KR20200106912A - 당뇨병을 치료하기 위한 지질 기반 나노입자를 포함하는 조성물 - Google Patents

당뇨병을 치료하기 위한 지질 기반 나노입자를 포함하는 조성물 Download PDF

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KR20200106912A
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Abstract

본 발명은 당뇨병을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 대상체에서 인슐린의 분포 부피를 증가시키는 방법을 추가로 제공한다.

Description

당뇨병을 치료하기 위한 지질 기반 나노입자를 포함하는 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)에 따라 2018년 1월 5일 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/614,109를 우선권 주장하고, 상기 특허는 그의 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
직경이 약 100 nm 미만인 인지질 나노입자는 대개 활성 제약 성분 (API), 예컨대, 펩티드 및 바이오제닉 아민의 생체내 전달을 개선시키기 위한 캐리어로서 사용된다. 나노입자의 크기가 작기 때문에 나노입자는 막 장벽을 쉽게 횡단할 수 있다. 추가로, 나노입자는 API를 원하는 세포 표면 수용체에 신속하게 및 특이적으로 전달할 수 있고, 이로써, 약리학적 작용은 개선되고, 더 낮은 저용량의 API에 대한 요구가 이루어질 수 있다. 표적화된 API 전달은 또한 체내 원치않는 조직으로의 API 전달은 감소되기 때문에 독성도 감소된다.
상기 나노입자의 예로는, 간세포 표적화 성분을 포함하고, API를 간 수용체에 전달하는 간 전달 비히클 소포체 (HDV)가 있다. 그에 반해, 간세포 표적화 성분을 포함하지 않는 나노입자는 일반적으로, 체내 다른 대식세포인 세포와 함께 쿠퍼 세포로 불리는 간 대식세포에 축적된다.
제1형 및 제2형을 포함하는 당뇨병은 전 세계 많은 사람들이 앓고 있는 장애이다. 당뇨병 관리는 대상체에서 혈당 수준을 정상화시키는 것을 포함하고, 이는 인슐린 기반 제품을 다회에 걸쳐 매일 주사하는 것을 요구할 수 있다. 시판되고 있는 각종의 인슐린 기반 제품이 존재함에도 불구하고, 광범위한 시간에 걸쳐 대상체에서 혈당 수준을 제어하는 신규한 인슐린 함유 제제가 여전히 요구되고 있다.
인슐린 요구형 당뇨병 치료용으로서 승인받은 대부분의 약물들은 대개는 시한 방출형 제제로서, 피하로 투여되는 인슐린 유사체를 포함한다. 인슐린 수용체는 주변 조직 및 근육 조직에 풍부하기 때문에, 상기 투여는 인슐린 유사체를 주변 조직으로 방출하지만, 일반적으로, 간으로는 방출하지 않는다. 한 측면에서, 적절한 인슐린 요구형 당뇨병 치료는, 투약된 인슐린 중 일부는 하루 종일 주변 조직으로 방출되고, 투약된 인슐린 중 또 다른 부분은 간 전달을 위해 표적화되는 것인 인슐린 기반 제제를 요구한다. 상기와 같은 요구는 또한 표적화된 간 전달이 유익한 치료적 및/또는 약리학적 특성을 갖는 다른 치료제로까지 확장된다.
따라서, 인슐린을 주변 조직 뿐만 아니라, 대상체의 간 조직으로 전달할 수 있도록 인슐린을 대상체에게 투여하기 위한 조성물 및 방법에 대한 요구는 당업계에 충족되지 않은 상태로 남아 있다. 상기 조성물 및 방법은 제1형 및 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 수준을 관리하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시킨다.
본 발명은 당뇨병을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 대상체에게 투여된 인슐린의 분포 부피를 증가시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 인슐린을 투여받는 대상체에서 혈당 조절을 증가 또는 개선시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 인슐린을 투여받는 대상체에서 기저 포도당 조절(basal glucose control)을 증가 또는 개선시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 인슐린을 투여받는 대상체에서 기저 포도당 조절을 증가 또는 개선시키는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 방법은 대상체에게 지질 기반 나노입자를 포함하는 조성물을 투여하는 단계로서, 여기서, 나노입자 내에 인슐린이 분산되어 있는 것인 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 방법은 대상체에게 지질 기반 나노입자를 포함하는 조성물을 연속 방식으로 투여하는 단계로서, 여기서, 나노입자 내에 인슐린이 분산되어 있는 것인 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물 중 인슐린의 양은 대상체에서 당뇨병을 치료하기 위해 투여되는 유리 인슐린(free insulin)의 양보다 더 낮다.
특정 실시양태에서, 조성물 투여 결과, 대상체에서 당뇨병을 치료하기 위해 투여되는 유리 인슐린의 양에 의해 제공되는 혈당 조절과 대략적으로 등가이거나, 또는 이보다 우수한 혈당 조절이 이루어진다.
특정 실시양태에서, 조성물 투여는 대상체에서 유의적인 저혈당증을 유발하지 않는다;
특정 실시양태에서, 나노입자는, 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, 양친매성 지질, 및 간세포 수용체 결합 분자를 포함하는 양극성 지질 막에 의해 봉입(enclosing)되어 있다.
특정 실시양태에서, 양친매성 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세롤-[3-포스포-rac-(1-글리세롤)], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 적어도 하나의 간세포 수용체 결합 분자는 나노입자로부터 바깥으로 연장되어 있다.
특정 실시양태에서, 나노입자의 크기는 약 10 nm 내지 약 150 nm 범위이다.
특정 실시양태에서, 조성물 중의 인슐린의 양이 대상체에서 유의적인 의인성 고인슐린혈증(significant iatrogenic hyperinsulinemia)을 유발하지 않는다.
특정 실시양태에서, 대상체에서 당뇨병을 치료하기 위해 투여되는 유리 인슐린의 양이 대상체에서 유의적인 의인성 고인슐린혈증을 유발한다.
특정 실시양태에서, 인슐린은 볼루스 인슐린(bolus insulin)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 기저 인슐린을 추가로 투여받는다.
특정 실시양태에서, 기저 인슐린은 본 발명의 지질 기반 나노입자를 포함하는 조성물로 제제화된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 적어도 24시간의 기간 동안에 걸쳐 대상체에게 연속 투여된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 펌프, 또는 등가 전달 장치를 사용하여 대상체에게 연속 투여된다.
특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 10% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.9% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.8% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.7% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.6% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.5% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.4% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.3% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.2% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.1% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.0% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.9% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.8% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.7% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.6% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.5% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.4% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.3% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.2% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.1% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.0% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.9% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.8% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.7% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.6% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.5% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.4% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.3% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.2% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.1% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.0% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 6.9% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 6.8% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 6.7% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 6.6% 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 6.5% 이상이다.
특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 10% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.9% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.8% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.7% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.6% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.5% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.4% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.3% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.2% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.1% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 9.0% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.9% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.8% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.7% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.6% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.5% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.4% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.3% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.2% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.1% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 8.0% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.9% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.8% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.7% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.6% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.5% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.4% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.3% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.2% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.1% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 7.0% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 6.9% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 6.8% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 6.7% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 6.6% 이하이다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준은 약 6.5% 이상이다.
특정 실시양태에서, 막은 안정화제 및 스테아로일 리소포스파티딜콜린으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 작용제(agent)를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 안정화제는 m-크레졸, 벤질 알콜, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 티오메르살, 및 부틸화된 히드록시톨루엔 (2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀)로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 안정화제는 막 중 약 10% (w/w) 내지 약 25% (w/w) 범위이다. 특정 실시양태에서, 스테아로일 리소포스파티딜콜린은 막 중 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w) 범위이다.
특정 실시양태에서, 인슐린은 나노입자에 공유 결합되어 있다.
특정 실시양태에서, 인슐린은 나노입자에 공유 결합되어 있지 않다.
특정 실시양태에서, 인슐린은 나노입자 내에 분산되어 있지 않은 유리 용해된 인슐린(free dissolved insulin)을 포함하는 수용액 중에 현탁되어 있다.
