CN1732012A - 用于预防和控制胰岛素诱发的低血糖的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

药物组合物，其既含有胰岛素又含有胰高血糖素，投与该药物组合物在减少或消除胰岛素诱发的低血糖的风险的同时，可控制和治疗糖尿病。

Description

用于预防和控制胰岛素诱发的低血糖的组合物和方法
相关申请的交叉参照
【0001】此申请要求下述美国临时专利申请的权益：美国临时专利申请60/436,735号(2002年12月27日提出)，60/454,972号(2003年3月14日提出)，和60/470,346号(2003年5月13日提出)；这些美国临时申请的全部内容在此并入，作为参考。
技术领域
【0002】本发明涉及生物学、药学和医学领域。
背景技术
【0003】胰岛素由胰岛(Pancreatic Islets of Langerhans)的β细胞产生，胰高血糖素由胰岛的α细胞产生。胰岛素的主要效应之一是降低血糖，通过抑制肝脏葡萄糖输出和刺激外周葡萄糖摄取来实现。在一些患有糖尿病(diabetes mellitus)的患者中，内源性胰岛素水平(endogenous insulin levels)可能是较低的或检测不到的。在循环胰岛素水平低或者无效的情况下，常投与外源性胰岛素(exogenous insulin)，以便使高血糖(hyperglycemia)降低。胰高血糖素(glucagon)通常具有与胰岛素(insulin)的效应相反的效应，包括，主要地，增加肝脏葡萄糖输出并由此增加血糖水平(blood sugar levels)。当血糖水平降至异常的低水平时，特别是在利用外源性胰岛素的患者中，胰高血糖素的水平趋于增加。
【0004】糖尿病治疗(diabetes management)的当前目标包括近正常血糖水平(near normal blood glucose)，以便延迟或预防微血管并发症；欲达到此目标，通常需要胰岛素强化治疗(intensive insulin therapy)。在力争达到此目标的过程中，医生们，在他们的糖尿病患者中，遇到了低血糖的发生频率和严重程度大大增加的问题。
【0005】低血糖(hypoglycemia)的特征在于低的血糖水平，它可导致自主神经症状和肾上腺素能症状，以及低血糖神经症状；这些症状典型地作为疏忽地投与了过度胰岛素的结果而被遇到。一些糖尿病患者可能不能正确地感知低血糖，原因在于对低血糖的无意识。低血糖以及由于缺少对低血糖的察觉而导致的疾病是慢性胰岛素治疗的严重并发症，可由于反向-调节(抗-胰岛素)反应受损而发生于糖尿病患者。通常，对低血糖起响应的主要反向-调节激素之一为胰高血糖素。在晚期I型和II型糖尿病患者中，胰高血糖素对急性低血糖的响应受到损害或丢失并非罕见。
【0006】因此，存在着对治疗糖尿病的新方法的需求，与目前的胰岛素治疗相比，其可以较小可能地诱发低血糖。本发明满足了这种需求。
发明概述
【0007】在第一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，既含有胰岛素、又含有胰高血糖素，其中胰岛素和胰高血糖素的含量为向糖尿病患者投与后，不仅可以获得治疗上的对糖尿病的有效控制，而且也预防低血糖的发生。本发明的制剂包括适于注射的制剂，适于口腔投与的制剂，适于经皮投与的制剂，适于经眼投与的制剂，和适于吸入的制剂。
【0008】在第二个实施方案中，本发明提供了在人或其他哺乳动物中治疗糖尿病而不诱发低血糖的方法，该方法包括胰岛素和胰高血糖素的共同投与，其中所述的胰岛素以在治疗上有效控制糖尿病的量投与，并且所述的胰高血糖素以在治疗上有效预防低血糖的量投与，并且其中的胰岛素和胰高血糖素是相互间同时投与，或在约少于4小时内分别彼此地投与(例如，当应用常规的胰岛素，LISPRO胰岛素和ASPART胰岛素时)或在约少于大约6至12小时内分别投与(例如，当应用长效胰岛素时)，并且，在任何情况下，投与的时间为发生临床上可观察到的低血糖之前。
【0009】在第三个实施方案中，本发明提供了维持血糖水平在既非高血糖也非低血糖范围内的方法，所述方法包含胰岛素和胰高血糖素的共同投与(co-administration)。
【0010】在第四个实施方案中，本发明提供了胰高血糖素制剂和修饰的胰高血糖素，适合于依照本发明的方法、与胰岛素共投与。
附图简述
【0011】图1是一个曲线图，图示说明普通胰岛素和中效胰岛素的混合物的理想化药代动力学。该曲线图显示了每日两次胰岛素给药疗法的效果：在早餐前和晚餐前，日两次投与常规的(实线)和中效的LENT或NPH(虚线)胰岛素，提供了注射后的胰岛素峰，以及在中效胰岛素注射之后的全天中的胰岛素相对恒定基线水平。
【0012】图2是一个曲线图，图示说明一位示例性患者(hypotheticalpatient)的胰岛素曲线，如实施例1中的A(i)部分所描述的，该图显示了一条非常简单的、平坦的线形图(由GLARGINE(LANTUS)建立的基础水平)，带有几个峰的波动，峰的位置相应于餐时LISPRO(HUMALOG)胰岛素注射。
【0013】图3是设计以用于本发明实践的一个药物输送泵的示意图。
【0014】图4是设计以用于本发明实践的一个药物输送泵的示意图。
【0015】图5是设计以用于本发明实践的一个药物输送泵的示意图。
【0016】图6示例说明了分子量和亲脂性对经皮运输的速率的影响，是在渗透情形下(上面和下面的灰色曲线，分别代表亲脂性较强的物质或亲脂性较弱的物质)或在TRANSFEROME介导的穿透的情形下(黑线和黑色圆点)。散在的黑色圆点代表经皮贴片中的商业药物。
【0017】图7是一个曲线图，图示说明一位示例性患者的胰岛素和胰高血糖素的曲线，如实施例6所描述的患者。该图显示，对两种药物而言，曲线均为一条非常简单的、平坦的线形图(基础胰岛素和胰高血糖素输注)，带有几个峰的波动(相应于膳食胰岛素和胰高血糖素输注)，该峰在胰岛素和胰高血糖素以混合制剂被投与时是相关的。
发明详述
【0018】本发明提供了可在胰岛素治疗的糖尿病患者中(包括1型和2型)预防或显著降低低血糖的发生频率和严重程度的方法和组合物。本发明的方法和组合物可用以补充或恢复与胰岛素投与而常常同时发生的异常的低胰高血糖素反应，从而预防低血糖。一方面，本发明提供了由胰岛素和胰高血糖素两种激素组成的药物制剂，二者以可最佳控制血糖并减弱低血糖的发生率或预防低血糖的摩尔质量比组合。另一方面，本发明提供了用于同时、但分别投与胰岛素和胰高血糖素以获得此效应的方法和组合物。尽管同时投与这两种具有看似抵消活性的激素，看起来可能没有有益的作用，但本发明部分出自反直觉的认识，认为由于胰高血糖素的缓冲或弱化作用，这种投与获得了预防低血糖的有益效果，同时不减少胰岛素提供的调节葡萄糖的有益作用。
【0019】因此，本发明通过向糖尿病患者同时投与胰岛素和胰高血糖素，提供了控制糖尿病，同时降低低血糖的风险的方法。一方面，本发明提供了在接受胰岛素治疗并且未遭受低血糖症状的糖尿病患者中预防低血糖的方法，是通过向该患者投与治疗学上有效量的胰高血糖素以预防低血糖。在一个实施方案中，胰高血糖素，是和胰岛素同时投与的，或在所述患者末次投与胰岛素后的1分钟至4小时之内被投与的。
【0020】在考虑了此处的公开内容后，正如本领域的技术人员可明显得知的，胰岛素的多种不同形式的任意一种，以及胰岛素的多种不同的投与路径的任意一种，包括由FDA批准的和在研发中的形式和路径，均可用在本发明的方法和制剂中。而且，目前可得到的胰高血糖素制剂的任何一个，可同样地应用于本发明的方法和制剂中。然而，重要的是，由于在本发明之前，胰高血糖素仅被肠道外投与以控制低血糖，本发明提供了对获得本发明提供的有益效果特别适合的新的胰高血糖素衍生物和投与胰高血糖素的新制剂和方法，这包括延迟的和/或延长作用的胰高血糖素。
【0021】尽管胰岛素和胰高血糖素的精确剂量将随着患者的变化而变化，并取决于多种因素，这些因素包括但不限于患者的年龄和性别，糖尿病的类型和严重程度，患者的过去史，包括低血糖和高血糖发作事件，应用的胰岛素和胰高血糖素的类型，以及相似因素，本发明的有益效果通常可通过投与胰岛素和胰高血糖素而获得，投与的比例为胰岛素1单位比胰高血糖素0.02-40毫单位(0.02到40微克)。在一个优选的实施方案中，比例为胰岛素1单位比胰高血糖素0.2到4.0毫单位(0.2到4.0微克)。
【0022】如上所述，可通过投与任意目前可得到的胰岛素形式，这包括但不限于重组的人可溶性(常规的)胰岛素，人胰岛素类似物，动物胰岛素，衍生于如牛、猪和其它种属的胰岛素，以及延迟释放形式的胰岛素包括中效和长效胰岛素，来获得本发明的益处。而且，可应用任意目前所应用的投与路径，以及正在研发中的较新的途径，这包括但不限于皮下注射，肌内注射和静脉注射，以及经口，经颊部，经鼻腔，经皮和肺部的呼吸道投与。本领域已知的用以控制糖尿病的胰岛素的典型投与剂量和投与剂量范围，适用于本发明的方法和组合物。
【0023】例如，餐时短效胰岛素，如普通胰岛素(regular insulin)和其衍生物LISPRO和ASPART，在本领域熟知，并通常用以治疗糖尿病。这种胰岛素可用来例证性说明本发明，其方式适用于其它形式的胰岛素，这包括但不限于NPH，LENTE，SEMI-LENTE，DETEMIR，ULIRA-LENTE，和GLARGINE(LANTUS)，以及普通胰岛素和长效胰岛素的预混和制剂。在此例证中，这全部三种随餐短效胰岛素的分子量被认为是相似的，LISPRO为5808，ASPART为5825.8，普通胰岛素为5807，胰高血糖素的分子量被认为是3483。
【0024】对1型糖尿病，餐时胰岛素注射的通常范围可约从均值偏离两个标准差，导致了2-20单位的胰岛素剂量范围。多于95％的1型糖尿病患者被投与此剂量范围内的餐时胰岛素。在皮下投与后1-2小时内，上述记载的三种餐时胰岛素均达到血浆峰浓度，并持续约5小时。
【0025】目前，通过单次肠道外注射约1mg(1单位)剂量的胰高血糖素，来治疗低血糖。此剂量为实际需要用以控制低血糖的剂量的过度剂量。当皮下或肌内给予胰高血糖素时，血浆胰高血糖素在1小时内达到高峰，并且它的作用可持续数小时。
【0026】部分基于餐时胰岛素和皮下投与的胰高血糖素在血浆峰值水平和作用持续期间的不同时间点，发现皮下的胰岛素和胰高血糖素的药代动力学间不相匹配。本发明提供了长效胰高血糖素制剂和其衍生物，它们可以被用于纠正此不匹配，其被患者需求或对患者有益。“长效”胰高血糖素的半衰期比标准的胰高血糖素(天然提取物或由rDNA生成的合成胰高血糖素)长。
