방법은 인슐린 및 글루카곤 둘다의 혼합물을 펌프를 기초로 투여하는 것을 사용하여 또한 실시할 수 있다. 당해 방법은 사용된 인슐린 양에 직접 비례하고 지연되어 저혈당증으로부터 보호한다. 이는 펌프에 의해 투여된 기초 인슐린과 함께 또한 투여될 것이므로, 하루 종일, 및 특히 식사 후 글루카곤의 기초 수준을 대체한다. 당해 양태에서, 본 발명은 시판되는 표준 펌프를 사용하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 실시할 수 있다. 유일한 차이점은, 사용된 인슐린 카트릿지가 인슐린 및 글루카곤(임의로 방출이 변형된 글루카곤)의 혼합물을 함유할 것이고, 글루카곤 성분이 인슐린 성분과 비교하여 0.1 내지 5중량 %(바람직하게는 0.5 내지 3중량%) 및 통상적으로 1.5중량%이라는 점이다.
이후, 인슐린/글루카곤 혼합물은 펌프(기본 및 식사 인슐린 둘다에 대해)로 투여한다. 글루카곤(변형된 글루카곤) 혈장 농도는 사용된 글루카곤 변이체의 약화 특성을 갖도록 인슐린 프로파일상에 그려질 것이다. 이는 도 7에 도시되어 있다. 당해 방법은 경우에 따라, 저혈당 민감 기간에 걸쳐 저혈당증으로부터 보호할 것이다. 하나의 양태에서, 당해 펌프는 글루코오스 센서가 장착되어 있다(참조: 미국 특허 제5,474,552호).
실시예 7
당뇨병의 조절 및 저혈당증의 예방을 위한 혼합된 글루카곤 및 인슐린의 경피적 공동 투여[패취 및 국소 크림 포함]
당해 실시예에서, 인슐린 및 글루카곤 둘다는 경피 전달로 투여된다. 식사 인슐린 및 글루카곤은 동일한 매트릭스 또는 크림속에서 혼합된다. 2개의 상이한 유형의 패취(또는 독립적으로 작동화된 구획)를 사용할 수 있다. 하나의 패취(또는 구획)는 기초 인슐린을 24시간에 걸쳐 대체하도록 설계된 매트릭스를 함유할 것이다. 다른 패취(또는 독립적으로 조절된 구획)은 실시예 3.A.i에 기술된 방식으로 작용하며 단일 매트릭스속에 식사 글루카곤 및 인슐린을 제공한다. 패취가 작동되는 경우, 인슐린은 매우 빠르게 유효 혈장 수준에 이르는 반면 글루카곤은 2 내지 3시간 후에 유효 수준에 이르도록 글루카곤 및 인슐린의 작용개시 시간을 맞춘다. 패취는 식사시간 및 바람직하게는 식사전 1시간 이내에 적용한다.
하나의 양태에서, 4개의 독립적으로 작동할 수 있는 구획을 함유하는 단일 장치를 사용하며, 여기서, 하나의 구획은 적용시 활성화되어 24시간 동안 활성인 상태로 있는, 기초 인슐린을 함유하는 구획이고, 다른 3개의 구획은 동일한 매트릭스내에 식사 인슐린과 글루카곤을 함유하며, 각각의 구획은 식사시간(또는 식사시간 근처)에서 별개로 활성화되고 식사후 소정 시간에 불활성화되는 구획이며, 활성화 시간은 소모된 탄수화물의 양에 비례한다. 식사 시작시(또는 식사전 1시간 이내에), 환자는 이들 식사 구획중 하나를[예를 들면, 패취와 피부사이의 밀폐 플라스틱 봉합을 잡아당김으로써] 활성화시키며, 이러한 방법은 혼합된 인슐린 및 글루카곤의 경피 주입을 개시한다. 소정 시간 경과 후, 섭취한 탄수화물의 양에 직접 비례하는 기간에, 식사 구획을 [예를 들면, 구획을 활성화시키는데 사용된 장벽을 교체하거나 패취의 말단으로부터의 구획을 전체적으로 제거함으로써] 불활성화시킨다.