특정 실시양태에서, 나노입자에 분산되어 있는 인슐린은 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 속효성 인슐린(regular insulin), 인슐린 글라르긴(glargine), 인슐린 아연, 연장된 인간 인슐린 아연 현탁액, 이소판 인슐린, 인간 완충처리된 속효성 인슐린, 인슐린 글루리신, 재조합 인간 속효성 인슐린, 재조합 인간 인슐린 이소판, 및 그의 임의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 유리 용해된 인슐린은 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 속효성 인슐린, 인슐린 글라르긴, 인슐린 아연, 연장된 인간 인슐린 아연 현탁액, 이소판 인슐린, 인간 완충처리된 속효성 인슐린, 인슐린 글루리신, 재조합 인간 속효성 인슐린, 재조합 인간 인슐린 이소판, 및 그의 임의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 양친매성 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐)로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 간세포 수용체 결합 분자는 비오틴을 포함한다. 특정 실시양태에서, 비오틴을 함유하는 간세포 수용체 결합 분자는 N-히드록시숙신이미드 (NHS) 비오틴; 술포-NHS-비오틴; N-히드록시숙신이미드 장쇄 비오틴; 술포-N-히드록시숙신이미드 장쇄 비오틴; D-비오틴; 비오시틴; 술포-N-히드록시숙신이미드-S-S-비오틴; 비오틴-BMCC; 비오틴-HPDP; 아이오도아세틸-LC-비오틴; 비오틴-히드라지드; 비오틴-LC-히드라지드; 비오시틴 히드라지드; 비오틴 카다베린; 카르복시비오틴; 포토비오틴; ρ-아미노벤조일 비오시틴 트리플루오로아세테이트; ρ-디아조벤조일 비오시틴; 비오틴 DHPE (2,3-디아세톡시프로필 2-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에틸 포스페이트); 비오틴-X-DHPE (2,3-디아세톡시프로필 2-(6-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)헥산아미도) 에틸 포스페이트); 12-((비오티닐)아미노)도데칸산; 12-((비오티닐)아미노)도데칸산 숙신이미딜 에스테르; S-비오티닐 호모시스테인; 비오시틴-X; 비오시틴 x-히드라지드; 비오틴에틸렌디아민; 비오틴-XL; 비오틴-X-에틸렌디아민; 비오틴-XX 히드라지드; 비오틴-XX-SE; 비오틴-XX, SSE; 비오틴-X-카다베린; α-(t-BOC)비오시틴; N-(비오티닐)-N'-(아이오도아세틸) 에틸렌디아민; DNP-X-비오시틴-X-SE; 비오틴-X-히드라지드; 노르비오틴아민 히드로클로라이드; 3-(N-말레이미딜프로피오닐)비오시틴; ARP; 비오틴-1-술폭시드; 비오틴 메틸 에스테르; 비오틴-말레이미드; 비오틴-폴리(에틸렌글리콜) 아민; (+) 비오틴 4-아미도벤조산 나트륨 염; 비오틴 2-N-아세틸아미노-2-데옥시-β-D-글루코피라노시드; 비오틴-α-D-N-아세틸뉴라미니드; 비오틴-α-L-푸코시드; 비오틴 락토-N-비오시드; 비오틴-루이스-A 트리사카라이드; 비오틴-루이스-Y 테트라사카라이드; 비오틴-α-D-만노피라노시드; 및 비오틴 6-O-포스포-α-D-만노피라노시드로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 비오틴을 함유하는 간세포 수용체 결합 분자는 비오틴 DHPE 및 비오틴-X-DHPE로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 나노입자 내에 분산되어 있는 치료제에 적어도 부분적으로 결합되어 있는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 나노입자 내에 분산되어 있는 치료제에 결합된 적어도 하나의 하전된 유기 분자를 추가로 포함하고, 여기서, 하전된 유기 분자는 프로타민, 폴리리신, 1:1:1 몰비의 폴리(arg-pro-thr) n , 6:1 몰비의 폴리(DL-Ala-폴리-L-lys) n , 히스톤, 1급 아미노 기를 포함하는 당 중합체, 1급 아미노 기를 포함하는 폴리뉴클레오티드, 카르복실 (COO-) 또는 술프히드랄 (S-) 작용기를 가지는 아미노산 잔기를 포함하는 단백질, 및 산성 중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것이다.
특정 실시양태에서, 콜레스테롤은 막 중 약 5% (w/w) 내지 약 25% (w/w) 범위이다. 특정 실시양태에서, 디세틸 포스페이트는 막 중 약 10% (w/w) 내지 약 25% (w/w) 범위이다. 특정 실시양태에서, DSPC은 막 중 약 40% (w/w) 내지 약 75% (w/w) 범위이다. 특정 실시양태에서, 간세포 수용체 결합 분자는 막 중 약 0.5% 내지 약 10% (w/w) 범위이다. 특정 실시양태에서, 막 중 스테아로일 리소포스파티딜콜린의 양은 막 중 DSPC의 양의 약 5% (w/w)-30% (w/w)이다.
특정 실시양태에서, 막은 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE 및 비오틴-X-DHPE로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 막은 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE 및 비오틴-X-DHPE로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 막은 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, 및 비오틴 DHPE 및 비오틴-X-DHPE로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 막은 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE를 약 9.4 : 18.1 : 56.8 : 14.1 : 0.0 : 1.5의 % (w/w) 비로 포함한다.
특정 실시양태에서, 막은 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE를 약 7.7 : 15.0 : 58.6 : 0.0 : 17.4 : 1.3의 % (w/w) 비로 포함한다.
특정 실시양태에서, 막은 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE를 약 8.4 : 16.2 : 47.5 : 7.6 : 19.0 : 1.3의 % (w/w) 비로 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 당뇨병을 앓는 대상체이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 앓는 대상체이다.
도면의 간단한 설명
본 발명을 예시하기 위해, 본 발명의 특정 실시양태가 도면에 도시되어 있다. 그러나, 본 발명은 도면에 도시되어 있는 바로 그 실시양태의 배열 및 수단으로 제한되는 것은 아니다.
도 1a-1f는 기준선 A1c에 의한 저혈당증, A1c, 및 인슐린의 변화를 도시한 것이다. p 값은 종점에서의 군 사이의 차이에 대한 유의도를 나타낸다.
도 2a-2c는 실시예 2에 기술된 인슐린 펌프 연구에 대한 결과를 도시한 것이다. 도 2a는 평균 주간 포도당 값 (2주 동안에 걸친 절대값)을 도시한 것이다. 도 2b는 평균 야간 포도당 (mg/dL)의 2주 절대 변화를 도시한 것이다. 도 2c는 혼합식사 부하 검사(mixed meal tolerance test)에서의 기준선으로부터의 혈당 변화를 도시한 것이다.
도 3a-3c는 실시예 3에 기술된 연구에 대한 결과를 도시한 것이다. 도 3a는 1주째에서 6-7주째로의 평균 변화율(%) 면에서, 연속 포도당 모니터링 (CGM)에 의한 적정 혈당 유지 시간(time in range)을 도시한 것이다. 도 3b는 70 mg/dL 이하 및 54 mg/dL 이하인 포도당 AUC의 평균 변화율(%) 면에서, HDV 리스프로가 저혈당증에 미치는 효과를 도시한 것이다. 도 3c는 6-7주째 동안의 평균 혈당 값의 차이를 도시한 것이다.
도 4는 평균 주간 혈당을 측정한, 인슐린 결핍 개에서의 6주 개 연구의 결과를 도시한 그래프를 포함한다. 상기 그래프는 개에서 평균 주간 포도당 감소를 나타낸다. 본 연구는 또한 개에서 극적인 저혈당증 감소를 보였다.
도 5는 20명의 인간 대상체에서 인간 T1D 연구에 대한 결과를 도시한 그래프를 포함한다. 상기의 무작위화된, 이중 맹검 연구는 2주 동안 진행되었고, 여기서, 식사 시간에 대상체 중 절반은 표준 인슐린 치료를 받았고, 나머지 절반은 표준 인슐린 + HDV 인슐린을 받았다. HDV 처리 결과, 평균 주간 포도당은 극적으로 감소하였다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 부분적으로는 특정 지질 기반 나노입자 내에 분산된 인슐린 투여가 인슐린의 분포 부피를 증가 (또는 개선)시킬 수 있다는 예상 밖의 발견에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 부분적으로는 특정 지질 기반 나노입자 내에 분산된 인슐린의 투여 용량은 대상체에서 저혈당증을 유발하지 않으면서 당뇨병을 치료하기 위해서는 조정되어야 한다는 예상 밖의 발견에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, HDV-인슐린 사용은, 더 낮은 양의 인슐린을 사용할 수 있게 하고, 이로써, 대상체에서 의인성 고인슐린혈증 및/또는 저혈당증을 회피하면서, 대상체에서 인슐린에 미치는 효과를 강화시킨다.
특정 실시양태에서, HDV-인슐린 사용은 더 낮은 양의 인슐린을 사용할 수 있게 하고, 이로써, (다량의 인슐린 사용으로부터 유도될 수 있는) 고인슐린혈증과 연관된 부작용, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 저혈당증, 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome: PCOS) 위험 증가, VLDL 합성 증가 (고중성지질혈증), 고혈압 (인슐린이 세뇨관에 의한 나트륨 저류를 증가시킨다), 관상 동맥 질환 (인슐린 증가가 내피 세포를 손상시킨다), 심혈관 질환의 위험 증가, 및/또는 체중 증가 및/또는 기면(lethargy)을 감소시키거나, 또는 제거한다.
어떤 이론으로도 제한하고자 하지 않으면서, 당뇨병을 앓는 대상체의 표준 치료는 50:50 비율의 투여된 볼루스 인슐린 및 기저 인슐린을 포함한다. 적어도 볼루스 인슐린에서 HDV를 사용함으로써 인슐린 비는 (예컨대, 예를 들어, 더 낮은 양의 기저 인슐린을 사용하면서) 생리적 수준에 더 가까워질 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명 내에서 유용한 나노입자는 미국 특허 출원 US20110135725 및 US20090087479, 및 PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2018/16995에 기술되어 있고, 상기 출원들은 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 나노입자의 감소된 또는 최소의 응집 특성은 선행 기술의 나노입자와 비교하여 그의 안정성 및 제약 개발가능성을 개선시킨다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 지질 기반 나노입자는 양극성 지질 막에 의해 정의되고/거나, 봉입된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 나노입자는, 나노입자와 회합되고/거나, 나노입자 내에 분산되어 있는 치료제 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 인슐린)의 간세포로의 전달에 도움을 주는 간세포 표적화 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 나노입자는, 나노입자와 회합되어있지 않고/거나, 그 안에 분산되어 있지 않은 "유리" 치료제를 추가로 포함하는 조성물의 일부분이다. 나노입자, 및 그를 포함하는 임의의 조성물은, 나노입자와 회합되어 있고/거나, 그 안에 분산되어 있는 치료제, 및/또는 나노입자와 회합되어 있지 않고/거나, 그 안에 분산되어 있지 않은 "유리" 치료제의 투여가 도움이 되는 대상체를 치료하기 위해, 임의의 상용성 및/또는 실현 가능한 경로에 의해, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 주사에 의해 (예컨대, 예를 들어, 피하로 및/또는 경피적으로), 흡입에 의해, 협측으로 및/또는 경구적으로 투여될 수 있다.
리포솜은 일반적으로 리포솜을 정의하고/거나, 봉입하는 이중층 막을 형성하는 양친매성 인지질 물질을 포함한다. 이는 단일 막 (단층), 또는 현미경적 양파와 유사한 외관을 가지는 다중 이중층을 가질 수 있다. 리포솜은 직경이 수 마이크로미터로 측정되는 것으로, 상당히 클 수 있다. 리포솜은 직경이 수 마이크로미터로 측정되는 것으로, 상당히 클 수 있다. 리포솜은 일반적으로 구형 (또는 거의 구형) 형상을 가지며, 여기서, 무손상 표면은 이용가능한 "개방" 연부를 가지지 않고, 따라서, 다른 이용가능한 "개방" 연부 리포솜(들)과 상호작용할 수 없는 바, 입자 응집은 이루어지지 않는다.