【0027】为了提供所需的、使作用的持续时间与餐时胰岛素的持续时间更加相似的胰高血糖素的剂量，可以采用接近基础取代剂量的剂量。通过静脉输注的通常的基础胰高血糖素取代剂量为0.5-0.75ng/kg/min(纳克/公斤/分钟)；可以假设更宽范围的胰高血糖素输注，从低至0.10到5.00ng/kg/min(更经常为0.10到3.00ng/kg/min)，是有效的，这取决于患者，胰岛素剂量，和其它因素。为了与胰岛素的PK相匹配，可采用这些胰高血糖素的输注速度投与一段时间，时间范围从150分钟至300分钟。之后可用最大时间和最小时间与取代速度相乘，给出总剂量/kg。如假设1型糖尿病患者的体重在50到100kg的范围内，并且皮下餐时胰岛素注射的高低剂量范围是在2单位和20单位之间，则可以计算胰岛素/胰高血糖素的比率，如下表所示。
                      胰岛素/胰高血糖素重量比(ng/ng)和反比(％项)
患者体重                                   50kg                       100kg
注射持续时间                      150分钟       300分钟       150分钟      300分钟
2U胰岛素/0.1ng/kg/min胰高血糖素  106.6[0.9％]  53.3[1.9％]  53.3[1.9％]  26.7[3.7％]
20U胰岛素/3.0ng/kg/min胰高血糖素 39.9[2.8％]   17.8[5.6％]  17.8[5.6％]  8.9[11.2％]
2U胰岛素/3.0ng/kg/min胰高血糖素  3.59[28.1％]  1.78[56.2％] 1.78[56.2％] 0.89[112.3％]
20U胰岛素/5.0ng/kg/min胰高血糖素 21.33[4.7％]  10.7[5.6％]  10.7[9.4％]  5.3[18.8％]
2U胰岛素/5.0ng/kg/min胰高血糖素  2.133[47％]   1.07[56.2％] 1.07[94％]   0.53[188％]
20U胰岛素/0.1ng/kg/min胰高血糖素 1067[0.09％]  533[0.18％]  533[0.18％]  267[0.37％]
表中项目的解释：
2U胰岛素/0.1ng/kg/min胰高血糖素：指在指定的输注期间投与总共2单位的胰岛素，并且在输注期间以0.1ng/kg/min的速度投与胰高血糖素。表中在150分钟时对50kg患者给出的两个数字是胰岛素和胰高血糖素的重量比(绝对值)，和胰高血糖素与胰岛素重量比的百分数。因此：106.6＝80000ng(2单位胰岛素)/750ng(50×150*.1胰高血糖素)；0.9％＝1/106.6的百分数＝反比。
【0028】在上表中，胰高血糖素以胰岛素重量的0.09-188％出现(或者为0.09-112.3％，当2U胰岛素/3.0ng/kg/min胰高血糖素为上述的输注持续时间时)；然而，对大多数患者来说，胰高血糖素将最经常以小于胰岛素重量的5％(指定典型的基础胰高血糖素的取代速度为0.50-0.75ng/kg/min之间)被投与或存在于在本发明的组合物中。
【0029】根据本发明而应用的药物组合物包括在控制糖尿病和低血糖的传统方法中有效的所有组合物。传统方法，如该短语应用于此，包括FDA批准的方法，研发中的方法，和在S.V.Edelman和R.R.Henry所著的Diagnosis and Management of Type II Diabetes(PCI出版社，第5版)中描述的方法，该书的全部原文在此并入参考，并且该书的第7章和第8章与本发明特别相关。如在此所应用，药物制剂或药物组合物可含有药学上可接受的赋形剂，稀释剂或载体。“药学上可接受”意味着该载体，稀释剂或赋形剂必须可与该制剂的其它成分相容，并且对其接受者无害。药学上可接受的赋形剂在本领域已公知。例如，可参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy(19th edition,1995.Gennavo.ed.)。
【0030】通过胰岛素治疗控制糖尿病，以及通过胰高血糖素治疗控制低血糖，涉及胰岛素或胰高血糖素的肠道外投与。肠道外投与可以通过应用注射器，优选为笔杆式注射器的方法，经皮下注射、肌内注射或静脉注射而实施。可应用这种方法学来实施本发明的方法，尽管如上所述，在一些情况中，提供胰高血糖素的优选方式为确保其作用持续时间更紧密地匹配于所应用的胰岛素的作用持续时间，以使胰高血糖素出现于低血糖的风险最大时——典型地为进餐后相对长的时期但仍在投与的胰岛素继续发挥其作用的期间内。
【0031】在希望皮下投与胰岛素和胰高血糖素的本发明中，提供了获得控制糖尿病和预防低血糖的益处的多种方法。在一种此类方法中，在投与胰岛素后约1至4小时内，投与一种较该胰岛素作用持续时间短的胰高血糖素。此方法提供的益处在于：大多数低血糖期开始于患者末次进餐后数小时，并且许多患者在进餐前即刻给予胰岛素。因此，通过给予胰岛素后几小时给予胰高血糖素，患者可从本发明受益，但在任意情况下，应该在低血糖状发生之前。
【0032】在本发明的另一种方法中，胰岛素和胰高血糖素可以同时投与，方法是肠道外，包括皮下注射给予胰岛素并任选地给予胰高血糖素，但在此方法中，应用一种具有较长作用持续时间的胰高血糖素，或该胰高血糖素通过可提供较长作用持续时间的路径投与。这种胰高血糖素包括，但不限于在美国专利申请出版物2002114829号和美国专利6,197,333及6,348,214中描述的胰高血糖素，胰高血糖素制剂和投与路径，其描述了为降低的剂量效应而提供并且长效的胰高血糖素的脂质体制剂；PCT专利出版物WO0243566号，其描述了通过经皮贴片输送胰高血糖素；美国专利5,445,832号，其描述了一种多聚微球形式的长效胰高血糖素制剂；PCT专利出版物WO0222154号，其描述了一种以周来计量作用持续时间的缓释胰高血糖素；和美国专利3,897,551号及大不列颠专利(Great Britain Patent No.)1,363,954号，其描述了通过碘化作用延长了胰高血糖素的持续时间。在一种实施方案中，胰高血糖素作为缓释剂或储库制剂投与(如含有聚乙二醇)。
【0033】另外，可以通过输注泵的方法来进行肠道外投与。可以得到并普遍应用适合于输送本发明的胰岛素和胰高血糖素的(以及适合胰岛素输送的泵，胰高血糖素通过另一路径输送，如经皮或皮下投与)各种胰岛素泵。例如，这些泵包括，但不限于由Medtronic(the MiniMed)，Animas公司(Animas Corporation)，Disetronic，和Dana销售的泵。在本发明的此实施方案中，胰高血糖素可任选地与胰岛素一起投与，并且可以应用一种具有短的作用持续时间的胰高血糖素，这样，胰高血糖素可以在需要时投与。在这种实施方案中，可以0.5-0.75ng/kg/min的速度或在较宽的0.10-5ng/kg/min的范围内(或者替代地，在0.10-3ng/kg/mg范围内)投与胰高血糖素。
【0034】因此，在一种实施方案中，本发明提供了适合于在人体中输送控制糖尿病的胰岛素和控制低血糖的胰高血糖素的泵，该泵既含有胰岛素又含有胰高血糖素。在一种实施方案中，该泵包含了既含有胰岛素又含有胰高血糖素的贮存器。在另一种实施方案中，该泵在两个分开的控制贮存器中含有胰岛素和胰高血糖素。在另一种实施方案中，本发明提供了在人类患者中控制糖尿病并降低低血糖的风险的方法，所述的方法包括应用本发明的泵向糖尿病患者投与胰岛素和胰高血糖素。
【0035】在本发明的另一种方法中，或胰岛素或胰高血糖素或两者的提供形式是粉末或液体制剂，该制剂适合鼻腔或肺部喷雾投与，或眼睛投与。对胰岛素或胰高血糖素而言，已知多种此类制剂，本发明提供了应用这些已知制剂的方法，并提供了本发明的相应制剂，其含有胰岛素和胰高血糖素以控制糖尿病并降低诱发低血糖的风险。
【0036】这些在本发明的方法中有用的已知制剂和投与方法包括下列：PCT专利出版物WO0182874号和WO0282981号，其中描述了喷雾的胰岛素和胰高血糖素；欧洲专利出版物EP1224929和美国专利6,004,574号，其中描述了带有松三糖稀释剂的吸入型胰岛素；美国专利5,942,242号，其中描述了适合于鼻腔投与的胰岛素制剂和胰高血糖素制剂；美国专利5,661,130号，其中描述了适合于经眼睛，经鼻腔和经鼻泪管或吸入路径投与的制剂；美国专利5,693,608号，其中描述了用于鼻腔投与胰岛素和胰高血糖素的制剂和方法；美国专利5,482,006号，其中描述了用于经鼻腔粘膜和其它粘膜投与胰岛素和胰高血糖素的制剂和方法；美国专利5,397,771号，其中描述了用于经粘膜投与胰岛素和胰高血糖素的制剂和方法；美国专利5,283,236号，其中描述了用于经眼睛投与胰岛素和胰高血糖素的制剂和方法；欧洲专利申请EP0272097，其中描述了用于鼻腔投与胰高血糖素的制剂。
【0037】本发明也提供了用于控制糖尿病并降低诱发低血糖风险的方法，该方法通过投与胰岛素和胰高血糖素实现，其中胰岛素和胰高血糖素中的一种或两者的投与方法是经皮投与，例如经贴片，优选地为离子电渗贴片，或经粘膜投与，如颊粘膜。经皮输送装置的制造和应用在本领域已共知(例如，参见美国专利4,943,435号和4,893,174号；和专利出版物US2001033858号)。上面已经讨论了胰高血糖素的经皮输送，以及描述经皮胰高血糖素制剂的专利出版物，并且，在美国专利5,707,641号中描述了用于经皮输送胰岛素的制剂和方法。
【0038】此外，本发明的方法可通过口腔投与胰岛素和胰高血糖素来实施，投与的量为此处描述的有效治疗量。口腔投与胰岛素的制剂和方法，以及口腔投与胰高血糖素的制剂和方法，包括在PCT专利出版物WO9703688中所描述的制剂和方法。