식사 구획내 배합된 인슐린 및 글루카곤 제형은 단기간 작용하는 인슐린을 함유하며, 패치는 인슐린의 신속한 작용개시를 위해 설계된다. 글루카곤 성분은 구획의 활성화후 2 내지 3시간사이에 혈류속에서 유효한 농도에 이르도록 설계되므로, 실시예 3.A.i에 기술된 바와 같이 주기의 적절한 시간에 저혈당증으로부터 보호한다.
대안적 양태에서, 하루에 3회 이상의 식사를 허용하는 단일 장치를 사용할 수 있으며, 이는 3개 이상의 식사 구획을 함유한다. 기본 패취는 기초 인슐린(대체되기 전 24시간 동안 착용)을 대체하도록 설계된다. 사용된 인슐린은 경피 전달에 적합한 임의의 인슐린일 수 있다. 단기간 작용하는 인슐린 보다 중간 작용하는 인슐린을 사용하여, 함유된 인슐린의 비교적 긴 작용시간에 의해 패취의 사용기간에 걸쳐 인슐린 흡수에 있어서의 어떠한 변화도 최소화시키는 것이 유리할 수 있다. 기초 인슐린 구획은 또한 각각 24시간의 기간에 걸쳐 기초 글루카곤을 공급하기에 충분한 양의 글루카곤(혼합된)을 임의로 함유할 수 있다. 이는 하루 종일 및 특히 수면중에 저혈당증으로부터 보호하는 유리한 효과를 지닌다.
실시예 8
당뇨병의 조절 및 저혈당증의 예방을 위한 혼합된 글루카곤 및 인슐린의 흡입[폐, 버칼, 비강 및 설하 전달 포함]에 의한 동시 투여
본 발명은 흡입에 의해 인슐린과 혼합된 글루카곤을 전달하기 위한 방법 및 약제학적 제형을 제공한다. 당해 실시예에서는, 장기간 작용하는 글루카곤(예를 들면, 미국 특허 제3,897,551호에 기술된 바와 같은 요오드화 글루카곤, 예를 들면, I2G)을 LISPRO 인슐린과 혼합하여 통상의 인슐린 흡입기(미국 특허 제5,970,973호에 기술된 바와 같이)에 의해 전달한다. 기초 인슐린은 실시예 1A에 기술된 바와 같이 피하 주사에 의해 표준 방법으로 전달되거나 흡입에 의해 전달될 수 있다. 글루카곤은 경우에 따라 방출이 연장된 제형중 당해 제형속에 포함되어 기초 글루카곤을 대체할 수 있다.
변형된 글루카곤 함량이 인슐린과 비교하여 0.1 내지 5중량%(바람직하게는 0.5 내지 3중량%), 및 통상적으로 1.5중량%가 되도록 사용된 인슐린 분말을 변형된 글루카곤과 혼합한다. 당해 양태에서, 변형된 글루카곤 생체이용율은 사용된 인슐린의 것과 동일한 것으로 추측된다. 사용된 특정 제형이 상이한 생체이용율을 갖는 경우, 글루카곤 분획이 상응하게 증가되거나 감소된다. 환자는 배합된 인슐린과 글루카곤을 식사시 투여하여 5 내지 10 단위와 동일한 전신 인슐린을 제공할 것이다. 대략 20%의 생체이용으로 추정할 때, 이는 25 내지 50 단위의 인슐린과 약 3/400 내지 3/800 단위의 변형된 글루카곤을 투여하는 것을 포함한다.
실시예 9
당뇨병의 조절 및 저혈당증의 예방을 위한 글루카곤 및 인슐린의 경구 공동 투여
거대 분자(예: 단백질)를 경구 전달하는 것은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 통상적으로 이러한 기술은 장용 투여를 포함한다(참조; 미국 특허 제5,641,515호). 본 발명의 기술에 따라서, 유사한 방법을 사용하여 글루카곤을 경구 전달할 수 있다. 통상의 시나리오는 인슐린과 글루카곤의 혼합물을 경구 전달하는 것을 포함하며, 환자는 식사전 1시간내에 그의 식사에 대해 적절한 인슐린을 함유하는 장용 정제를 복용한다. 인슐린 성분은 방출되면서 신속하게 작용개시하도록 설계된다. 글루카곤 성분은 인슐린 성분보다 늦게, 바람직하게는 2 내지 3시간 이후에 방출되도록 설계된다. 임의로, 반감기가 긴 변형된 글루카곤을 사용하여 글루카곤 수준이 연장된 기간에 걸쳐 증가하도록 한다. 이러한 방식으로 투여하면, 글루카곤은 정확히 및 적절하게 시간 조절되어 저혈당증으로부터 보호할 수 있다. 다른 양태에서, 환자는 그의 인슐린을 본원에 기술된 방법 중 어느 것을 사용하여 투여하며, 글루카곤 환제를, 경우에 따라, 예를 들면, 용이하게 그의 식사와 더불어 투여하여 저혈당증을 예방한다.