그에 반해, 직경이 약 200 nm 이하인 인지질 나노입자는, 이론상 그의 열역학적으로 안정한 구조여야 하는 구형 형태로 굽힘이 가능한 한정된 능력을 가진다. 그 결과, 상기의 저-직경 나노입자는 완벽하게 구형인 입자를 형성하지 못하고, 오히려 거의 평면인 시트를 형성한다. 어떤 이론으로도 제한하고자 하지 않으면서, 상기의 거의 평면인 시트는 "나노디스크"("nanodiscs" 또는 "nanodisks") 또는 "나노프리스비(nanoFrisbee)" 또는 "비셀(bicell)"로서 기술될 수 있다. 상기 나노입자는 그의 막에 "개방" 연부를 가지며, 이들 "연부"는 나노입자 응집을 촉진시킨다. 그 결과, 많은 경우에서, 나노입자는 단립자로서 생성된 후, 이어서, 더욱 큰, 쉽게 시각화될 수 있는 (성긴 또는 깃털 유사) 부유 입자로 응집된다. 이러한 현상은 저-직경 나노입자의 약물 전달 작용제로서의 개발가능성을 손상시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 리포솜 경우와 달리, API는 비셀의 코어 부피에서 (또는 그 안에서) 운반되지 않는다. 다른 실시양태에서, API는 순수하게 물리적 상호작용 또는 공유 결합을 통해 비셀의 막 표면에 부착 및/또는 결합된다. 한 측면에서, 본 발명은 거의 평면인 시트 (나노디스크 및/또는 나노프리스비)의 "개방" 연부를 폐쇄시킬 수 있고, 이로써, 그의 자기 응집 경향을 최소화시키거나, 또는 억제시킬 수 있는 조성물 및 방법을 제공함으로써 이러한 문제를 해소한다.
본원에 기술된 바와 같이, 특정 실시양태에서, 본 발명의 지질 기반 나노입자는 제약 담체로서 유용하며, 본원 다른 곳에 기술되어 있는 성긴, 깃털 유사 구조를 형성하지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 나노입자는 평면 나노입자 막의 "개방" 연부가 나노입자의 응집을 방지하는 방식으로 변화하도록 만드는 특정 양친매성 지질 및/또는 특정 유기 분자를 포함한다.
특정 실시양태에서, 지질 기반 나노입자의 "개방" 연부의 적절한 폐쇄는 하기 디스테아로일 포스파티딜콜린 [이는 또한 (S)-2,3-비스(스테아로일옥시)프로필 (2-(트리메틸암모니오)에틸) 포스페이트 또는 DSPC로도 공지, 글리세롤 백본에 공유 결합된 2개의 C18 아실 기 포함]의 일부를 하기 C12-C24 아실 리소포스파티딜콜린 [이는 또한 C12-C24 아실 리소레시틴, 또는 1-(C12-C24 아실)-sn-글리세로-3-포스포콜린, 또는 (S)-2-히드록시-3-(C12-C24 아실옥시)프로필 (2-(트리메틸암모니오)에틸) 포스페이트로도 공지, 글리세롤 백본에 공유 결합된 단일의 C12-C24 아실 아실 기 포함]으로 대체함으로써 촉진된다:
Figure pct00001
특정 실시양태에서, 지질 기반 나노입자의 "개방" 연부의 적절한 폐쇄는 하기 하기 디스테아로일 포스파티딜콜린 [이는 또한 (S)-2,3-비스(스테아로일옥시)프로필 (2-(트리메틸암모니오)에틸) 포스페이트 또는 DSPC로도 공지, 글리세롤 백본에 공유 결합된 2개의 C18 아실 기 포함]의 일부를 하기 스테아로일 리소포스파티딜콜린 [이는 또한 1-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 또는 ((S)-2-히드록시-3-(스테아로일옥시)프로필 (2-(트리메틸암모니오)에틸) 포스페이트, 글리세롤 백본에 공유 결합된 단일의 C18 아실 기 포함]으로 대체함으로써 촉진된다:
Figure pct00002
.
특정 실시양태에서, C12-C24 아실 리소포스파티딜콜린 (예컨대 제한하는 것은 아니지만, 스테아로일 리소포스파티딜콜린)은 막 내로 도입되었을 때, 상기 화합물이 막에서 생략되어 있을 때 발생하는 응집을 방지하고/거나, 최소화시킨다. 다른 실시양태에서, C12-C24 아실 리소포스파티딜콜린 (예컨대 제한하는 것은 아니지만, 스테아로일 리소포스파티딜콜린)은 그의 단일의 지방족 쇄와 함께 나노입자 중에 존재하는 임의의 막 "연부"의 폐쇄를 가능하게 한다.
특정 실시양태에서, 특정 소분자 안정화제 또는 그의 임의의 염 및/또는 용매화물, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, m-크레졸, 벤질 알콜, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 티오메르살, 및 부틸화된 히드록시톨루엔 (이는 또한 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀로도 공지) 중 임의의 것은 막 내로 도입되었을 때, 상기 화합물이 막에서 생략되어 있을 때 발생하는 응집을 방지하고/거나, 최소화시킨다. 다른 실시양태에서, 소분자 안정화제 또는 그의 임의의 염 및/또는 용매화물은 나노입자 중에 존재하는 임의의 막 "연부"의 폐쇄를 가능하게 한다.
특정 실시양태에서, 특정 소분자 안정화제 또는 그의 임의의 염 및/또는 용매화물 중 임의의 것, 및 C12-C24 아실 리소포스파티딜콜린의 임의 조합은 막 내로 도입되었을 때, 상기 화합물이 막에서 생략되어 있을 때 발생하는 응집을 방지하고/거나, 최소화시킨다.
조성물
본 발명은 지질 기반 나노입자, 및 그를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 나노입자는 양극성 지질 막을 포함하고/거나, 그에 의해 봉입되어 있다.
특정 실시양태에서, 막은 콜레스테롤을 포함한다. 다른 실시양태에서, 막은 디세틸 포스페이트를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 막은 양친매성 지질을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 막은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 막은 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, 및 DSPC를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 막은 간세포 수용체 결합 분자를 포함한다.
특정 실시양태에서, 양친매성 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세롤-[3-포스포-rac-(1-글리세롤)], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 양친매성 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐)로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 간세포 수용체 결합 분자는 비오틴을 포함한다. 다른 실시양태에서, 비오틴을 함유하는 간세포 수용체 결합 분자는 N-히드록시숙신이미드 (NHS) 비오틴; 술포-NHS-비오틴; N-히드록시숙신이미드 장쇄 비오틴; 술포-N-히드록시숙신이미드 장쇄 비오틴; D-비오틴; 비오시틴; 술포-N-히드록시숙신이미드-S-S-비오틴; 비오틴-BMCC; 비오틴-HPDP; 아이오도아세틸-LC-비오틴; 비오틴-히드라지드; 비오틴-LC-히드라지드; 비오시틴 히드라지드; 비오틴 카다베린; 카르복시비오틴; 포토비오틴; ρ-아미노벤조일 비오시틴 트리플루오로아세테이트; ρ-디아조벤조일 비오시틴; 비오틴 DHPE (2,3-디아세톡시프로필 2-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에틸 포스페이트); 비오틴-X-DHPE (2,3-디아세톡시프로필 2-(6-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)헥산아미도) 에틸 포스페이트); 12-((비오티닐)아미노)도데칸산; 12-((비오티닐)아미노)도데칸산 숙신이미딜 에스테르; S-비오티닐 호모시스테인; 비오시틴-X; 비오시틴 x-히드라지드; 비오틴에틸렌디아민; 비오틴-XL; 비오틴-X-에틸렌디아민; 비오틴-XX 히드라지드; 비오틴-XX-SE; 비오틴-XX, SSE; 비오틴-X-카다베린; α-(t-BOC)비오시틴; N-(비오티닐)-N'-(아이오도아세틸) 에틸렌디아민; DNP-X-비오시틴-X-SE; 비오틴-X-히드라지드; 노르비오틴아민 히드로클로라이드; 3-(N-말레이미딜프로피오닐)비오시틴; ARP; 비오틴-1-술폭시드; 비오틴 메틸 에스테르; 비오틴-말레이미드; 비오틴-폴리(에틸렌글리콜) 아민; (+) 비오틴 4-아미도벤조산 나트륨 염; 비오틴 2-N-아세틸아미노-2-데옥시-β-D-글루코피라노시드; 비오틴-α-D-N-아세틸뉴라미니드; 비오틴-α-L-푸코시드; 비오틴 락토-N-비오시드; 비오틴-루이스-A 트리사카라이드; 비오틴-루이스-Y 테트라사카라이드; 비오틴-α-D-만노피라노시드; 및 비오틴 6-O-포스포-α-D-만노피라노시드로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 간세포 수용체 결합 분자는 2,3-디아세톡시프로필 2-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d] 이미다졸-4-일)펜탄아미도)에틸 포스페이트 (비오틴 DHPE) 및 비오틴-X-DHPE (2,3-디아세톡시 프로필 2-(6-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도) 헥산아미도)에틸 포스페이트)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 콜레스테롤은 막 중 약 5% (w/w) 내지 약 25% (w/w) 범위이다. 다른 실시양태에서, 콜레스테롤은 막 중 약 5% (w/w), 5.5% (w/w), 6% (w/w), 6.5% (w/w), 7% (w/w), 7.5% (w/w), 8% (w/w), 8.5% (w/w), 9% (w/w), 9.5% (w/w), 10% (w/w), 10.5% (w/w), 11% (w/w), 11.5% (w/w), 12% (w/w), 12.5% (w/w), 13% (w/w), 13.5% (w/w), 14% (w/w), 14.5% (w/w), 15% (w/w), 15.5% (w/w), 16% (w/w), 16.5% (w/w), 17% (w/w), 17.5% (w/w), 18% (w/w), 18.5% (w/w), 19% (w/w), 19.5% (w/w), 20% (w/w), 20.5% (w/w), 21% (w/w), 21.5% (w/w), 22% (w/w), 22.5% (w/w), 23% (w/w), 23.5% (w/w), 24% (w/w), 24.5% (w/w), 또는 25% (w/w)의 농도로 존재한다.