【0039】用于本发明的制剂和方法的胰岛素和/或胰高血糖素，可以被具有相似活性或作用的化合物和组合物补充或取代。例如，胰高血糖素可由胰高血糖素的模拟物取代。胰岛素可由胰岛素促分泌素取代或补充，胰岛素促分泌素包括但不限于磺脲类如醋磺已脲(DYMELOR)，氯磺丙脲(特泌胰DIABINESE)，甲磺氮卓脲(妥拉磺脲TOLINASE)，甲苯磺丁脲(甲糖宁ORINASE)，格列美脲(亚莫利AMARYL)，格列吡嗪(利糖妥片GLUCOTROL)，格列吡嗪缓释剂(瑞易宁GLUCOTROLXL)，格列本脲(DIABETA，MICRONASE)，微粒化的格列本脲(GLYNASE，PRESTAB)；氯茴苯酸类如那格列奈(STARLIX)和瑞格列奈(PRANDIN)；抑胃多肽(GIP)[刺激GLP-1输出]；胰高血糖素类似肽(GLP)-1；吗啉胍Morphilinoguanide BTS 67582；磷酸二酯酶抑制剂；和琥珀酸酯衍生物；胰岛素受体激动剂；胰岛素增敏双胍如二甲双胍(格华止GLUCOPHAGE)，噻唑烷二酮类(TZD)如曲格列酮(REZULIN)，吡格列酮(ACTOS)，和Roziglitazone(文迪雅AVANDIA)；非-TZD过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPAR γ)促进剂GL262570；α-葡萄糖苷酶抑制剂如抑葡萄糖甙酶(阿卡波糖PRECOSE)和米格列醇(GLYSET)；联合制剂如Glucovance(格华止和格列本脲)；酪氨酸磷酸酶抑制剂如钒，PTP-1B抑制剂，和AMPK激活剂，包括5-格列本脲-4-甲酰胺核核糖核苷(AICAR)；和其它制剂如Exendin(EXENATIDE(合成的exendin-4))和糊精(SYMLIN(Pramminide acetate))。在一种实施方案中，本发明制剂的唯一的药学活性成分是胰岛素和胰高血糖素。在一种实施方案中，该药学成分(例如既包括胰岛素又包括胰高血糖素)不以气雾剂而制剂，和/或，不含有盐酸曲格列酮(以及可能不含任何噻唑烷二酮类)。在一种实施方案中，该制剂不经口腔投与和/或不经鼻腔投与。
【0040】本发明的方法和制剂可以用来治疗人类患者以及其它哺乳动物(例如，大鼠，小鼠，猪，非人的灵长动物，和其它动物)。在一些实施方案中，人类患者是儿童或青少年；在一种实施方案中，人类患者是成年人。在一些实施方案中，患者患有I型糖尿病。在一种实施方案中，患者患有II型糖尿病。在一种实施方案中，患者为脆性I型或II型糖尿病患者。在一种实施方案中，非人的哺乳动物是用于糖尿病研究的动物模型，例如Zecker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠和db/db小鼠。
【0041】下列的实施例描述了本发明的代表性实施方案。
实施例1
肠道外投与胰高血糖素，并和胰岛素共投与，用以控制糖尿病和预防低 血糖
【0042】目前在北美市场中可得到的胰高血糖素是rDNA来源的人胰高血糖素，它由Eli Lilly & Co或Bedford Labs(Novo)生产。已知有4个品牌，它们是Glucogan Diagnostic Kit(Lilly)；Glucogan EmergencyKit(Lilly)；Glucogan Emergency Kit for Low Blood Sugar(Lilly)；和GLUCAGEN(Bedford Labs)。
【0043】Novo在北美之外的地区生产以其自己的名称命名的胰高血糖素。Novo在酵母中生产它的胰高血糖素，Lilly在大肠杆菌(E.coli.)中生产它的胰高血糖素。下列的实施例通过经各种路径投与这些商业中可得到的胰高血糖素和胰岛素，例证了本发明方法的实施。
【0044】Lilly生产的胰高血糖素，典型地以试剂盒的形式提供。试剂盒中的胰高血糖素的形式为粉末，该粉末置于带有标准橡胶密封颈的无菌小瓶中。该瓶含有冻干的胰高血糖素1mg、乳糖49mg的混合物，和调节pH值的盐酸(胰高血糖素，在pH值低于3或高于9.5时，是可溶的)。患者从预先充满的注射器中(其含有12毫克/毫升的胰高血糖素，溶解在水和盐酸的混合物中)注射出1毫升的稀释剂，注射入小瓶中。振荡小瓶，直到溶液清澈。将液体回到注射器中，并将整个剂量予以注射(儿童一般被施用该标准剂量的50％)。
【0045】胰高血糖素通过皮下、肌内和静脉路径肠道外投与，如本领域的技术人员所已知，其相应的药代动力学性质是不同的。皮下投与后约20分钟达到最大血浆浓度。体内的半衰期范围为8至18分钟。投与后约20分钟达到血浆峰浓度，约为8ng/ml，并且血糖水平在投与后即刻增加，且升高的血糖水平在投与后可维持约1个半小时。患有胰岛素诱发昏迷的患者，典型地在胰高血糖素投与15分钟内恢复意识。当应用肠道外胰高血糖素治疗低血糖时，其治疗主要是通过增加肝脏输出的葡萄糖(糖原转变为葡萄糖，以及通过糖原异生作用生成新的葡萄糖)而增加血浆中可利用的葡萄糖来实现。
【0046】有较宽种类的胰岛素药物疗法被应用。应用的疗法取决于治疗的疾病是1型还是2型糖尿病，并取决于特异于被治疗的患者的大量因素。在正常的医疗实践中，肠道外投与(通常为皮下投与)下列胰岛素制剂的联合制剂以取代胰岛素：速效/短效胰岛素(LISPRO(HUMALOG)或ASPART(NOVOLOG))，缓慢起效/短效胰岛素(常规的人胰岛素)，中效胰岛素(NPH或LENTE)，长效胰岛素(ULTRALENTE)和24小时无峰持续胰岛素(GLARGINE(LANTUS)和DETEMIR)。
【0047】给药方案(dosage regimes)可以相当复杂。例如，典型的日两次给药方案可以包括在早餐前和晚餐前投与短效和中效的胰岛素。从而，胰岛素曲线具有几个峰，这大致与预计的餐后葡萄糖输出相对应，并提供了贯穿任意24小时期间的基础胰岛素水平。这在图1[来自http://www.uptodate.com/patient info/topicpages/pictures/ins time.gif]中得到例证，图1显示了普通胰岛素和中效胰岛素混合物的理想的药代动力学曲线。不同个体间的胰岛素水平可以明显不同，甚至在同一个体，胰岛素水平也可以有显著差异，这取决于各种因素，如注射的位置和深度，局部血流，胰岛素注射的总量和类型，和本领域技术人员已知的其它因素。因此，在胰岛素的皮下吸收方面，可存在显著的患者间和患者内变异性，这增加了血浆葡萄糖变异的可能性，包括低血糖的可能性。
【0048】随着速效胰岛素和没有或几乎没有峰出现的长效胰岛素(如GLARGINE(LANTUS)；DETEMIR也是开发中的长效胰岛素；另外，ULTRALENTE为长效胰岛素，但其在多数患者中趋向于有一些峰效应)的出现，更精确地控制胰岛素水平(并由此控制血糖水平)成为可能。基本的方法学是通过联合应用具有不同起效速度和作用持续时间的胰岛素制备物，来取代基础胰岛素和餐时胰岛素。这可以涉及具有不同起效速度的胰岛素的分别施用之应用，(例如GLARGINE和LISPRO)或应用各种预混合制剂，(例如70/30——70％NPH和30％普通胰岛素联合)，用于此用途的预混合制剂可以商业得到。
【0049】根据本发明的方法，投与胰高血糖素的时间点是在胰岛素的作用最不被反作用的期间之前、当中或接近此刻之前，例如，当在没有可利用的足量血浆血糖下、显著的胰岛素作用持续之时。因此，胰岛素诱发的低血糖可以在循环胰岛素水平和葡萄糖水平不匹配(对可利用的葡萄糖来说，胰岛素的作用相对过度)的任意时间发生。
A. 肠道外投与胰岛素
(i) GLARGINE/LISPRO胰岛素
【0050】对于此阐述性的例子，患者(此处提及的所有患者均为虚构的，其与真实患者的任何相似之处均为巧合)是一名成年男性，年龄为50岁，体重75kg，血量为5L，患有II型糖尿病并应用胰岛素治疗(不伴随口服联合治疗)。他已经应用胰岛素达10年，并且他的针对低血糖的胰高血糖素反应达到了最小。他的胰岛素给药包括，除在进餐期间应用LISPRO(HUMALOG)5至10单位进行餐时胰岛素注射之外，在就寝时间应用20单位剂量水平的GLARGINE(LANTUS)皮下注射进行基础胰岛素补偿(基础胰岛素代替，basal insulin replacement)。
【0051】他的胰岛素曲线十分简单，为一条带有几个峰的波动的平坦线(由GLARGINE(LANTUS)建立基础水平)，峰的位置相应于膳食LISPRO(HUMALOG)胰岛素注射。此胰岛素曲线在图2中显示。在此患者中，低血糖的风险典型地在餐后2小时和5小时出现。在此期间内，投与胰高血糖素是最有效率和效果的，在预防低血糖期发生方面是最有效率和效果的。在非糖尿病患者，进食碳水化合物后，胰高血糖素通常下降(响应于增加的葡萄糖水平)，之后由于血糖水平回复至正常，胰高血糖素随之恢复。而在1型糖尿病患者(和患5年或以上的2型糖尿病患者)中，胰高血糖素对低血浆葡萄糖的反应是受限的。因此，如果胰岛素引起血浆葡萄糖水平下降至大大低于基础水平，低血糖将随之发生。
【0052】低血糖症状典型地在葡萄糖水平低于50mg/dl，有时为低于40mg/dl的糖尿病患者中观察到。在正常个体，在葡萄糖水平降至此低水平之前，胰高血糖素的释放会增加(达到约40pg/ml或者更高，例如约60pg/ml或者更高)，并且预防胰高血糖症的症状的发生。然而，对于胰岛素治疗的糖尿病患者，对应于低血糖的胰高血糖素生成量是不足的，最多为0.10。因此，在易感期投与胰高血糖素以达到此水平，将会预防或减弱低血糖发作的严重程度。
【0053】向患者投与胰高血糖素一个单位，将产生约8ng/ml的峰浓度(参见Lilly's“Information for Physicians”sheet)。因此，提供预防所需的剂量可估计为一个单位的1/200(其作用在1至3小时间持续)。此剂量对应于所应用的胰岛素(胰岛素5-10IU)的重量的1.25％至2.50％之间。
【0054】因此，根据本发明的方法，在餐后2小时，向该患者投与胰高血糖素一个单位的1/200(应用如上描述的Eli Lilly's GlucoganEmergency Kit，皮下投与)。在附加的2小时中，每小时一次投与两个相似剂量的胰高血糖素。这样，在2，3，4小时形成了3个剂量，提供了达3小时的防止低血糖的保护作用，此作用从餐后2小时开始。此剂量水平(胰高血糖素三次剂量之和)对应于餐时所投与的胰岛素(胰岛素5-10IU)的重量的3.75％至7.50％之间。在本发明的包括胰岛素和胰高血糖素的制剂的实践中，可应用胰高血糖素的较低百分比(3.75％)，原因为低血糖的风险和严重程度是(部分地)胰岛素剂量依赖的。在此实施例中，尽管源自餐后2小时投与剂量的胰高血糖素浓度将在1小时后降回大约基础水平，此剂量造成的血糖升高将持续1小时以上，这提供了时间以使第2次剂量起效。相同的药代动力学适用于胰高血糖素的第3次剂量。在另一种实施方案中，可投与胰高血糖素两次剂量，或甚至一次剂量。
【0055】尽管此实施例应用了简单的基础和餐时胰岛素模型，本领域的技术人员可以理解，它可以适用于所有的目前应用的剂量方案。胰高血糖素注射的时间安排(和频率)可以调节，以和患者对低血糖最易感的时期相匹配，也就是，当胰岛素作用和葡萄糖可用性(availability)最不匹配时。