비록 본 발명이 특정 양태를 참조로 상세히 기술되었다 하더라도, 당해 분야의 숙련가들은, 변형 및 개선이 하기 청구의 범위에 설정된 본 발명의 영역 및 취지내에 있음을 인지할 것이다. 본원에 인용된 모든 공보 및 특허 문서들은, 이러한 문서 또는 서류 각각이 본원에 참조로 인용되도록 특정하게 및 개별적으로 지적됨으로써 본원에 참조문헌으로 인용된다. 공보 및 특허 서류들의 인용은, 이러한 서류가 관련있는 선행분야라고 승인하거나, 또는 동일한 내용 또는 날짜에 대한 어떠한 승인을 구성하는 것으로 의도되지는 않는다. 이제 본 발명이 상세한 설명 및 실시예로 기술되었으므로, 당해 분야의 숙련가들은, 본 발명이 각종 양태에서 실시될 수 있고, 전술한 기술 및 실시예가 나열의 목적으로 제공되며 하기 청구의 범위를 제한하지는 않는다는 것을 인지할 것이다.

Claims (16)

  1. 사람 또는 기타 포유동물에 있어서 당뇨병을 조절하고 저혈당증을 예방하기 위한 치료학적 유효량의 인슐린 및 글루카곤을 포함하는 약제학적 제형.
  2. 당뇨병을 조절하기 위한 치료학적 유효량의 인슐린을 투여하는 단계 및 저혈당증을 예방하기 위한 치료학적 유효량의 글루카곤을 투여하는 단계를 포함하며, 이러한 투여 단계가 각각 서로 12시간 내에 수행되는, 사람 또는 기타 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 인슐린 및 글루카곤이 별개로 투여되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 인슐린 및 글루카곤이 각각 서로 1분 내지 4시간내에 투여되는 방법.
  5. 인슐린으로 치료중이고, 저혈당증 증상을 겪지 않는 당뇨병 환자에게 저혈당증 예방을 위한 치료학적 유효량의 글루카곤을 투여함을 포함하여, 상기 당뇨병 환자에서 저혈당증을 예방하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 글루카곤이, 환자가 인슐린을 마지막으로 투여한지 1분 내지 5시간 내에 투여되거나, 인슐린과 동시에 투여되는 방법.
  7. 인슐린 및 글루카곤 둘다를 함유하는 주입 펌프.
  8. 제2항에 있어서, 인슐린이 비경구적으로 투여되고 글루카곤이 경구 투여, 안구 투여, 비강 투여, 폐 투여, 비경구 투여 및 경피 투여로 이루어진 그룹 중에서 선택된 투여 경로에 의해 투여되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 글루카곤이 경피적으로 투여되는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 글루카곤이 보다 긴 작용 지속기간을 갖는 글루카곤인 방법.
  11. 제2항에 있어서, 인슐린 및 글루카곤 둘다를 포함하는 제형을 투여하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 글루카곤이 리포좀 제형내에 함유되는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 글루카곤이 미세구내에 함유되는 방법.
  14. 제2항에 있어서, 인슐린이 비경구 투여, 경구 투여, 안구 투여, 비강 투여, 폐 투여 및 경피 투여로 이루어진 그룹 중에서 선택된 투여 경로에 의해 투여되고, 글루카곤이 비경구 투여, 경구 투여, 안구 투여, 비강 투여, 폐 투여 및 경피 투여로 이루어진 그룹 중에서 선택된 투여 경로에 의해 투여되는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 인슐린 및 글루카곤 둘다가 비경구적으로 투여되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 인슐린 및 글루카곤이 환자에 대한 약물의 투여를 조절하는 펌프내에 함유되는 방법.
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