특정 실시양태에서, 디세틸 포스페이트는 막 중 약 10% (w/w) 내지 약 25% (w/w) 범위이다. 다른 실시양태에서, 디세틸 포스페이트는 막 중 약 10% (w/w), 10.5% (w/w), 11% (w/w), 11.5% (w/w), 12% (w/w), 12.5% (w/w), 13% (w/w), 13.5% (w/w), 14% (w/w), 14.5% (w/w), 15% (w/w), 15.5% (w/w), 16% (w/w), 16.5% (w/w), 17% (w/w), 17.5% (w/w), 18% (w/w), 18.5% (w/w), 19% (w/w), 19.5% (w/w), 20% (w/w), 20.5% (w/w), 21% (w/w), 21.5% (w/w), 22% (w/w), 22.5% (w/w), 23% (w/w), 23.5% (w/w), 24% (w/w), 24.5% (w/w), 또는 25% (w/w)의 농도로 존재한다.
특정 실시양태에서, DSPC는 막 중 약 40% (w/w) 내지 약 75% (w/w) 범위이다. 다른 실시양태에서, DSPC는 막 중 약 40% (w/w), 41% (w/w), 42% (w/w), 43% (w/w), 44% (w/w), 45% (w/w), 46% (w/w), 47% (w/w), 48% (w/w), 49% (w/w), 50% (w/w), 51% (w/w), 52% (w/w), 53% (w/w), 54% (w/w), 55% (w/w), 56% (w/w), 57% (w/w), 58% (w/w), 59% (w/w), 60% (w/w), 61% (w/w), 62% (w/w), 63% (w/w), 64% (w/w), 65% (w/w), 66% (w/w), 67% (w/w), 68% (w/w), 69% (w/w), 70% (w/w), 71% (w/w), 72% (w/w), 73% (w/w), 74% (w/w), 또는 75% (w/w)의 농도로 존재한다.
특정 실시양태에서, 간세포 수용체 결합 분자는 막 중 약 0.5% (w/w) 내지 약 10% (w/w) 범위이다. 다른 실시양태에서, 간세포 수용체 결합 분자는 막 중 약 0.5% (w/w), 0.6% (w/w), 0.7% (w/w), 0.8% (w/w), 0.9% (w/w), 1.0% (w/w), 1.1% (w/w), 1.2% (w/w), 1.3% (w/w), 1.4% (w/w), 1.5% (w/w), 1.6% (w/w), 1.7% (w/w), 1.8% (w/w), 1.9% (w/w), 2.0% (w/w), 2.1% (w/w), 2.2% (w/w), 2.3% (w/w), 2.4% (w/w), 2.5% (w/w), 2.6% (w/w), 2.7% (w/w), 2.8% (w/w), 2.9% (w/w), 3.0% (w/w), 3.1% (w/w), 3.2% (w/w), 3.3% (w/w), 3.4% (w/w), 3.5% (w/w), 3.6% (w/w), 3.7% (w/w), 3.8% (w/w), 3.9% (w/w), 4.0% (w/w), 4.5 % (w/w), 5% (w/w), 5.5% (w/w), 6% (w/w), 6.5% (w/w), 7% (w/w), 7.5% (w/w), 8% (w/w), 8.5% (w/w), 9% (w/w), 9.5% (w/w), 또는 10% (w/w)의 농도로 존재한다.
특정 실시양태에서, 막은 안정화제 및 C12-C24 아실 리소포스파티딜콜린으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 막은 C12-C24 아실 리소포스파티딜콜린을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 막은 스테아로일 리소포스파티딜콜린을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 막은 m-크레졸을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 안정화제는 m-크레졸, 벤질 알콜, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 티오메르살, 및 부틸화된 히드록시톨루엔 (2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 안정화제는 막 중 약 10% (w/w) 내지 약 25% (w/w) 범위이다. 다른 실시양태에서, 안정화제는 막 중 약 10% (w/w), 11% (w/w), 12% (w/w), 13% (w/w), 14% (w/w), 15% (w/w), 16% (w/w), 17% (w/w), 18% (w/w), 19% (w/w), 20% (w/w), 21% (w/w), 22% (w/w), 23% (w/w), 24% (w/w), 또는 25% (w/w)의 농도로 존재한다.
특정 실시양태에서, m-크레졸은 막 중 약 10% (w/w) 내지 약 25% (w/w) 범위이다. 다른 실시양태에서, m-크레졸은 막 중 약 10% (w/w), 11% (w/w), 12% (w/w), 13% (w/w), 14% (w/w), 15% (w/w), 16% (w/w), 17% (w/w), 18% (w/w), 19% (w/w), 20% (w/w), 21% (w/w), 22% (w/w), 23% (w/w), 24% (w/w), 또는 25% (w/w)의 농도로 존재한다.
특정 실시양태에서, C12-C24 리소포스파티딜콜린은 막 중 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w) 범위이다. 다른 실시양태에서, C12-C24 리소포스파티딜콜린은 막 중 약 1% (w/w) 내지 약 30% (w/w) 범위이다. 또 다른 실시양태에서, C12-C24 리소포스파티딜콜린은 막 중 약 1% (w/w), 2% (w/w), 3% (w/w), 4% (w/w), 5% (w/w), 6% (w/w), 7% (w/w), 8% (w/w), 9% (w/w), 10% (w/w), 11% (w/w), 12% (w/w), 13% (w/w), 14% (w/w), 15% (w/w), 16% (w/w), 17% (w/w), 18% (w/w), 19% (w/w), 20% (w/w), 21% (w/w), 22% (w/w), 23% (w/w), 24% (w/w), 25% (w/w), 26% (w/w), 27% (w/w), 28% (w/w), 29% (w/w), 또는 30% (w/w)의 농도로 존재한다.
특정 실시양태에서, 스테아로일 리소포스파티딜콜린은 막 중 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w) 범위이다. 다른 실시양태에서, 스테아로일 리소포스파티딜콜린은 막 중 약 1% (w/w) 내지 약 30% (w/w) 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 스테아로일 리소포스파티딜콜린은 막 중 약 1% (w/w), 2% (w/w), 3% (w/w), 4% (w/w), 5% (w/w), 6% (w/w), 7% (w/w), 8% (w/w), 9% (w/w), 10% (w/w), 11% (w/w), 12% (w/w), 13% (w/w), 14% (w/w), 15% (w/w), 16% (w/w), 17% (w/w), 18% (w/w), 19% (w/w), 20% (w/w), 21% (w/w), 22% (w/w), 23% (w/w), 24% (w/w), 25% (w/w), 26% (w/w), 27% (w/w), 28% (w/w), 29% (w/w), 또는 30% (w/w)의 농도로 존재한다.
특정 실시양태에서, 막 중 C12-C24 리소포스파티딜콜린의 양은 막 중 DSPC의 양의 약 1% (w/w) 내지 약 30% (w/w)이다. 또 다른 실시양태에서, 막 중 C12-C24 리소포스파티딜콜린의 양은 막 중 DSPC의 양의 약 1% (w/w), 2% (w/w), 3% (w/w), 4% (w/w), 5% (w/w), 6% (w/w), 7% (w/w), 8% (w/w), 9% (w/w), 5% (w/w), 6% (w/w), 7% (w/w), 8% (w/w), 9% (w/w), 10% (w/w), 11% (w/w), 12% (w/w), 13% (w/w), 14% (w/w), 15% (w/w), 16% (w/w), 17% (w/w), 18% (w/w), 19% (w/w), 20% (w/w), 21% (w/w), 22% (w/w), 23% (w/w), 24% (w/w), 25% (w/w), 26% (w/w), 27% (w/w), 28% (w/w), 29% (w/w), 또는 30% (w/w)이다.
특정 실시양태에서, 막 중 C12-C24 리소포스파티딜콜린의 양은 막 중 DSPC의 양의 약 1 mole% 내지 약 50 mole%이다. 또 다른 실시양태에서, 막 중 C12-C24 리소포스파티딜콜린의 양은 막 중 DSPC의 양의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 mole%이다.
특정 실시양태에서, 막 중 스테아로일 리소포스파티딜콜린의 양은 막 중 DSPC의 양의 약 1% (w/w) 내지 약 30% (w/w)이다. 또 다른 실시양태에서, 막 중 스테아로일 리소포스파티딜콜린의 양은 막 중 DSPC의 양의 약 1% (w/w), 6% (w/w), 7% (w/w), 8% (w/w), 9% (w/w), 10% (w/w), 11% (w/w), 12% (w/w), 13% (w/w), 14% (w/w), 15% (w/w), 16% (w/w), 17% (w/w), 18% (w/w), 19% (w/w), 20% (w/w), 21% (w/w), 22% (w/w), 23% (w/w), 24% (w/w), 25% (w/w), 26% (w/w), 27% (w/w), 28% (w/w), 29% (w/w), 또는 30% (w/w)이다.
특정 실시양태에서, 막 중 스테아로일 리소포스파티딜콜린의 양은 막 중 DSPC의 양의 약 1 mole% 내지 약 50 mole%이다. 또 다른 실시양태에서, 막 중 스테아로일 리소포스파티딜콜린의 양은 막 중 DSPC의 양의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 mole%이다.
특정 실시양태에서, 막은 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE 및 비오틴-X-DHPE로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 막은 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE를 포함한다.
특정 실시양태에서, 막은 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE 및 비오틴-X-DHPE로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 막은 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE를 포함한다.
특정 실시양태에서, 막은 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, 및 비오틴 DHPE 및 비오틴-X-DHPE로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 막은콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, 및 비오틴 DHPE를 포함한다.