(ii) NPH/人胰岛素
【0056】一个典型的糖尿病患者为成年男性，63岁，75kg重，患有2型糖尿病18年并应用联合胰岛素治疗(不伴随口服抗糖尿病治疗)。在此前，他典型地应用了口服抗糖尿病药物，包括格列本脲和格列吡嗪，但当他的血浆葡萄糖水平持续高于250mg/dl时，停用上述药物并开始应用胰岛素。他已应用一种或另一种胰岛素达10年以上，并将发生下列迹象：背景型视网膜病变，伴有血肌酐为1.9mg/dl和肌酐清除率为60ml/min的轻度肾损害，轻度蛋白尿，双足的双侧末梢对称神经病，和劳累性心绞痛。他的胰岛素给药制度典型地涉及皮下NPH胰岛素的分开-混合疗法，早餐前投与20单位，晚餐前投与15单位，目的在于提供一整天的基础胰岛素分布，和午餐及晚餐后(和夜宵后)的胰岛素适度餐后分布。此外，在上述餐前，他注射6至10单位之间的普通胰岛素(取决于餐前血浆胰岛素水平以及膳食的多少和膳食中的碳水化合物含量)。
【0057】他的胰岛素曲线图与图1中所显示的图相似，表现由于普通胰岛素的膳食注射所致的较不急促的峰和较较慢的衰减，和日两次投与的中效NPH胰岛素所致的缓慢起效和延迟衰减效应。典型地，他的空腹葡萄糖水平被很好地控制在90-130mg/dl范围内，但是，他的餐后1-2小时葡萄糖水平是次理想的，通常在180-240mg/dl范围内。糖化血红蛋白提高了7.9％(正常范围是4-6％)。增加其早餐或晚餐的餐时常规胰岛素剂量、以降低餐后葡萄糖水平的努力，经常伴有频繁的间歇的低血糖，低血糖的程度为轻度至中度，通常发生于午餐或晚餐前1-2小时。这些低血糖事件可以非常严重，并与出汗，震颤，恶心和头痛的症状相关，特别是当进餐较晚时。他从未发生过胰岛素诱发的昏迷，但一旦发生昏迷，他不希望增加胰岛素剂量。他担心这样会失去驾驶员执照，或他的工作可能是夜间值班人员。由于该患者有较长的糖尿病病史，并出现了明显的并发症，认为他对低血糖的反向调节受损，特别是表明了存在胰高血糖素反应弱化或消失。
【0058】在此患者中，低血糖的风险在进餐后3至5小时达到最大(迟发性餐后低血糖)，此时循环胰岛素水平仍然增至高于空腹血糖，但葡萄糖的可利用性(从胃肠吸收的和从肝脏产生的)是最小的。在此期间，在低血糖发生之前，投与胰高血糖素是最有效的，并可通过增加循环葡萄的可利用性而有效预防低血糖发生的可能。在非糖尿病个体中，进餐后的胰岛素和胰高血糖素均被紧密调节以平衡葡萄糖的产生和利用，以维持正常血糖。一旦胰岛素效应变得明显，胰高血糖素的水平会增加以对抗潜在的低血糖。
【0059】根据本发明的方法，为了预防低血糖的发展，在每次进餐后2至3小时，向该患者皮下(任选地应用如上所述的Eli Lilly’s GlucagonEmergency Kit)投与胰高血糖素1个单位(20μg)的五十分之一(1/50)。在一种实施方案中，在葡萄糖检测提示葡萄糖水平接近低血糖水平时，加入胰高血糖素。如上所述，该投与在3至5小时内提供了所需的保护。由于一个单位的胰高血糖素(1mg)会产生约8ng/ml的峰浓度，一个单位的1/50将产生约160pg/ml的峰浓度，此浓度目的在于接近正常的基础水平，并确保不发生无对抗的胰岛素作用。此剂量水平对应于投与的餐时胰岛素重量的不足3％。
【0060】尽管此阐述性的示例应用了简单的基础和餐时胰岛素模型，本领域的技术人员可以理解，其对实际上所有目前应用的胰岛素药物疗法均适用。根据所应用的胰岛素疗法，胰高血糖素注射被最佳地定时并变化，但胰高血糖素注射是被设计为在预期的相对无对抗的胰岛素作用期间内，获得持续的胰高血糖素水平。
【0061】在目前的虚构的例子中，此情况趋向于在一天内的几个时间发生。例如，低血糖倾向于发生在注射的普通胰岛素吸收“末期”，同时，源于中效胰岛素的胰岛素可利用性剧烈增加时。此情况发生在早餐后数小时，此时血浆葡萄糖的可利用性(基本源于肠道吸收和肝脏产生)最小或被降低。相似的情况也经常发生在午餐前，就寝时和午夜。因此，对于所有的胰岛素疗法，根据所应用胰岛素的药物学特性和选择时间，依照本发明方法的胰高血糖素的注射时间可以不同。
【0062】为了抵消投与的胰高血糖素增加葡萄糖的潜能，可稍微增加低血糖期间起作用的胰岛素剂量，以维持血糖正常。然而，在如上述的特殊情况下，增加的胰高血糖素可利用性提供了对胰岛素的过度葡萄糖降低作用的缓冲或减缓作用，并弱化或预防低血糖。
B. 经泵投与胰岛素
【0063】在此例子中，在实施例1.A.i中描述的患者应用泵投与所需的胰岛素。下面的实施例2描述了用泵投与胰岛素。该患者的胰岛素泵的程序为提供持续的速效胰岛素流(例如LISPRO或ASPART)，以取代在实施例1.A.i中的以GLARGINE(LANTUS)日一次投与基础胰岛素。在此例子中，根据餐前葡萄糖水平和消耗的碳水化合物及卡路里量，患者在进餐时注射ASPART，剂量为5至10单位。然后，根据本发明的方法，该患者注射一个单位胰高血糖素的1/200(例如，应用Bedford Lab的GLUCANGEN产品)，时间为餐后2小时，并在另2小时中每小时一次重复此剂量。胰高血糖素经皮下给予。如在实施例1.A.i中描述，此投与提供了防止低血糖的保护作用，保护时间为2至5小时。
C. 经皮肤投与胰岛素
【0064】在此例子中，患者是一位62岁的、老年的、消瘦的2型糖尿病患者，患病6年。最初，应用格列本脲20毫克、日两次治疗，随后加入二甲双胍1克、日两次治疗，但其空腹和餐后血糖持续地在200-350mg/dl范围内。医生建议他需应用胰岛素。停用口服抗糖尿病药物，并在就寝时投与GLARGINE(LANTUS)胰岛素15单位以满足其一天的基础胰岛素取代需要。餐后胰岛素是通过经皮贴片投与的，以提供短效胰岛素2-6单位(以2单位的累加来应用贴片；尽管本例子中提及了应用贴片，本领域的技术人员将得知，可以用大体相似的方法学来实践本发明，用其它方法经皮输送胰岛素或胰高血糖素，如霜剂或洗剂)。或者，他被建议用24小时基础胰岛素取代贴片来替换日一次GLARGINE。基础胰岛素取代贴片包含单一制剂的胰岛素，此制剂被设计用来提供全天的稳定持续吸收和低的持续血浆胰岛素水平。由于空腹血糖持续升高，医生在6个月中逐渐增加了他的GLARGINE胰岛素剂量达24单位，和经皮贴片剂量达4-10单位。随着GLARGINE和经皮胰岛素剂量的增加，在3个月内，空腹葡萄糖水平的范围为70-110mg/dl，餐后1-2小时葡萄糖水平的范围为130-180mg/dl。
【0065】该患者在餐前30-60分钟应用速效胰岛素贴片。选择此时间，则食物的吸收与胰岛素贴片吸收动力学和作用相一致。如上所示，此患者具有接近正常的血糖调控，但他开始遭受凌晨低血糖，这典型地发生在凌晨1或2点。在这些时候，此虚构的患者频繁地发生思维混乱，易怒，有时发生焦虑。在此事件中所获得的几个Fingerstick葡萄糖读数，揭示了血糖值为35-40mg/dl，摄取果汁后，这些症状迅速消退。在控制高血糖发作的努力中，他的医生逐渐降低GLARGINE的夜间剂量，但这与血糖调控恶化相关，并基本上提高了餐前葡萄糖水平。
【0066】根据本发明方法，为恢复接近正常的血糖但防止凌晨低血糖症状，医生将就寝时的GLARGINE增加回24单位，并开处方皮下投与胰高血糖素，量为1个单位的1/200(应用Bedford Labs的胰高血糖素产品(Bedford Labs Glucagon Product))，时间为在～23:00点注射GLARGINE后即刻给予。胰高血糖素的投与时间基本上取决于吸收速度，该速度快，在15-30分钟内达到峰值水平，和取决于作用持续时间，约为2-3小时。投与目的是在此期间提供接近正常的血浆胰高血糖素水平，并防止源于GLARGINE的无抵抗的胰岛素作用或傍晚(晚餐前)贴片的延迟作用。如上所述，此治疗提供了所需的对低血糖保护，保护时间为GLARGINE注射后约3小时。随着对他的胰岛素疗法加入就寝时间的胰高血糖素，凌晨低血糖期的问题应被解决，并且全天的接近正常血糖被保持。
D. 吸入胰岛素[包括肺，颊部，鼻腔和舌下]
【0067】此例子与实施例1.A.i相似，除了患者是通过吸入投与胰岛素而不是皮下注射之外。下面的例子4描述了通过吸入投与胰岛素。本领域的技术人员可以理解，当根据本发明的方法，胰岛素经颊部、鼻腔或舌下投与时，可应用相似的方法。该患者将继续应用GLARGINE(LANTUS)投与基础需要的胰岛素，或将利用胰岛素吸入器投与基础胰岛素需求。该患者将利用胰岛素吸入器(肺，颊部，鼻腔或舌下)投与其餐时胰岛素需求(相当于皮下投与5至10单位之间)。
【0068】然后，根据本发明的方法，患者在餐后两小时投与胰高血糖素(任选地应用Lilly的胰高血糖素试剂盒(Lilly’s Glucagon Kit))，量为1个单位的1/200，并在此后每小时一次再投与两个剂量。他将被皮下投与。如在实施例1.A.i中描述，这将提供2至5小时间的所需的防止低血糖的保护作用。
实施例2
应用泵投与胰高血糖素，并和胰岛素共投与，用以控制糖尿病和预防低 血糖
【0069】根据本发明的方法，胰岛素可由泵投与。一些适合本发明方法的泵可在美国市场和其它地区商业得到(或不久就可得到)。这包括但不限于：
ANIMAS(IR-1000)
Figure A20038010757500222
DELTEC(Cozmo pump)
Figure A20038010757500223
DISETRONIC(H-TRONplus and D-TRONplus)
LIFESCAN & DEBIOTECH(MEMS Insulin Pump，在开发中)
Figure A20038010757500225
MEDTRONIC MINIMED(PARADIGM Insulin Pump and 508 Insulin Pump)
MEDTRONIC MINIMED(2007 Implantable Insulin Pump System(仅在EU))
【0070】当胰岛素和胰高血糖素均需由泵投与时(从分开的贮存器)，可在本发明的实践中应用一些配置。典型的配置是：
(1)一个单一的装置，带有一个单一的泵和两个带有每一药物的贮存器(双贮存器泵，例如参见美国专利5,474,552号)，通过两条分开的线路输送，这两条线路在套管前合并。
(2)一个单一的装置，带有一个单一的泵和两个带有每一药物的贮存器，通过两条分开的线路输送，每条线路独立地被插管。
(3)一个单一的装置，带有两个独立的泵和两个带有每一药物的贮存器，通过2条线路输送，这两条线路在套管化前合并。
(4)一个单一的装置，带有两个独立的泵和两个带有每一药物的贮存器，通过两条分开的线路输送，每条线路独立地被插管。
(5)两个装置，每个装置带有一个单一的泵和一个贮存器，带有每一药物，通过两条分开的线路输送，这两条线路在套管化前合并，和
(6)两个装置，每个装置带有一个单一的泵和一个贮存器，带有每一药物，通过2条分开的线路输送，线路独立地被插管。
【0071】本领域的技术人员可以理解，可能存在其它的配置，并且本发明的实践不限于上述列举的装置和装置的配置。例如，可以与应用外用泵所获得的几乎完全相同的方式，将可植入泵用于本发明的实践。
【0072】上述的实施例l使患者插管的创伤达最小，降低成本，简化输注，并使复杂程度达最小。应用此实施方案，单一泵的程序可设计为从每一贮存器输送合适体积，每一体积含有不同浓度的该两种激素之一。本发明提供了这种泵。
【0073】在典型的胰岛素泵中，内部的泵结构通常含有电磁驱动的脉动泵，该泵具有螺线管操纵的引信，引信被配置用来在圆筒中往复运动，以从内部的贮存舱(贮存器)吸引药物，并通过输送线路输送此药物，而后通过套管或微管给予患者。
【0074】由于和胰岛素泵共同应用的输送线路典型地为，长度是半米，内腔直径达到一毫米的1/10(死腔容积达到一毫升的1/10或约10IU胰岛素)，一种新的药物到达身体的时间和泵开始输注该药物的时间之间的时间延迟可能较长(约半天时间)。
【0075】为了减少此延迟，本发明提供了长度更短和/或内部的内腔直径非常小的泵，这使药物间转换的迟延时间大大缩短。本发明也提供了在两条输送线路上作用的蠕动泵。
【0076】本发明也提供了一种系统，其包含一个泵和一套4个阀，两个阀紧接在泵前，两个阀紧接在泵后，当阀成对起作用时，可控制泵入何种药物。在一种实施方案中，两条线路在套管化处合并，从而消除了延迟或(死腔容积)时间。电驱动微阀所需的额外空间极小，几乎不增加体积或花费，并可应用商业上可得到的装置来装配。下面也描述了应用少于4个阀的其它的可能性。
【0077】适于在本发明中应用的一种经济型泵系统，为称为MEMS(Micro-Electro-Mechanical System)的微泵，它由Debiotech公司研制，用于糖尿病，其商标名是Chronojet。在一个单一的装置中，应用两个这样的微泵，较现有的设计几乎不增加体积和仅仅最少的花费。如上所述，两条输送线路可以合并(就此而言，是两种药物开始接触)，合并位置是在它们与套管的连接处，或在它们与用于刺破皮肤和输送药物的相似的显微操作针连接处。
【0078】在一种实施方案中，应用单一的分腔(双腔)线路替代两条物理上分开的线路。此方法具有患者仅需经由一条弯曲的线而不是两条的优势。另外，根据本发明的方法，也可以应用沿其长度粘附在一起的两条标准线路，以获得相同的优势。
【0079】在一种实施方案中，本发明的泵为目前应用的胰岛素泵，其被修饰为具有两个药物贮存器以取代原来的一个，每一药物独立地被单一的(或两个)泵和单一的控制系统投与，以控制两种药物的量和相对投与时间。如上所述，在一些实施方案中，该装置含有1个，2个或4个阀和适合的连接管道。根据本发明方法而应用的装置的示意图在图3，4和5中显示。在图3中，胰岛素贮存器(1)和胰高血糖素贮存器(2)通过4个阀(6)和(7)与泵(3)液体交通，并经由分腔输送线(4)向前到达套管(5)上。当阀(6)开放和阀(7)关闭时，仅泵入胰岛素。当阀(6)关闭和阀(7)开放时，仅泵入胰高血糖素。这样，可应用单一的泵，同时或分别地，向患者输送胰岛素或胰高血糖素，同时，由于通过液体仅在套管处，即输送点混合的分腔输送线来输送，两种物质最小地混合。在图4中，胰岛素贮存器(1)和胰高血糖素贮存器(2)具有通过4个阀(6)和(7)与泵(3)液体交通，并经由分腔输送线(4)继续到达套管(5)的线路。该阀是双向阀，允许胰岛素路径或胰高血糖素路径开放，但每次只允许一条路径。两种液体将在穿过泵的一小段线路发生少量混合，但与典型的泵入体积相比，这将是一个不显著的体积。这样，胰岛素和胰高血糖素以线路中混合最少和死腔最小而被输送给患者。与图3中公开描述的结构相比，这种结构的优势是仅需要操纵两个阀。在图5中，其构造与图4中公开的构造相同，但阀(6)和(7)结合成为一个带有单一刺激机制的单一装置。这样，此装置保持了尽可能的便宜和简单，其仅带有所需的一个阀和一个泵，用以获得所希望的结果。
【0080】设置泵以输送基础水平的胰岛素，以及按照需要人工干预投与餐时胰岛素，是向患者泵入胰岛素的普通实践。
【0081】在一种实施方案中，胰高血糖素的输送是在合适的期间内自动投与的(例如，遵照人工指令在输送餐时胰岛素之后，持续给予3至5小时)。产生这样顺序的事件所需的控制逻辑可以被编程入泵中。
A. 由泵投与胰岛素
【0082】此例子阐释了本发明的方法是如何应用基于泵的投与来实践的。典型的示例性患者是一名成年男性，35岁，体重为75kg，他从15岁开始患1型糖尿病并从确诊开始应用胰岛素治疗。他此前接受过一些不同的胰岛素疗法，但血糖没有得到最佳的控制。在最近5年，他开始发生明显的背景型视网膜病变，轻度的肾功能不全和高血压，并且他担心，如果他不能从目前7.8％的糖化血红蛋白水平改善血糖控制，这些并发症会持续迅速发展。在更近的时期，他在就寝时应用ULTRALENTE22单位，并在每次进餐前和进零食前即刻应用LISPRO胰岛素4-8单位。ULTRALENTE的剂量已被调整为可提供胰岛素的基础取代，而膳食LISPRO的剂量可根据主要的注射前血浆葡萄糖以及每餐的总卡路里和碳水化合物含量的不同而变化。
【0083】尽管应用血糖仪每日进行4-6次的毛细血管血糖的自我监测，他的血糖控制经常常是不稳定的，其范围从高值200mg/dl，到偶尔的低血糖。在过去1年中，他有过3次严重的低血糖发作，伴有昏迷或接近昏迷，其中两次在工作时发生，另一次发生在一场手球赛后。在上述情况下他均需要他人的帮助，并且在锻炼后，需要护理人员对他进行胰高血糖素肌内注射。他在16个月前结婚，并要求尽一切所能地得到血糖控制上的改善。他和他的医生已经判定，可编程的胰岛素输注泵将提供最大的机会使他达到目标，因此，他在约一年前开始应用此装置。
【0084】短效胰岛素典型地被应用于胰岛素泵治疗的用途中，原因是泵提供了持续的供应以在长时间内刺激基础胰岛素。在此例子中，患者应用ASPART(NOVOLOG)作为他的胰岛素选择。泵，贮存器和控制装置(在此阐释例中，为MEDTRONIC MINIMED PARADIGM INSULINPUMP)可系在患者身体的各个位点(例如，最普遍地为腰带上)，并且通过可弯曲的塑料管连接至微套管，该套管已被他插入腹部，股部或臂部(女性趋向于将输注位点置于下腹部，而男性通常选择上腹部)。
【0085】患者已为该装置编程，每50分钟输送胰岛素1 IU(每天20单位)。当该患者在白天进食时，他为该装置编程，使之释放一定量的胰岛素(3至8单位之间)，胰岛素的量与进食情况(餐前葡萄糖，总卡路里，和碳水化合物含量)相适合。他通过推动此装置上合适的按钮(或者，如果可以得到，可应用远程控制装置)以选择所需胰岛素团块的大小来完成上述过程。
【0086】应用可编程的胰岛素输注泵后，该患者的血糖控制得到显著的改善，餐前葡萄糖水平范围为70-110mg/dl，餐后(1-2小时)的水平范围为120-160mg/dl，并且糖化血红蛋白为6.4％。然而，他持续地被频繁的轻度至中度的低血糖事件所折磨，在测量了fingerstick葡萄糖之前，他通常没有意识到该低血糖期。这些低的葡萄糖值多为30-40mg/dl范围内。他的妻子和朋友告诉他，他有时行为异常但通过应用食物或果汁的摄取而得以改善。
【0087】由于长期的1型糖尿病和频繁及经常的无意识的低血糖，此患者具有明显的葡萄糖反向调节损害，带有胰高血糖素缺乏和对低血糖的肾上腺素反应显著弱化。即，他不能对异常的低血糖和随后可导致的危险发动有效的反应。而且，他对低血糖没有意识，其频繁地伴随再发生的低血糖，并增加了发生严重低血糖的风险。当他的血糖危险地低时，他是没有意识的，原因是他的机体识别低血糖的机制有缺陷。这在长期糖尿病患者中是普通的现象，此现象在这些患者试图获得正常或接近正常的系统控制时更加明显。由于他对自己低血糖期发生频率增加和严重程度增加，以及经常不能被察觉的忧虑，他在认真地考虑“放松”血糖控制以减少低血糖。他了解这可能具有微血管并发症增加的有害后果，但他感到严重低血糖的危险更大也更迫切。
【0088】基于了解到只要他的全天血糖达到非糖尿病水平，发生微血管病的风险就会被减小，该虚构患者已努力获得可能的最佳血糖控制。尽管他应用目前可得到的最先进和灵活形式的胰岛素输送系统，并已经在血糖向所建议的目标的控制方面获得了明显的改善，但他被频繁的低血糖发作和潜在的危险性低血糖发作所困扰。为了减轻这种状况，也使他维持相同水平的血糖控制，应用了本发明的方法，并且在一种实施方法中，应用第二个泵装置，该装置与第一个装置一样，除了在胰岛素筒的位置替换为胰高血糖素筒。该装置单独插管并单独控制，用于在需要时持续皮下输注胰高血糖素。
【0089】该患者被教导按下列所述实践本发明。进餐后，患者注射餐时胰岛素(3-8单位)，同时设置胰高血糖素泵的程序为：从餐时胰岛素投与后2-3小时开始，在3小时内投与胰高血糖素，量为1个单位的1/50(20μg)。与实施例1.A.ii不同，在此例子中，胰高血糖素持续释放与胰高血糖素单一皮下注射相比，产生了一条具有较少峰和延迟期的较平滑的曲线。在该患者对胰高血糖素低血糖最易感的期间内，胰高血糖素的可得到性增加大大降低低血糖发生的可能和严重程度。为了抵消皮下投与胰高血糖素升高葡萄糖的潜能，可以增加输注的胰岛素的剂量，以在胰高血糖素投与期间维持正常血糖。通过用这种方法施用胰高血糖素，患者被提供了充足的胰高血糖素，以作为对无抵抗的胰岛素作用的减缓或缓冲剂而发挥作用，从而使低血糖期的风险得到预防。因此，投与胰高血糖素使患者维持良好的血糖控制，而不带有频繁和严重低血糖的过度风险。
B. 肠道外投与胰岛素
【0090】可以通过由泵投与胰高血糖素和肠道外投与胰岛素来实践本发明，其中胰岛素的肠道外投与包括经泵或其它皮下投与方式。适用于胰岛素投与的泵也适用于胰高血糖素投与，并已在实施例2中描述。胰岛素可如在实施例1.A.i所描述经肠道外投与。然而，泵被编程为(或被驱动)为在餐后2至5小时持续释放胰高血糖素，而不是如在实施例1.A.i所描述注射胰高血糖素。在这3个小时内，释放的胰高血糖素的总剂量约为1单位的3/200，这已足以提供防止低血糖的保护作用。
C. 经皮投与胰岛素[包括贴片和局部用霜剂]