특정 실시양태에서, 안정화제는 약 1:1 내지 약 1:30 범위의 막 대 안정화제의 (w/w) 비로 막, 및/또는 어셈블리하여 막을 형성하는 지질 성분 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 존재하는 경우, C12-C24 리소포스파티딜콜린 및 비오틴 DHPE)과 접촉된다. 다른 실시양태에서, 안정화제는 약 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5, 1:5, 1:5.5, 1:6, 1:6.5, 1:7, 1:7.5, 1:8, 1:8.5, 1:9, 1:9.5, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1;22, 1:23, 1:24, 1:25, 1:26, 1:27, 1:28, 1:29 또는 1:30의 막 대 안정화제의 (w/w) 비로 막, 및/또는 어셈블리하여 막을 형성하는 지질 성분과 접촉된다.
특정 실시양태에서, m-크레졸은 약 1:1 내지 약 1:30 범위의 막 대 안정화제의 (w/w) 비로 막, 및/또는 어셈블리하여 막을 형성하는 지질 성분 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 존재하는 경우, C12-C24 리소포스파티딜콜린, 및 비오틴 DHPE)과 접촉된다. 다른 실시양태에서, m-크레졸은 약 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5, 1:5, 1:5.5, 1:6, 1:6.5, 1:7, 1:7.5, 1:8, 1:8.5, 1:9, 1:9.5, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1;22, 1:23, 1:24, 1:25, 1:26, 1:27, 1:28, 1:29 또는 1:30의 막 대 안정화제의 (w/w) 비로 막, 및/또는 어셈블리하여 막을 형성하는 지질 성분과 접촉된다.
특정 실시양태에서, 막은 약 9.4 : 18.1 : 56.8 : 14.1 : 0.0 : 1.5의 % (w/w) 비로 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE를 포함한다.
특정 실시양태에서, 막은 약 9.4 : 18.1 : 56.8 : 14.1 : 1.5의 % (w/w) 비로 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, 및 비오틴 DHPE를 포함한다.
특정 실시양태에서, 막은 약 7.7 : 15.0 : 58.6 : 0.0 : 17.4 : 1.3의 % (w/w) 비로 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE를 포함한다.
특정 실시양태에서, 막은 약 9.3:18.2:71.0:1.5의 % (w/w) 비로 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 및 비오틴 DHPE를 포함한다.
특정 실시양태에서, 막은 약 8.4 : 16.2 : 47.5 : 7.6 : 19.0 : 1.3의 % (w/w) 비로 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE를 포함한다.
특정 실시양태에서, 막은 약 10.4 : 20 : 58.6 : 9.4 : 1.6의 % (w/w) 비로 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, 및 비오틴 DHPE를 포함한다.
특정 실시양태에서, 적어도 하나의 간세포 수용체 결합 분자는 나노입자로부터 바깥으로 연장되어 있다.
본 발명은 본원에 기술되고/거나, 예시된 구축물로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 한다. 오히려, 본 발명은 막을 안정화제 및 C12-C24 아실 리소포스파티딜콜린으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나와 접촉시키는 것인, 리포솜 및 다른 지질 기반 나노입자의 응집을 안정화시키고/거나, 그를 방지하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 접촉은 리포솜 및 다른 지질 기반 나노입자의 응집을 유도하는 막 중 임의의 "유리" 연부를 제거하거나, 또는 최소화시킨다.
특정 실시양태에서, 안정화제는 m-크레졸, 벤질 알콜, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 티오메르살, 및 부틸화된 히드록시톨루엔으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 안정화제, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, m-크레졸은 막 중 약 10% (w/w) 내지 약 25% (w/w) 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 안정화제, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, m-크레졸은 막 중 약 10% (w/w), 11% (w/w), 12% (w/w), 13% (w/w), 14% (w/w), 15% (w/w), 16% (w/w), 17% (w/w), 18% (w/w), 19% (w/w), 20% (w/w), 21% (w/w), 22% (w/w), 23% (w/w), 24% (w/w) 또는 25% (w/w)의 농도로 존재한다.
특정 실시양태에서, C12-C24 리소포스파티딜콜린, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 스테아로일 리소포스파티딜콜린은 막 중 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w) 범위이다. 다른 실시양태에서, C12-C24 리소포스파티딜콜린, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 스테아로일 리소포스파티딜콜린은 막 중 약 1% (w/w) 내지 약 30% (w/w) 범위이다. 또 다른 실시양태에서, C12-C24 리소포스파티딜콜린, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 스테아로일 리소포스파티딜콜린은 막 중 약 1% (w/w), 2% (w/w), 3% (w/w), 4% (w/w), 5% (w/w), 6% (w/w), 7% (w/w), 8% (w/w), 9% (w/w), 10% (w/w), 11% (w/w), 12% (w/w), 13% (w/w), 14% (w/w), 15% (w/w), 16% (w/w), 17% (w/w), 18% (w/w), 19% (w/w), 20% (w/w), 21% (w/w), 22% (w/w), 23% (w/w), 24% (w/w), 25% (w/w), 26% (w/w), 27% (w/w), 28% (w/w), 29% (w/w), 또는 30% (w/w)의 농도로 존재한다.
특정 실시양태에서, 막은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세롤-[3-포스포-rac-(1-글리세롤)], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 양친매성 지질을 포함한다. 다른 실시양태에서, 양친매성 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐)로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것이다.
특정 실시양태에서, 막 중 C12-C24 리소포스파티딜콜린의 양은 막 중 적어도 하나의 양친매성 지질의 양의 약 1% (w/w)-30% (w/w)이다. 또 다른 실시양태에서, 막 중 C12-C24 리소포스파티딜콜린의 양은 막 중 적어도 하나의 양친매성 지질의 양의 약 1% (w/w), 2% (w/w), 3% (w/w), 4% (w/w), 5% (w/w), 6% (w/w), 7% (w/w), 8% (w/w), 9% (w/w), 10% (w/w), 11% (w/w), 12% (w/w), 13% (w/w), 14% (w/w), 15% (w/w), 16% (w/w), 17% (w/w), 18% (w/w), 19% (w/w), 20% (w/w), 21% (w/w), 22% (w/w), 23% (w/w), 24% (w/w), 25% (w/w), 26% (w/w), 27% (w/w), 28% (w/w), 29% (w/w), 또는 30% (w/w)이다.
특정 실시양태에서, 막 중 C12-C24 리소포스파티딜콜린의 양은 막 중 적어도 하나의 양친매성 지질의 양의 약 1 mole% 내지 약 50 mole%이다. 또 다른 실시양태에서, 막 중 C12-C24 리소포스파티딜콜린의 양은 막 중 적어도 하나의 양친매성 지질의 양의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 mole%이다.
특정 실시양태에서, 안정화제, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, m-크레졸은 약 1:1 내지 약 1:30 범위의 (w/w) 비로 막, 및/또는 어셈블리하여 막을 형성하는 지질 성분과 접촉된다. 다른 실시양태에서, 안정화제, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, m-크레졸은 약 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5, 1:5, 1:5.5, 1:6, 1:6.5, 1:7, 1:7.5, 1:8, 1:8.5, 1:9, 1:9.5, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1;22, 1:23, 1:24, 1:25, 1:26, 1:27, 1:28, 1:29 또는 1:30의 (w/w) 비로 막, 및/또는 어셈블리하여 막을 형성하는 지질 성분과 접촉된다.
특정 실시양태에서, 나노입자의 크기는 약 10 nm 내지 약 150 nm 범위이다. 다른 실시양태에서, 나노입자의 크기는 약 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 90 nm, 100 nm, 110 nm, 120 nm, 130 nm, 140 nm 또는 150 nm이다.
특정 실시양태에서, 치료제 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 인슐린)는 나노입자 내에 분산되어 있고/거나, 그 상에 흡착되어 있다. 다른 실시양태에서, 치료제는 나노입자에 공유 결합되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 치료제는 나노입자에 공유 결합되어 있지 않다.
특정 실시양태에서, 치료제는 인슐린, 인슐린 유사체, 아밀린, 인터페론, 부갑상선 호르몬, 칼시토닌, 세로토닌, 세로토닌 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 인간 성장 호르몬, GIP, 항-GIP 모노클로날 항체, 메트포르민, 브로모크립틴, 도파민, 글루카곤 및 GLP-1로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료제는 인슐린이다.
특정 실시양태에서, 나노입자는 나노입자 내에 분산되어 있지 않은 유리 용해된 치료제를 포함하는 수용액 중에 현탁되어 있다.
특정 실시양태에서, 나노입자에 분산되어 있는 인슐린 및 유리 용해된 인슐린은 독립적으로 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 속효성 인슐린, 인슐린 글라르긴, 인슐린 아연, 연장된 인간 인슐린 아연 현탁액, 이소판 인슐린, 인간 완충처리된 속효성 인슐린, 인슐린 글루리신, 재조합 인간 속효성 인슐린, 및 재조합 인간 인슐린 이소판으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 지질은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트는 나노입자 내에 분산되어 있는 치료제에 적어도 부분적으로 결합되어 있다.