【0091】在本发明的实践中，胰岛素可以经皮投与。根据实施例1.C，患者通过应用经皮贴片(或霜剂)投与其胰岛素所需量。然而，患者应用胰岛素泵(不含有胰岛素但含有胰高血糖素)投与胰高血糖素以预防凌晨的低血糖，而不是如那个实施例所描述的肠道外投与胰高血糖素。在就寝之前，患者将胰高血糖素泵的程序设置为在其对低血糖最易感的01:00至02:00小时之间输送胰高血糖素，输送量为1个单位的1/200。这样通过如此动作，应用本发明的方法，患者能够维持正常血糖而不伴有发生在睡眠期间的低血糖的风险。
D. 吸入投与胰岛素[包括肺部，颊部，鼻腔和舌下]
【0092】根据实施例1.A.i，患者通过吸入而不是皮下注射投与胰岛素。实施例4描述了经吸入投与胰岛素。本领域的技术人员可以理解，当胰岛素经颊部、鼻腔和舌下投与时，可以应用相似的方法。患者继续由GLARGINE(LANTUS)投与其基础需求，或应用胰岛素吸入器投与胰岛素需求。患者将应用他的胰岛素吸入器(肺部，颊部，鼻腔或舌下)投与其餐时胰岛素需求(相当于皮下投与5至10单位)。然而，胰岛素泵(含有胰高血糖素但不含有胰岛素)被编程为(或被开动)以在餐后2至5小时持续释放胰高血糖素，而不是如在实施例1.A.1中所描述的注射胰岛素。在3小时内，胰高血糖素释放的总剂量约为1单位的3/200，这足以在患者最易感期内提供其防止低血糖的保护作用。
实施例3
经皮投与胰高血糖素，并和胰岛素共投与，用以控制糖尿病和预防低血 糖[包括贴片和局部霜剂]
【0093】应用经皮贴片以输送治疗药物日益普遍。贴片提供了释放一些药物入血流的非侵入性和简单的方法。烟碱和激素替代疗法可能是此技术中的最熟知的用法。由经皮贴片输送药物的特征之一是输送速度典型地为不变的并持续长期时间(只要戴着贴片)。这种特征已被证明在疼痛控制(FENTANYL)和烟碱替代方面有益，疼痛控制和烟碱替代情况下，理想的曲线为长时间的平坦曲线。此特征经皮贴片适用于胰岛素或胰高血糖素的基础替代。参见在此并入参考的PCT专利出版物WO0243566号。
【0094】也已知有速效贴片。在此并入参考的美国专利5,707,641中报道，蛋白(特别是胰岛素)经皮输送入血流的时间大大低于1小时。也叙述了以同样方法以及应用相似制剂输送其它蛋白的能力。因此也可以用这样的方式投与胰高血糖素。目前，来自加拿大的Helix Biopharma和在德国的IDEA，正在开发胰岛素贴片，II期试验正在进行中。IDEA技术(TRANSFEROMEs)涉及大分子如肽运输越过皮肤屏障。图6示例了在渗透时(上下灰色曲线分别代表亲脂性较强的物质或亲脂性较弱的物质)或TRANSFEROME介导的穿透时(黑线和黑色圆点)，分子量和亲脂性对经皮运输速度的影响。散在的黑色圆点代表在经皮贴片中的商业药物。不论应用何种技术，经皮有效运输肽的能力均被证实并且该能力是显著的。特别是，应用经皮贴片和类似装置，胰岛素和胰高血糖素均可经皮输送，从而实践本发明。
【0095】根据意图用途的特异使用方式，设想了各种可能的贴片结构和基质。例如，可应用两种基础形式的胰岛素基质，一种用于基础胰岛素替代，另一种用于餐时胰岛素替代。胰高血糖素可制剂为提供餐后胰高血糖素，用于提供对低血糖的保护或基础胰高血糖素替代。可以应用含有这些基础形式化合物的贴片基质来实践本发明，其中的化合物或者共存于同一基质，或者分别存在于亚-基质中。
【0096】因此，在本发明的实践中，下列贴片基质是有用的。
●含有胰岛素的基质，用于基础胰岛素替代；
●含有胰岛素的基质，用于餐时胰岛素替代；
●含有胰高血糖素的基质，用于基础胰高血糖素替代；
●含有胰高血糖素的基质，用于防止低血糖的餐后保护；
●含有胰岛素和胰高血糖素的基质，胰岛素用于餐时胰岛素替代，胰高血糖素用于防止低血糖的餐后保护；
●含有胰岛素和胰高血糖素的基质，用于胰岛素和胰高血糖素的基础替代；和
●含有2种或更多种亚基质的基质，其中的每一亚基质为上述描述基质中的一种。
局部霜剂可以作为应用贴片的另一种选择。
【0097】对于餐时胰岛素基质，可应用短效胰岛素如LISPRO(HUNALOG)或ASPART(NOVOLOG)。根据起效速度，餐时胰岛素基质典型地在进餐时应用，或在进餐前一段时间应用。可以应用使起效时间最小化的餐时胰岛素贴片，因此贴片的应用时间为接近进餐时。起效的时间取决于胰岛素浓度和制剂的性质。例如，一种胰岛素的简单湿基质的起效较根据美国专利5,707,641而制剂的胰岛素贴片慢。单体的胰岛素与较大的成簇胰岛素分子相比，作用更快并且更容易被吸收，原因是分子的大小影响源白经皮贴片的药物的生物利用率。
【0098】一些调节餐时胰岛素输送的不同方法可被应用于本发明的实践。例如，可以在固定的时期应用不同浓度的贴片，并且患者选择的浓度取决于其食用的碳水化合物的量。带贴片的时间可以是固定的。贴片在取下时不一定会被耗尽，即，它可以在其使用期间输送固定的浓度。在另一个例子中，可以按如下方式应用单一浓度的膳食贴片。戴贴片的时间根据食用的碳水化合物的量而不同。贴片在取下时不一定会被耗尽，即，它可以在使用期间输送固定的浓度。
【0099】在另一个例子中，可以应用含有固定剂量胰岛素的膳时贴片。自我耗竭贴片的优势是不移除贴片本身不带有低血糖的风险。这种贴片在取下时基本被耗尽，并且输注速度将是前加载型。在一种实施方案中，应用的餐时胰岛素贴片具有可变的胰岛素浓度(与消费的碳水化合物的量相适应)，起效非常快(优选地为立即起效，但不超过一小时)，在固定长的时间后被取下或被失活(优选地从3-5小时之间)，并在进餐时被激活(或进餐前不超过一小时)。根据与贴片相关的起效的速度，餐时胰高血糖素贴片被应用于进餐时或餐后的一些预先确定的时间。起效速度由应用的胰高血糖素的浓度和应用的制剂的性质决定。例如，一种简单的胰高血糖素的湿基质起效较根据美国专利5,707,641所描述的技术而制剂的胰高血糖素贴片慢。
【0100】在一种实施方案中，胰高血糖素贴片被设计为使胰高血糖素在应用后2-5小时的某个时间达到峰输出量。此贴片被应用于进餐时间。
【0101】一些不同的贴片结构可以被应用于本发明实践。这包括：
●一种贴片，其在单一的间隔中含有单一的基质或一组亚基质；
●一种贴片，其含有2个或2个以上分开的间隔，每一间隔含有特有的基质或一组亚基质，该贴片作为一个单一的单位被激活或失活；和
●一种贴片，其含有2个或2个以上分开的间隔，每一间隔含有特有的基质或一组亚基质，该贴片中的每一间隔独立地被激活或失活。其它的贴片结构可以被应用，并且本发明的实践不限于上述描述的结构。
A. 经皮投与胰岛素[包括贴片和局部霜剂]
(i) 经皮投与胰岛素[包括贴片和局部霜剂]和通过皮下注射投与胰岛素
【0102】在此例子中，只有餐时胰岛素和餐时胰高血糖素通过经皮贴片被投与。这可以用多种方法获得，包括：(i)应用混合的胰高血糖素和胰岛素的单一基质；(ii)应用带有2个亚基质的单一间隔，其中一个间隔含有胰岛素，另一个间隔含有胰高血糖素；(iii)应用含有2个间隔的单一贴片，其中一个间隔含有胰岛素，另一个间隔含有胰高血糖素，两个间隔同时被激活和失活；和(iv)应用两个分开的贴片(或两个间隔在单一贴片中)，其中一个含有胰岛素，另一个含有胰高血糖素，每一贴片或间隔独立地被激活或失活。如在实施例1.A.1中描述，通过皮下注射长效胰岛素如GLARGINE或ULTRALENTE经肠道外输送基础胰岛素(basical insulin)。在一种实施方案中，应用方法(i)(参见实施例7)。如果应用不同的基质获得所希望的药代动力学，则应用方法(ii)或方法(iii)。如果胰岛素起效时间和胰高血糖素起效时间不匹配，则应用方法(iv)。
【0103】在此阐述性的例子中，应用上述的方法(ii)。使用者在进餐时间(或优选地，在进餐时间之前的一小时之内)激活贴片，由此同时激活两种亚基质。如果应用固定浓度的贴片，使用者在一段时间后取下贴片，其中的时间与摄入的碳水化合物的量成比例。如果应用可变浓度的贴片，使用者在固定时间后取下贴片，时间典型地在进餐后1到3小时之间。在一种实施方案中，应用固定的浓度。在这样的一种实施方案中，投与的胰高血糖素的量可以随着投与的胰岛素的量而增加。
(ii) 经皮投与胰岛素[包括贴片和局部霜剂]
【0104】在此例子中，胰岛素和胰高血糖素均经皮投与。可应用两个不同类型的贴片(或独立地被开启的间隔)。其中一个贴片(或间隔)含有一种基质，该基质被设计为替代基础胰岛素24小时。另一个贴片(或被独立控制的间隔)以实施例3.A.i中描述的方式起作用。根据实施例3.A.i，应用一个单一的贴片(或间隔)，其含有餐时胰岛素和胰高血糖素，二者位于分开的亚基质中，起效时间与在进餐时间(或接近进餐时间)应用膳食贴片(或激活膳食间隔)的时间相适应。
【0105】在一种实施方案中，应用一种含有4个独立地可启用(actuable)间隔的单一装置，其中一个间隔含有基础胰岛素，其在应用时被激活并保持活化24小时，并且其它3个间隔含有餐时胰岛素和胰高血糖素，二者存在于同一间隔中的分别的亚基质内，每一间隔在进餐时间被分别激活并在餐后某个时间被失活，活化时间与所消费的碳水化合物的量成比例。
【0106】开始进餐时(或在进餐前达一小时的某个时间)，患者激活这些餐时间隔中的一个【例如，通过拉出贴片和皮肤之间的密封的塑料封条】，此步骤起始了经皮输入胰岛素和胰高血糖素。在此后的某个时间，此时间直接与摄取的碳水化合物的量成比例，餐时间隔被失活【例如，通过替换用于激活间隔的屏障或从贴片末端整个移除该间隔】。位于胰岛素亚基质中的胰岛素制剂是短效胰岛素，并且贴片被设计用于迅速起效。位于胰高血糖素亚基质中的胰高血糖素制剂被设计为在间隔活化后1到3小时内在血流中达到有效浓度，因此如在实施例3.A.i中描述，在循环的适当部分提供防止低血糖的保护作用。
【0107】在一种选择性的实施方案中，一种考虑到每日进餐3次以上的单一装置可以被容易地设计为允许3个以上的餐时间隔。如上述的描述，在一种选择性的实施方案中，餐时药物可以包含在完全分开的(并且独立地被启用的)餐时贴片中。在一种选择性的实施方法中，餐时贴片可以由分开的胰岛素和胰高血糖素间隔组成，因而每一间隔独立地被激活和失活。
【0108】含有分开的和独立控制的胰岛素和胰高血糖素间隔的单一装置可以含有7个分开的间隔，一个用于基础胰岛素，3个用于餐时胰岛素，3个用于餐时胰高血糖素。基础贴片设计为替代基础胰岛素(在被替代前配戴24小时)。应用的胰岛素可以为任意适于经皮输送的胰岛素。基础胰岛素间隔也可以任选地含有一定的胰高血糖素(与胰岛素混合或在亚基质中)，其中的胰高血糖素足以在每一24小时的期间提供基础胰高血糖素。这将在一整天内，特别是在睡眠期间提供防止低血糖的有益的保护作用。