특정 실시양태에서, 적어도 하나의 하전된 유기 분자는 나노입자 내에 분산되어 있는 치료제에 결합되어 있다. 다른 실시양태에서, 하전된 유기 분자는 프로타민, 폴리리신, 1:1:1 몰비의 폴리(arg-pro-thr)n, 6:1 몰비의 폴리(DL-Ala-폴리-L-lys) n , 히스톤, 1급 아미노 기를 포함하는 당 중합체, 1급 아미노 기를 포함하는 폴리뉴클레오티드, 카르복실 (COO-) 또는 술프히드랄 (S-) 작용기를 가지는 아미노산 잔기를 포함하는 단백질, 및 산성 중합체 (예컨대, 카르복실 기를 함유하는 당 중합체)로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 나노입자, 및 그를 포함하는 조성물은 그 안에 분산되어 있는 치료제를 간 내 간세포로 전달하는 데 도움을 준다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 유리 치료 약물 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 인슐린) 및 본 발명의 지질 기반 나노입자와 회합되어 있는 치료 약물을 조합하는 유효 용량의 간세포 표적화된 제약 조성물을 포함한다. 유리 치료 약물 및 지질 기반 나노입자와 회합되어 있는 치료 약물의 조합은 생체내에서 발생하는 두 형태의 치료 약물 사이의 동적 평형 프로세스를 생성하여 유리 치료 약물의 호르몬 작용의 수용체 부위로의 이동 제어에 도움을 준다. 인슐린이 치료 약물인 경우, 상기 수용체 부위는 당뇨병 환자의 근육 및 지방 조직이다. 간세포 표적화된 치료 약물은 또한 유리 치료 약물과는 다른 지정된 기간 동안에 걸쳐 환자의 간으로 전달됨으로써, 치료 약물이 나노입자와 회합되어 있는 상태 그대로 유지될 때, 및/또는 유리 치료 약물이 나노입자로부터 방출될 때, 치료 약물의 새로운 약력적학 프로파일을 도입한다. 추가로, 나노입자와 회합되어 있는 치료 약물의 일부는 간으로 표적화된다. 인슐린이 치료 약물인 경우, 생성물의 새로운 약력적학 프로파일은 주변 조직에 기저 인슐린을 제공할 뿐만 아니라, 식사 중 간 포도당 저장 관리를 위해 식사 시간 간 치료 약물 자극을 제공한다. 유리 인슐린은 투여 부위로부터 방출되고, 신체 전역에 걸쳐 분포된다. 지질 기반 나노입자와 회합되어 있는 인슐린은 간으로 전달된다. 나노입자와 회합되어 있는 인슐린의 방출 속도는 유리 인슐린의 투여 부위로부터의 방출 속도와 상이하다. 나노입자와 회합되어 있는 인슐린의 간으로의 표적화된 전달과 조합된, 인슐린 전달의 상기 상이한 방출 속도는 제1형 및 제2형 당뇨병 환자에서 포도당 농도를 정상화시킨다. 특정 실시양태에서, 간세포 표적화된 조성물은 임의의 치료학상 효과적인 인슐린 또는 인슐린 유도체 또는 유사체, 또는 2개 이상의 유형의 인슐린 또는 인슐린 유도체 또는 유사체의 임의 조합을 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가, 원자 번호는 동일하지만, 자연상에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체된 것인 동위 원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 기술된 화합물에 포함시키는 데 적합한 동위 원소의 예로는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 및 35S를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 동위 원소로 표지된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 다른 실시양태에서, 예컨대, 중수소와 같은, 더 무거운 동위 원소로 치환하면, 대사 안정성은 더 크게 증가된다 (예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요건 감소). 또 다른 실시양태에서, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위 원소로 치환하면, 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 토포그래피 (PET) 연구에서 유용하다. 동위 원소로 표지된 화합물은 임의의 적합한 방법에 의해, 또는 다르게 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위 원소로 표지된 시약을 사용하는 프로세스에 의해 제조된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 발색단 또는 형광성 모이어티, 생체발광성 표지, 또는 화학발광성 표지 사용을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다른 수단에 의해 표지된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 산 또는 염기를 형성한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 산 부가 염을 고려한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 염기 부가 염을 고려한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 산 부가 염을 고려한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염기 부가 염을 고려한다. 제약상 허용되는 염이란, 독성, 또는 다르게 생물학적으로 비바람직한 것인 아닌 상기 염기 또는 산의 염을 지칭한다.
적합한 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 탄산, 황산 (술페이트 및 히드로겐 술페이트 포함), 및 인산 (히드로겐 포스페이트 및 디히드로겐 포스페이트 포함)을 포함한다. 적절한 유기산은 지방족, 시클로지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로시클릭, 카르복실릭 및 술포닉 부류의 유기산으로부터 선택될 수 있고, 그 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 말론산, 사카린, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가 염으로는 예를 들어, 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및 전이 금속 염, 예컨대, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 리튬, 및 구리, 철, 및 아연 염을 비롯한, 금속 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가 염으로는 또한 염기성 아민, 예컨대, 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함한다. 상기 염들은 모두 예를 들어, 적절한 산 또는 염기를 상기 화합물과 반응시킴으로써 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 임의의 조성물, 및 조성물을 대상체, 예컨대, 포유동물의 조직에 투여하는 것을 기술하는 사용 설명서를 포함하는 키트를 개시한다. 본 키트는 본 발명의 조성물을 대상체, 예컨대, 포유동물에게 투여하기 이전에 조성물을 용해 또는 현탁시키는 데 적합한 (바람직하게, 멸균) 용매를 포함할 수 있다.
방법
본 발명은 본 발명의 지질 기반 나노입자를 제조하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 방법은 수성 시스템 중에서 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, 양친매성 지질, 및 간세포 수용체 결합 분자를 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 수성 시스템 중에서 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, 양친매성 지질, 간세포 수용체 결합 분자, 및 안정화제 및 스테아로일 리소포스파티딜콜린으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 수성 시스템 중에서 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 및 비오틴-DHPE를 접촉시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 수성 시스템 중에서 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, m-크레졸, 및 비오틴-DHPE를 접촉시키는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 나노입자는 치료제의 부재하에서 형성되고, 여기서, 임의적으로, 나노입자는 적어도 부분적으로 농축, 정제, 또는 단리되고, 여기서, 치료제는 나노입자와 접촉되고, 이로써, 치료제의 적어도 일부는 나노입자 내에 분산되어진다.
특정 실시양태에서, 조성물은, 나노입자 내에 분산되어 있는 치료제의 적어도 일부에 비공유적으로 결합할 수 있고, 치료제를 대사 분해로부터 보호할 수 있는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 처리된다. 다른 실시양태에서, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트는 치료제, 및/또는 나노입자를 구성하는 지질 중 임의의 것에 공유 결합된다.
나노입자를 제조 및/또는 프로세싱 및/또는 정제하는 특정 방법에 관한 추가의 실시양태는 예를 들어, 미국 특허 출원 번호 US20110135725 및 US20090087479 및 PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2018/169954에서 살펴볼 수 있고, 상기 특허 출원은 모두 그의 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
본 발명은 추가로 포유동물에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 치료학상 유효량의 본 발명의 나노입자 및/또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 질환은 당뇨병이고, 치료제는 인슐린을 포함한다.
투여/투여량/제제
본 발명은 또한 제약 조성물 및 그의 사용 방법을 포함한다. 상기 제약 조성물은 임의적으로, 하나 이상의 제약상 허용되는 작용제와 함께 조합하여 (본 발명의 하나 이상의 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있는) 활성 성분을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 조성물은 단독으로, 또는 상가, 보완, 또는 시너지 효과를 일으키기 위해 추가의 화합물과 함께 조합하여 사용될 수 있다.
투여 요법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 줄 수 있다. 치료제는 본원에서 고려되는 질환 또는 장애 발병 이전, 또는 그 이후에 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로, 수회분으로 분할된 투여량 뿐만 아니라, 시차를 두고 제공되는 투여량이 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 용량은 연속 주입될 수 있거나, 또는 볼루스 주사일 수 있거나, 또는 흡입에 의해, 협측으로 및/또는 경구적으로 투여될 수 있다. 추가로, 치료제의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 긴급성에 의해 지시되는 바에 따라 그에 비례하여 증량 또는 감량될 수 있다.
본 발명의 조성물을 환자, 바람직하게, 포유동물, 더욱 바람직하게, 인간에게 투여하는 것은 본원에서 고려되는 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 투여량으로 및 그러한 기간 동안에 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 치료 효과를 달성하는 데 필요한 치료 화합물의 유효량은 예컨대, 환자에서 질환 또는 장애의 상태; 환자의 연령, 성별 및 체중; 및 치료 화합물이 본원에서 고려되는 질환 또는 장애를 치료할 수 있는 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 투여 요법은 조정될 수 있다. 예를 들어, 수회분으로 분할된 용량이 매일 투여될 수 있거나, 또는 용량은 치료 상황의 긴급성에 의해 지시되는 바에 따라 그에 비례하여 감량될 수 있다. 본 발명의 치료 화합물에 대한 유효 용량 범위의 비제한적인 예는 약 1 내지 5,000 mg/kg (체중)/일이다. 당업계의 숙련가는 과도한 실험 없이, 치료 화합물의 유효량에 관한 관련 인자를 연구할 수 있고, 유효 용량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성 없이, 특정 환자, 조성물, 및 투여 모드에 맞는 원하는 치료 반응을 얻는 데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 달라질 수 있다.
특히, 선택되는 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 투여 시간, 화합물 배출률, 치료 지속 기간, 본 화합물과 함께 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 상태 및 이전 병력, 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 인자를 비롯한, 다양한 인자에 의존한다.
당업계의 숙련된 기술을 가지고 있는 의학 박사, 예컨대, 의사 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고, 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 제약 조성물 중에서 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 필요한 수준보다 더 낮은 수준에서 시작하여, 원하는 효과를 달성할 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위해 화합물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 이롭다. 본원에서 사용되는 바, 투여 단위 형태란, 치료하고자 하는 환자를 위한 단위 투여량으로서 적합화된 물리적으로 분리된 단위로서; 각 단위는 요구된 제약 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 치료 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태는 (a) 치료 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과, 및 (b) 본원에서 고려되는 질환 또는 장애 치료를 위한 상기 치료 화합물을 화합/제제화하는 분야에 내재된 제한에 의해 지배되고, 그에 직접적으로 의존한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료학상 유효량의, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 적합한 그의 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있는데, 상기 용매 또는 분산 매질이 나노입자를 유의적으로 파괴시키지 않는 한, 그러하다. 미생물 작용은 각종의 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 막을 수 있다. 다수의 경우에서, 조성물 중에 등장제, 예를 들어, 당, 염화나트륨, 또는 폴리알콜, 예컨대, 만닛톨, 및 소르비톨을 포함하는 것이 바람직하다. 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시킴으로써 주사용 조성물을 장기간 동안 흡수시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 1일 1회 내지 5회 이상인 범위의 투여로 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 매일, 매 2일마다, 매 3일마다 1회 내지 주 1회, 및 매 2주마다 1회를 포함하나, 이에 제한되지 않는 범위의 투여로 환자에게 투여된다. 본 발명의 다양한 조합 조성물의 투여 빈도는 연령, 치료하고자 하는 질환 또는 장애, 성별, 전체적인 건강 상태, 및 다른 인자를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다수의 인자에 의존하여 개체마다 다르다는 것은 당업자에게는 매우 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 임의의 특정 투여 요법 및 정확한 투여량으로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 하고, 임의의 환자에게 투여되는 조성물은 환자에 관한 모든 다른 인자를 고려하여, 주치의에 의해 결정된다.
투여를 위한 본 발명의 화합물은 약 1 ㎍ 내지 약 10,000 mg, 약 20 ㎍ 내지 약 9,500 mg, 약 40 ㎍ 내지 약 9,000 mg, 약 75 ㎍ 내지 약 8,500 mg, 약 150 ㎍ 내지 약 7,500 mg, 약 200 ㎍ 내지 약 7,000 mg, 약 350 ㎍ 내지 약 6,000 mg, 약 500 ㎍ 내지 약 5,000 mg, 약 750 ㎍ 내지 약 4,000 mg, 약 1 mg 내지 약 3,000 mg, 약 10 mg 내지 약 2,500 mg, 약 20 mg 내지 약 2,000 mg, 약 25 mg 내지 약 1,500 mg, 약 30 mg 내지 약 1,000 mg, 약 40 mg 내지 약 900 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 60 mg 내지 약 750 mg, 약 70 mg 내지 약 600 mg, 약 80 mg 내지 약 500 mg, 및 그 사이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 증분값 범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 용량은 약 1 mg 내지 약 2,500 mg이다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물에서 사용되는 본 발명의 화합물의 용량은 약 10,000 mg 미만, 또는 약 8,000 mg 미만, 또는 약 6,000 mg 미만, 또는 약 5,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 제2 화합물의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 그의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 증분값일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 치료학상 유효량의, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 단독으로 또는 제2 제약 작용제와 함께 조합하여 수용하는 용기; 및 본원에서 고려되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 감소시키기 위해 화합물을 사용하는 것에 관한 사용 설명서를 포함하는 패키징된 제약 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 용기는 관심 치료제, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 인슐린 또는 그의 유도체 또는 유사체를 포함하지 않는, 지질 기반 나노입자를 수용한다. 다른 실시양태에서, 용기는 관심 치료제, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 인슐린 또는 그의 유도체 또는 유사체를 포함하는, 지질 기반 나노입자를 수용한다. 또 다른 실시양태에서, 용기는 추가로 관심 치료제, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 인슐린 또는 그의 유도체 또는 유사체를 수용한다.
당뇨병을 치료하는 방법의 비제한적인 예
제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에게 유효량의, 인슐린을 포함하는 본 발명의 나노입자를 투여할 수 있다. 본 조성물이 피하로 투여될 때, 조성물 중 일부는 조성물이 간 및 다른 부위로 수송되는 순환계로 유입된다. 연장된 양친매성 지질은 지질 구축물을 간세포의 수용체에 결합시킨다. 투여된 조성물 중 일부는 생체내 외부 구배에 노출되고, 여기서, 인슈린은 용해된 후, 지질 구축물로부터 이동하여 인슐린을 근육 및 지방 조직으로 공급할 수 있다. 지질 구축물과 함께 그대로 남아있는 인슐린은 간 중 간세포 상의 간세포 결합 수용체로 유도될 수 있는 능력을 유지한다. 그러므로, 상기 특정 지질 구축물로부터 2가지 형태의 인슐린이 생산된다. 생체내 환경에서, 유리 인슐린 및 지질 회합 인슐린이 시간에 의존하는 방식으로 생성된다.
나노입자, 및 그를 포함하는 조성물 투여는 투여가 요구되는 인슐린에 대해 허용되는 투여 모드 중 임의의 모드를 통해 이루어질 수 있다. 상기 방법은 경구, 비경구, 비강 및 다른 전신 또는 에어로졸 형태를 포함한다. 상기 방법은 펌프 전달 시스템을 추가로 포함한다.
본 발명의 나노입자의 경구 투여 후, 이어서, 본 발명의 나노입자와 회합되어 있는 인슐린은 체내 순환계 내로 장 흡수되고, 여기서, 또한 혈액의 생리학적 pH에 노출된다. 나노입자는 간으로 전달될 수 있도록 표적화되고, 이는 본 발명의 나노입자 내의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 존재에 의해 의해 보호된다. 경구 투여의 경우, 보호된 나노입자는 구강을 통과하고, 위를 통해 이동하여 소장으로 이동하며, 여기서, 소장의 알칼리성 pH는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 보호막을 분해한다. 탈보호된 나노입자는 순환계로 흡수된다. 이를 통해 나노입자는 간의 동양 혈관으로 전달될 수 있다. 수용체 결합 분자, 예컨대 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(Cap 비오티닐) 또는 임의의 다른 간세포 특이적 분자는 지질 구축물이 수용체에 결합한 후, 이어서, 간세포에 의해 포식되거나, 또는 세포내이입될 수 있는 수단을 제공한다. 이어서, 인슐린은 나노입자로부터 방출되고, 세포 환경에 접근하였을 때, 당뇨병을 조절하는 작용제로서 작용하는 것과 관련된 그의 지정된 기능을 수행한다.
제1형 또는 제2형 당뇨병 환자는 유효량의, 유리 글라르긴 인슐린 및 나노입자와 회합되어 있는 글라르긴 인슐린의 혼합물을 포함하는 나노입자를 투여받을 수 있다. 글라르긴 인슐린은 다른 형태의 인슐린, 예컨대, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 속효성 인슐린, 인슐린 아연, 연장된 인간 인슐린 아연, 이소판 인슐린, 인간 완충처리된 속효성 인슐린, 인슐린 글루리신, 재조합 인간 속효성 인슐린, 재조합 인간 인슐린 이소판 또는 상기 언급한 인슐린 중 임의의 것의 예비 혼합된 조합, 그의 유도체, 및 상기 언급한 인슐린 중 임의의 것의 조합과 조합될 수 있다. 조성물은 피하 또는 경구 경로에 의해 투여될 수 있다.
조성물이 피하 주사에 의해 환자에게 투여된 후, 주사 부위 계내 생리학적 환경, 유리 인슐린 및 나노입자와 회합되어 있는 인슐린의 형태 및 화학적 구조는 변하기 시작한다. 예를 들어, 유리 글라르긴 인슐린 및 나노입자와 회합되어 있는 글라르긴 인슐린 주변 환경의 pH는 생리학적 매질로 희석된 후, 증가하기 때문에, pH는 글라르긴 인슐린의 등전점에 도달하고, 여기서, 유리 글라르긴 인슐린 및 나노입자와 회합되어 있는 글라르긴 인슐린, 둘 모두에서 엉김, 응집 및 침전 반응이 일어난다. 특정 실시양태에서, 유리 글라르긴 인슐린은 주사시의 가용성 형태에서 그의 등전점 pH 5.8-6.2에 가까운 pH에서 불용성 형태로 변한 후, 이어서, 생리학적 pH에서 가용성 형태로 변한다. 상기 프로세스가 발생하는 속도는 유리 글라르긴 인슐린 및 나노입자와 회합되어 있는 글라르긴 인슐린 사이에서 차이가 난다. 유리 글라르긴 인슐린은 pH 변화 및 희석에 직접적으로 노출된다. 나노입자와 회합되어 있는 글라르긴 인슐린의 작은 pH 변화 및 생리학적 pH에서의 희석에의 노출은 나노입자 중 지질 이중층을 통한 생리학적 유체 또는 매질의 확산을 위해 소요되는 시간에 때문에 지연된다. 지질 구축물로부터의 인슐린 방출의 지연 뿐만 아니라, 나노입자와 회합되어 있는 인슐린 방출의 지연은 그가 생체내에서 생물학적 및 약리학적 반응에 영향을 미치고, 이를 증강시키기 때문에, 본 발명의 특징이 된다.
유리 글라르긴 인슐린 및 나노입자와 회합되어 있는 글라르긴 인슐린을 조합하는 제약 조성물의 경구 투여 후, 이어서, 나노입자와 회합되어 있는 글라르긴 인슐린은 체내 순환계 내로 장 흡수되고, 여기서, 또한 혈액의 생리학적 pH에 노출된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 24시간 투약 요법을 달성하기 위해 장기간 동안에 걸쳐 HDV 글라르긴을 방출하는 지연 방출 매트릭스를 포함한다. 나노입자 모두 또는 그 일부가 간으로 전달된다.
제1형 또는 제2형 당뇨병 환자는 유효량의, 둘 모두가 나노입자와 회합되어 있는 재조합 인간 인슐린 이소판 및 재조합 인간 속효성 인슐린과 함께 유리 재조합 인간 인슐린 이소판 (NPH) + 유리 재조합 인간 속효성 인슐린의 혼합물을 포함하는 간세포 표적화된 조성물을 투여받을 수 있다. 재조합 인간 인슐린 이소판은 다른 형태의 인슐린, 예컨대, 예컨대, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 속효성 인슐린, 인슐린 글라르긴, 인슐린 아연, 연장된 인간 인슐린 아연, 이소판 인슐린, 인간 완충처리된 속효성 인슐린, 인슐린 글루리신, 재조합 인간 속효성 인슐린, 재조합 인간 인슐린 이소판, 또는 그의 임의 (예비 혼합된) 조합과 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 24시간 투약 요법을 달성하기 위해 장기간 동안에 걸쳐 HDV NPH를 방출하는 지연 방출 매트릭스를 포함한다.
유리 재조합 인간 인슐린 이소판 및 나노입자와 회합되어 있는 재조합 인간 인슐린 이소판을 조합하는 제약 조성물의 경구 투여 후, 이어서, 나노입자와 회합되어 있는 재조합 인간 인슐린 이소판은 체내 순환계 내로 장 흡수되고, 여기서, 또한 혈액의 생리학적 pH에 노출된다. 나노입자 모두 또는 그 일부가 간으로 전달되는 반면, 비-HDV 이소판은 일반 순환 내로의 방출을 위해 저속 방출 매트릭스로부터 천천히 흡수된다.