B. 吸入投与胰岛素[包括肺部，颊部，鼻腔和舌下]
【0109】在此例子中，胰岛素如实施例4所描述经吸入输送。这可以包含仅吸入输送餐时胰岛素(基础胰岛素由肠道外输送)，或通过吸入输送所有的胰岛素。患者通过吸入而投与一定量的与其饮食相适合的胰岛素(在一次或多次启用下)。他可以任选地在进餐后适当地增加他的胰岛素。
【0110】胰高血糖素是通过如实施例3.A.i所描述的贴片投与的。贴片(或在单一贴片中的一套胰高血糖素间隔)粘附于皮肤，并且贴片或(亚间隔)在进餐时间被激活。贴片被设计为缓慢起效，因而胰高血糖素仅在2小时后以有效的量出现在体内。贴片在移除前被佩戴4小时，体内残留的胰高血糖素足以在所需的2-5小时期间提供防止低血糖的保护作用。
【0111】在一种实施方法中，如实施例5所描述，贴片中的胰高血糖素为长效胰高血糖素(例如碘化的胰高血糖素)。从而贴片可以被佩戴较短的时间，同时仍可确保修饰的胰高血糖素所提供的保护作用在所需的2-5小时期间提供。
【0112】在一种选择性的实施方案中，使用者可以通过经皮的霜剂应用胰高血糖素，该霜剂的作用方式与经皮贴片相似。这种霜剂制剂可以和贴片中应用的制剂不同，但二者基本上行使相同的功能。当应用这种方法投与胰高血糖素时，将胰高血糖素封装在脂质体中或转移体(TRANSFEROMEs)中，利于防止供应的胰高血糖素在皮肤上干燥和降低生物可利用度。
C.肠道外投与胰岛素
【0113】根据实施例1.A.i，患者的胰岛素需求由肠道外投与满足。胰高血糖素是通过如实施例3.A.i所描述的贴片投与的。贴片(或在单一贴片中的一套胰高血糖素间隔)粘附于皮肤，并且贴片或(亚间隔)在进餐时间被激活。贴片被设计为缓慢起效，因而胰高血糖素仅在2小时后以有效的量出现在体内。贴片在移除前被佩戴4小时，体内留残的胰高血糖素足以在所需的2-5小时期间提供防止低血糖的保护作用。
【0114】在一种实施方式中，如实施例5所描述，贴片中的胰高血糖素为长效胰高血糖素(例如碘化的胰高血糖素)。从而贴片可以被佩戴较短的时间，同时仍可确保修饰的胰高血糖素所提供的保护作用在所需的2-5小时期间提供。
【0115】在一种选择性的实施方法中，使用者可以通过经皮的霜剂应用胰高血糖素，该霜剂的作用方式与经皮贴片相似。这种霜剂制剂可以和贴片中应用的制剂不同，但二者基本上行使相同的功能。当应用这种方法投与胰高血糖素时，将胰高血糖素封装在脂质体中或TRANSFEROMEs中利于防止胰高血供应的糖素在皮肤上干燥和降低生物可利用度。
D.由泵投与胰岛素
【0116】在此例子中，如实施例2所描述，患者的胰岛素需求是通过如实施例2所描述的泵投与。胰高血糖素是通过如实施例3.A.i所描述的贴片投与的。贴片(或在单一贴片中的一套胰高血糖素间隔)粘附于皮肤，并且贴片或(亚间隔)在进餐时间被激活。贴片被设计为缓慢起效，因而胰高血糖素仅在2小时后以有效的量出现在体内。贴片在移除前被佩戴4小时，体内留残的胰高血糖素足以在所需的2-5小时期间提供防止低血糖的保护作用。
【0117】在一种实施方法中，如实施例5所描述，贴片中的胰高血糖素为长效胰高血糖素(例如碘化的胰高血糖素)。从而贴片可以被佩戴较短的时间，同时仍可确保修饰的胰高血糖素所提供的保护作用在所需的2-5小时期间提供。
【0118】在一种选择性的实施方法中，使用者可以通过经皮的霜剂应用胰高血糖素，该霜剂的作用方式与经皮贴片相似。这种霜剂制剂可以和贴片中应用的制剂不同，但二者基本上行使相同的功能。当应用这种方法投与胰高血糖素时，将胰高血糖素封装在脂质体中或转移体(TRANSFEROMEs)中利于防止供应的胰高血糖素在皮肤上干燥和降低生物可利用度。
实施例4
吸入胰高血糖素，和并胰岛素共投与，
用于控制糖尿病和预防低血糖【包括肺部，颊部，鼻腔和舌下】
【0119】一些干粉吸入技术目前正在开发中，这包括：Aradigm的AERx，Inhale Therapeutics的Exubera，Alkermes和Eli Lilly的AIR，Insulin Technospheres(Mannkind/PDC)，和Aerogen’s and Disetronic’sAerodose。在美国专利5,997,848；6,131,567；6,024,090；5,970,973；5,672,581；5,660,166；5,404,871；和5,450,336中描述了用于将胰岛素输送入肺泡的方法和装置，胰岛素在肺泡被吸收入血流。允许气雾剂大分子输送所必须克服的主要困难是：系统效率(生物利用度)低；每次吸入的药量低(相较于哮喘)；和剂量重复性差。
【0120】这些因素中最重要的大概是效率(生物利用度)。生物利用度主要依赖于气雾剂颗粒的大小(大多数现存的系统仅输送所投与药物的10％-20％入肺泡)，而不依赖于所投与药物的性质。当所投与的药物实际到达肺泡时，不论所应用是何药物，其生物利用度都非常高。由于与输送胰岛素相关的技术问题(和方案)与输送胰高血糖素相关的技术问题(和方案)相似，输送胰岛素的方案可直接用于相似大小的大分子如胰高血糖素。本发明提供了通过混合胰岛素和胰高血糖素而制备的干粉制剂。应用用于输送胰岛素的吸入器，主要针对提供餐时目的的快速胰岛素。如有需要，可通过吸入输送长效胰岛素。
【0121】可以用一些方法应用吸入器，来实践本发明，包括在分开的吸入器中带有胰岛素和胰高血糖素；在一个吸入器中带有胰岛素和胰高血糖素，二者以固定的比率混合；利用双腔吸入器，在其中胰岛素和胰高血糖素被分别投与；利用双腔吸入器，在其中胰岛素和胰高血糖素被同时投与。由于餐时吸入器典型地含有速效胰岛素，它们不适于(以胰岛素泵所用的方式)输送基础胰岛素。如果要通过吸入输送餐时胰岛素和基础胰岛素，根据本发明提供了分开的泵或腔。
A. 经由吸入投与胰岛素[包括肺部，颊部，鼻腔和舌下]
【0122】示例性患者应用20单位剂量水平的ULTRALENTE，在就寝时间经皮下注射而投与基础胰岛素。另外，他可以选择通过吸入施用相同的药物(剂量为可提供20单位的每日生物利用度)。在一天中的一些时间，如进餐时间和就寝时间，通过吸入器投与基础剂量，也是有益的或所希望的。由于与皮下输送相比，在胰岛素达到明显的血清浓度之前，存在着轻微的延迟(大约20分钟)，使用者会在进餐前约20分钟投与其餐时胰岛素所需量。他上述行为，投与胰岛素25-50单位(假设生物利用度约20％)，来完成投与。
【0123】吸入器可以是剂量可变的(参见美国专利5,970,973；5,672,581；5,660,166；5,404,871；和5,450,336)或与目前应用的哮喘装置相似，所述的哮喘装置在每次启用时，输送固定的和事先设定的剂量。不论应用何种形式，均希望多次启动投与胰岛素。这样，患者可以根据其实际消费的碳水化合物的量而不是其希望进餐的量，通过在开始进餐后的某个时间“装满”其剂量，来调整其吸入量。而且，用于投与胰岛素的启动越多，相应的剂量依赖性(重复性)越好，原因是从一次启用到另一次启用，吸入投与趋于不同，并且多次启动输送有平均效应或平滑效应。
【0124】为了防止与吸入的胰岛素相关的低血糖在进餐后2-5小时之间发生，应用胰高血糖素吸入器，在进餐后2-5小时之间，每小时一次经肠道外投与胰高血糖素，剂量相当于一单位胰高血糖素的1/200。在一种实施方法中，应用针对胰岛素和胰高血糖素的每一种的不同的吸入器。在一种实施方法中，应用带有至少2个药物腔(用于餐时胰岛素，胰高血糖素和任选的基础胰岛素)、并能够独立启用的单一的吸入器。
B. 肠道外投与胰岛素
【0125】根据实施例1.A.i，患者经肠道外投与他的基础胰岛素和餐时胰岛素。由于和应用LISPRO胰岛素相关的低血糖的风险，典型地在进餐后2-5小时之间发生，应用胰高血糖素吸入器，在进餐后2-5小时之间，每小时一次经肠道外投与胰高血糖素，剂量相当于一单位胰高血糖素的1/200。另外，在胰高血糖素吸入器中，应用延迟起效的修饰过的长效胰高血糖素(例如，碘化的胰高血糖素)，并在进餐时间随餐时胰岛素投与。
C. 经泵投与胰岛素
【0126】根据实施例2.A.，基础胰岛素和餐时胰岛素通过泵输送。低血糖的风险出现于2-3小时后，因此，患者在进餐后2小时后通过吸入器投与胰高血糖素。他在2小时，3小时，4小时从定量喷雾吸入器投与一次喷雾，从而在易感期间提供保护作用。每次喷雾的剂量相应于肠道外投与的胰高血糖素一个单位的二百分之一(1/200)。另外，在胰高血糖素吸入器中，应用具有延迟起效的修饰过的长效胰高血糖素(例如，碘化的胰高血糖素)，并在进餐时间随餐时胰岛素投与。
D. 经皮投与胰岛素[包括贴片和局部霜剂]
【0127】根据实施例3.A.ii，患者通过经皮贴片或经局部霜剂投与胰岛素(基础胰岛素和餐时胰岛素)。低血糖的风险出现于2-3小时后，因此，患者在进餐后2小时后通过吸入器投与胰高血糖素。他在2，3，4小时从定量喷雾吸入器投与一次喷雾，从而在易感期间提供保护作用。每次喷雾的剂量相应于肠道外投与的胰高血糖素一个单位的1/200。另外，在胰高血糖素吸入器中，应用延迟起效的修饰过的长效胰高血糖素(例如，碘化的胰高血糖素)，并在进餐时间随餐时胰岛素投与。
实施例5
胰高血糖素和胰岛素被混合并经肠道外共投与，用于控制糖尿病和预防 低血糖
【0128】在实施例1中，胰岛素和胰高血糖素是经肠道外分别投与的。在本发明的一种实施方案中，两种药物是以混合形式被共同投与的。如果二者发生任何相互作用或任一产品有降解，则胰岛素和胰高血糖素可以被少量混合。在非糖尿病患者中，典型地发现，随着碳水化合物餐后的胰岛素输出增加，胰高血糖素的输出相应增加(实际上是胰高血糖素输出初期降低后的输出恢复，其中胰高血糖素输出初期降低是由于消化碳水化合物后起始的消化道诱导的血糖增加引起)。这种胰岛素产生模式，和随后胰高血糖素产生的模式，呈现出相对固定的关系。
【0129】为了确保胰高血糖素在所需期间内提供保护作用，可以提高混合物中胰高血糖素组分的量，以便使其在需要时以所需要的浓度出现(在餐后2-5小时之间预防低血糖)，或着可以应用延迟起效的胰高血糖素制剂。本发明提供的一种胰高血糖素制剂，既可延迟释放又可持续释放【例如，延迟2-3小时释放和在约3小时内释放】。
【0130】有各种用于修饰蛋白质的释放和/或其药物学动力特性的技术被本领域的技术人员所知，包括对相应于与蛋白质相关的代谢失活位点处的氨基酸序列的修饰，蛋白质的“pegylation”(聚乙二醇化)或PEG-修饰(例如，参见PCT专利出版物WO0232957，WO9831383，和WO9724440号，欧洲专利出版物EP0816381和EP0442724号，和美国专利出版物2002/0115592；5,234,903；和6,284,727号)；其它聚合物胶囊(参见欧洲专利出版物EP0684004号)；亲脂修饰(参见美国专利出版物5,359,030；6,239,107；5,869,602；和200I/0016643号；欧洲专利出版物EP1264837号；和PCT专利出版物WO9808871和WO9943708号；制剂入脂质体(参见美国专利6,348,214和6，197,333号)；血清白蛋白修饰(参见PCT专利出版物WO02066511和WO0246227号和美国专利4,492,684号)；以乳剂、微球、微乳剂、纳米胶囊封装和微珠的形式制剂(参见美国专利4,492,648；5,445,832；6,191,105；6,217,893；5,643,604；5,643,607；和5,637,568号)；含有配体的制剂(参见PCT专利出版物WO0222154号)；和碘化作用(iodination)(参见美国专利3,897,551号)。
【0131】在此例子中，应用增加半衰期的碘化作用方法(如在美国专利3,897,551号中描述；见表格I3G)。碘化的胰高血糖素具有延长的活性(按照升高的血糖水平值进行测量)达1-3小时之间，时间取决于碘化作用的延伸。在一种实施方案中，LISPRO胰岛素和I3Glucagon(I3胰高血糖素)混合，以使修饰的胰高血糖素在混合物中以胰岛素重量的1.5％呈现(保持我们的LISPRO制剂中的每ml胰岛素的浓度恒定)。由于修饰的胰高血糖素有较长时间的持续作用，因此，将需要比例较小的胰高血糖素与胰岛素的重量比。
【0132】然后，该示例性患者，在进餐时间，以标准方法，投与胰岛素-胰高血糖素制剂5到10单位(按照其中含有的胰岛素的值测量)。为此，他投与修饰的胰高血糖素的一个单位的3/800到3/400。考虑到修饰的胰高血糖素有较长时间的持续作用，这提供了如在实施例1.A.中描述的相同的保护作用。这样投与的胰高血糖素将如所需，在2-5小时之间持续有效。
实施例6
胰高血糖素和胰岛素被混合并经泵共投与，用于控制糖尿病和预防低血 糖
【0133】也可以通过基于泵投与胰岛素和胰高血糖素的混合物，来实践本发明的方法。此方法提供了防止低血糖的保护，与应用的胰岛素的量成正比，并具有固有的延迟(a built in delay)。它也替代了全天，特别是餐后的胰高血糖素的基础水平，由于它也将随着由泵投与的基础胰岛素而被投与。在此实施方案中，可以应用目前可以得到的和在实施例2中描述的标准泵来实践本发明。不同之处仅在于应用的胰岛素筒中含有胰岛素和胰高血糖素(任选地为被修饰的释放型胰高血糖素)的混合物，其中胰高血糖素组分在0.1％-5％之间(优选地在0.5％-3％之间)，并且典型地相较于胰岛素组分重量为1.5％。
【0134】然后，通过泵投与胰岛素/胰高血糖素混合物(用于基础和餐时胰岛素)。得到的胰高血糖素(修饰的胰高血糖素)的血浆浓度将绘制在胰岛素曲线上，但带有所应用的胰高血糖素变体的削弱的特性。这在图7中阐释。此方法将如所需，在易感期提供防止低血糖的保护。在一种实施方案中，泵配备有葡萄糖传感器(参见美国专利5,474,552号)。
实施例7
胰高血糖素和胰岛素的共投，被混合，并经皮，
用于控制糖尿病和预防低血糖[包括贴片和局部霜剂]
【0135】在此例子中，胰岛素和胰高血糖素均经皮投与。餐时胰岛素和胰高血糖素在相同的基质或霜剂中被混合。可以应用两个不同类型的贴片(或独立地被启用的间隔)。一个贴片(或间隔)将含有设计为在24小时期间替代基础胰岛素的基质。另一个贴片(或独立地被控制的间隔)以在实施例3.A.i中描述的方式发挥作用，并在一个单独的基质中提供餐时胰高血糖素和胰岛素。胰高血糖素和胰岛素的起效时间相匹配，因此当贴片被启用时，胰岛素很快达到有效的血浆水平，而胰高血糖素仅在2-3小时后达到有效的水平。在进餐时，并优选地在餐前不多于1小时应用贴片。
【0136】在一种实施方案中，应用含有4个可独立启用的间隔的单一装置，其中1个间隔含有基础胰岛素，其在应用时被激活并处于活化状态24小时，并且另外3个间隔含有餐时胰岛素和胰高血糖素，二者在同一基质中，每一间隔独立的被激活，激活时间为进餐时间(或接近进餐时间)，并在餐后某个时间被失活，活化时间和消费的碳水化合物的量成比例。开始进餐(或餐前达1小时)时，患者激活这些餐时间隔中的一个【例如，通过拉出贴片和皮肤之间的密封的塑料封条】，此步骤起始了经皮输注胰岛素和胰高血糖素。在此后的某个时间，此时间直接与摄取的碳水化合物的量成正比例，餐时间隔被失活【例如，通过替换用于激活间隔的屏障或从贴片末端整个移除该间隔】。
【0137】位于餐时间隔中的胰岛素和胰高血糖素联合制剂含有短效胰岛素，并且贴片被设计为胰岛素快速起效。胰高血糖素组分被设计为在该间隔被激活后1-3小时之间在血流中达到有效浓度，因此如在实施例3.A.i中描述，在循环的适当部分提供防止低血糖的保护作用。
【0138】在一种选择性的实施方案中，可以应用一种考虑到每日进餐3次以上的单一装置，并且含有多于3个餐时间隔。基础贴片设计为替代基础胰岛素(在被替代前配戴24小时)。应用的胰岛素可以为任意适于经皮输送的胰岛素。优先于短效胰岛素，应用中效胰岛素可能是有利的，因此，由于所涉及的胰岛素的作用期间相对长，在贴片的使用期间，胰岛素吸收的任何变化会达到最小。基础胰岛素间隔也可以任选地含有一定量的胰高血糖素(混合的)，其足以在每一24小时期间提供基础胰高血糖素。这具有在全天，特别是在睡眠期间，提供防止低血糖的保护作用的有益效果。
实施例8
胰高血糖素和胰岛素被混合并经吸入其投与，
用于控制糖尿病和预防低血糖[包括肺部，颊部，鼻腔和舌下输送]
【0139】本发明提供了用于经吸入输送与胰岛素混合的胰高血糖素的药物制剂和方法。在此例子中，将一种长效的胰高血糖素(例如，在美国专利3,897,551号中描述的碘化胰高血糖素，如I2G)与LISPRO胰岛素混合并通过典型的胰岛素吸入器输送(例如，在美国专利5,970,973号中公开的吸入器)。基础胰岛素可以用标准的方法通过皮下注射输送，如实施例1A中描述，或通过吸入器输送。如果需要提供基础胰高血糖素替代，则在此制剂中可以优选地含有延长释放制剂形式的胰高血糖素。
【0140】将所应用的胰岛素粉末与修饰的胰高血糖素混合，因此修饰的胰高血糖素含量在0.1％和5％之间(优选地在0.5-3％之间)，并且典型地为胰岛素重量的1.5％。在此实施方案中，修饰的胰高血糖素的生物利用度估计和所应用的胰岛素相同。如果所应用的特殊制剂导致了不同的生物利用度，胰高血糖素部分将随之被增加或被减少。患者将在进餐时间投与联合的胰岛素和胰高血糖素，以提供相当于5到10单位之间的系统性胰岛素。假设生物利用度约为20％，这含有投与20-25单位之间的胰岛素，和投与约一个单位的3/400-3/800之间的胰高血糖素。
实施例9
经口共投与胰高血糖素和胰岛素，用于控制糖尿病和预防低血糖
【0141】在此领域，公知大分子(例如蛋白质)的经口输送。这典型地包含肠溶性药物的投与(参见美国专利5,641,515号)。根据本发明的教导，相似的方法被用于经口输送胰高血糖素。在典型的、涉及经口输送胰岛素和胰高血糖素的混合物的方案中，患者服用肠溶性药片，该药片含有胰岛素，适合于膳时应用，达进餐前1小时。该胰岛素组分设计为一旦其开始释放，就快速起效。胰高血糖素组分设计为较胰岛素组分释放晚，优选地晚2-3小时。任选地，具有长半衰期的修饰的胰高血糖素可以用于确保胰高血糖素水平在延长的期间被提高。用这种方法用药，胰高血糖素将正确地并适时地提供防止低血糖的保护作用。在另一种实施方案中，患者使用此处描述的任意方法施用胰岛素，并在需要时，例如随他的每次进餐投与胰高血糖素丸剂，以预防低血糖。
尽管本发明已参考特殊的实施方案而被详细描述，本领域的技术人员将认识到，对本发明的修改和改进也包含在本发明的范围和精神内，这如下面的权利要求所说明。此处引用的全部出版物和专利文献在此并入，作为参考文献，这与指明每一出版物和专利文献特异地和分别地在此并入作为参考文献是相同的。出版物和专利文献的引证的用意不是承认任一此文献是相关的现有技术，也不构成作为它们的内容或时期的认可。现在，本发明已经通过书面细节和实施例予以描述，本领域的技术人员将认识到，本发明可以用各种实施方式来实践，并且前面的描述和实施例是用于阐释的目的，而不是对下列权利要求的限制。

Claims (16)

1.一种含有胰岛素和胰高血糖素的药物制剂，其中胰岛素和胰高血糖素的量在人或其它哺乳动物中对控制糖尿病和预防低血糖是治疗有效的。
2.一种在人或其它哺乳动物中治疗糖尿病的方法，所述方法包含投与用于控制糖尿病的治疗有效量的胰岛素，和投与用于预防低血糖的治疗有效量的胰高血糖素的步骤，其中所述的两个投与步骤相互间在12小时内完成。
3.权利要求2所述的方法，其中所述的胰岛素和胰高血糖素是分别被投与的。
4.权利要求2所述的方法，其中所述的胰岛素和胰高血糖素是在1分钟至4小时内彼此地被投与的。
5.一种在糖尿病患者中预防低血糖的方法，该患者应用胰岛素治疗并且没有遭受低血糖的症状，该方法包含给所述患者投与用于预防低血糖的治疗有效量的胰高血糖素。
6.权利要求5所述的方法，其中所述胰高血糖素与胰岛素同时投与，或在所述患者末次投与胰岛素后一分钟至四小时内投与。
7.一种既含有胰岛素、又含有胰高血糖素的输注泵。
8.权利要求2所述的方法，其中所述胰岛素由肠道外投与，并且所述胰高血糖素由选自经口投与、经眼投与、经鼻腔投与、经肺部投与、经肠道外投与、和经皮投与的一种投与路径被投与。
9.权利要求8所述的方法，其中所述胰高血糖素是被经皮投与的。
10.权利要求8所述的方法，其中所述胰高血糖素是具有较长作用持续时间的胰高血糖素。
11.权利要求2所述的方法，包含投与既含有胰岛素、又含有胰高血糖素的制剂。
12.权利要求8所述的方法，其中所述胰高血糖素包含在脂质体制剂中。
13.权利要求8所述的方法，其中所述胰高血糖素包含在微球中。
14.权利要求2所述的方法，其中所述胰岛素由选自经肠道外投与、经口投与、经眼投与、经鼻腔投与、经肺部投与、和经皮投与的一种投与路径被投与，并且所述胰高血糖素由选自经肠道外投与、经口投与、经眼投与、经鼻腔投与、经肺部投与、和经皮投与的一种投与路径被投与。
15.权利要求14所述的方法，其中所述胰岛素和胰高血糖素均是经肠道外被投与的。
16.权利要求15所述的方法，其中所述胰岛素和胰高血糖素被包含在泵中，所述的泵控制药物向患者的投与。
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