생리학적 희석은 피하 공간 계내에서 또는 순환계 내로의 유입시에 증가하기 때문에, 유리 재조합 인간 인슐린 이소판 및 나노입자와 회합되어 있는 재조합 인간 인슐린 이소판은 pH 7.4의 정상 생리학적 pH 환경에 직면하게 된다. 희석 결과, 유리 재조합 인간 인슐린 이소판은 주사시의 불용성 형태에서 생리학적 pH에서 가용성 형태로 변한다. 가용성 형태에서, 재조합 인간 인슐린 이소판은 신체를 통해 약리학적 반응이 유도될 수 있는 부위로 이동한다. 나노입자와 회합되어 있는 재조합 인간 인슐린 이소판은 가용화되어 유리 재조합 인간 인슐린 이소판 속도보다 더 느린 속도로, 그와는 상이한 속도로 나노입자로부터 방출된다. 이는 나노입자와 회합되어 있는 재조합 인간 인슐린 이소판이 벌크 상 매질과 접촉하기 전에 나노입자의 코어 부피 및 지질 도메인을 횡단하여야 하기 때문이다.
인슐린의 투여량은 치료되는 대상체, 병증의 유형 및 중증도, 투여 방식, 및 처방의의 판단에 따라 달라질 것이다. 관심의 대상이 되는 구체적인 생물학적 활성 물질의 효과적인 투여량 범위는 다양한 인자에 의해 의존하고, 일반적으로 당업계의 숙련가에게 공지되어 있지만, 일부 투여량 가이드라인은 일반적으로 정의될 수 있다. 대부분의 투여 형태의 경우, 나노입자가 수용액 중에 현탁되고, 일반적으로 전체 제제의 4.0% (w/v)를 초과하지 않을 것이다. 특정 실시양태에서, 제제의 약물 성분은 제제의 20% (w/v) 미만이고, 일반적으로, 0.01% (w/v)를 초과할 것이다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 HDV 인슐린은 포함하고, 유리 인슐린은 포함하지 않는다. 상기 경우에서, 조성물 내의 모든 인슐린이 간으로 표적화된다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 HDV 인슐린 및 유리 인슐린 (비-HDV 인슐린)을 포함한다. HDV 인슐린 및 유리 인슐린 사이의 비는 비제한적인 예에서, 약 0.1:99.9, 0.2:99.8, 0.3:99.7, 0.4:99.6, 0.5:99.5, 0.6:99.4, 0.7:99.3, 0.8:99.2, 0.9:99.1, 1:99, 2:98, 3:97, 4:96, 5:95, 6:94, 7:93, 8:92, 9:91, 10:90, 12:88, 14:86, 16:84, 18:82, 20:80, 22:78, 24:76, 25:75, 26:74, 28:72, 30:70, 32:68, 34:66, 36:64, 38:62, 40:60, 42:58, 44:56, 46:54, 48:52, 및/또는 50:50일 수 있다.
0.005% 내지 5% 범위로 활성 성분을 함유하고, 그 나머지는 비독성 담체로 구성된 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다.
상기 제제의 정확한 조성은 해당 약물의 특정 특성에 따라 폭넓게 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 제제는 고 효능 약물의 경우, 0.01% 내지 5%, 및 바람직하게, 0.05% 내지 1%의 활성 성분을 포함하고, 중간 활성 약물의 경우, 2%-4%를 포함한다.
상기 비경구 조성물에 함유된 활성 성분의 비율(%)은 그의 구체적인 성질 뿐만 아니라, 활성 성분의 활성 및 대상체의 요구에 크게 의존한다. 그러나, 용액 중 0.01% 내지 5% 비율(%)의 활성 성분이 이용될 수 있고, 조성물이 고체일 경우, 상기 비율은 더 높을 것이며, 이는 추후에 상기 비율로 희석될 것이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 용액 중 0.2%-2.0%의 활성제를 포함한다.
투여
제제는 통상의 부형제, 즉, 당업계에 공지된, 경구, 비경구, 비강, 정맥내, 피하, 장, 또는 임의의 다른 적합한 투여 모드에 적합한 제약상 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 함께 혼합하여 사용될 수 있다. 제약 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우, 보조제, 예컨대, 활택제, 보존제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향성 물질 등과 혼합될 수 있다. 이는 또한 원하는 경우, 다른 활성제, 예컨대, 다른 진통제와 함께 조합될 수 있다.
본 발명의 조성물 중 임의의 것의 투여 경로는 경구, 비강, 직장, 질내, 비경구, 협측, 설하, 또는 국소를 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위한 화합물 및/또는 조성물은 임의의 적합한 경로에 의한 투여용으로, 예컨대, 경구 또는 비경구, 예를 들어, 경피, 경점막 (예컨대, 설하, 혀, (경)협측, (경)요도, 질 (예컨대, 질경유 및 질주위로), 비강 (비내) 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 경막내, 피하, 근육내, 진피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입, 및 국소 투여용으로 제제화될 수 있다.
적합한 조성물 및 투여 형태로는 예를 들어, 정제, 캡슐, 캐플렛, 환제, 겔 캡, 트로키, 분산제, 현탁제, 액제, 시럽, 과립제, 비드, 경피용 패치, 겔, 분제, 펠릿, 마그마, 로젠지, 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌제, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 건식 분제 또는 흡입용 에어로졸화된 제제, 방광내 투여용 조성물 및 제제 등을 포함한다. 본 발명에서 유용할 수 있는 제조 및 조성물은 본원에 기술된 특정 제제 및 조성물로 제한되지 않는다는 것을 이해하여야 한다.
경구 투여
경구 적용인 경우, 정제, 당의정, 액체 제제, 점적제, 좌제, 또는 캡슐, 캐플렛 및 겔캡이 특히 적합하다. 경구용으로 의도되는 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 정제 제조에 적합한, 불활성, 비독성 제약 부형제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 상기 부형제로는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 락토스; 과립화제 및 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분; 결합제, 예컨대, 전분; 및 활택제, 예컨대, 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 우아한 외관을 위해 또는 활성 성분의 방출을 지연시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 희석제와 함께 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 제약상 허용되는 부형제, 예컨대, 결합제 (예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예컨대, 옥수수 전분, 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 인산칼슘); 활택제 (예컨대, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 또는 실리카); 붕해제 (예컨대, 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤화제 (예컨대, 소듐 라우릴 술페이트)와 함께 종래 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다. 원하는 경우, 정제는 적합한 방법 및 코팅 물질, 예컨대, 컬러콘(Colorcon: 미국 펜실베이니아주 웨스트 포인트)으로부터 이용가능한 OPADRY™ 필름 코팅 시스템 (예컨대, OPADRY™ OY 타입, OYC 타입, 유기 장용 OY-P 타입, 수성 장용 OY-A 타입, OY-PM 타입 및 OPADRY™ 화이트, 32K18400)을 이용하여 코팅될 수 있다. 경구 투여용의 액체 제제는 액제, 시럽 또는 현탁제 형태일 수 있다. 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대, 현탁화제 (예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예컨대, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예컨대, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제 (예컨대, 메틸 또는 프로필 p-히드록시 벤조에이트 또는 소르브산)를 이용하여 종래 수단에 의해 제조될 수 있다.
활성 성분의 출발 분말 또는 다른 미립자 물질을 변형시키기 위한 과립화 기술은 제약 분야에 널리 공지되어 있다. 전형적으로, 분말을 결합제 물질과 혼합하여 더욱 큰 영구적인 자유 유동 응집체 또는 과립으로 만들고, 이는 "과립화"로 지칭된다. 예를 들어, 용매를 사용하는 "습식" 과립화 프로세스는 일반적으로, 분말을 결합제 물질과 조합하고, 습식 과립화된 매스가 형성되도록 하는 조건하에서 물 또는 유기 용매로 습윤화시킨 후, 용매를 증발시켜야 하는 것을 특징으로 한다.
용융 과립화는 일반적으로 본질적으로 첨가되는 물 또는 다른 액체 용매의 부재하에서 분말형 또는 다른 물질의 과립화를 촉진시키기 위해 실온에서 고체 또는 반고체인 (즉, 연화점 또는 용융점 범위가 비교적 낮은) 물질을 사용하는 데 있다. 저용융점 고체는 용융점 범위의 온도로 가열되었을 때, 액화되어 결합제 또는 과립화 매질로서 작용한다. 액화된 고체는 그 자체가 분말형 물질의 표면 상에 확산되어 그와 접촉하게 되고, 냉각시에는 초기 물질이 함께 결합되는 고체 과립화 매스를 형성한다. 이어서, 생성된 용융 과립은 경구 투여 형태 제조를 위해 정제 프레스로 제공될 수 있거나, 또는 캡슐화될 수 있다. 용융 과립화는 고체 분산액 또는 고체 용액을 형성함으로써 활성제 (즉, 약물)의 용해 속도 및 생체이용률을 개선시킨다.
미국 특허 번호 5,169,645에는 유동 특성이 개선된, 직접 압축가능한 왁스 함유 과립제가 개시되어 있다. 과립제는 왁스를 용용물 중에서 특정 유동 개선 첨가제와 함께 혼합한 후, 혼합물을 냉각 및 과립화시킴으로써 수득된다. 특정 실시양태에서, 오직 왁스 그 자체만이 왁스(들) 및 첨가제(들)의 용융 조합물 중에서 용융되고, 다른 경우에서는, 왁스(들) 및 첨가제(들), 둘 모두 용융된다.
본 발명은 또한 하나 이상의, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 방출을 지연시키는 층, 및 질환 또는 장애 치료를 위한 약물을 즉시 방출시키는 추가 층을 포함하는 다층 정제를 포함한다. 왁스/pH-감수성 중합체 믹스를 사용하여, 활성 성분이 확실하게 지연 방출될 수 있게 활성 성분이 포획되어 있는 위 불용성 조성물을 수득할 수 있다.
비경구 투여
비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 주사 또는 주입용으로, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 주입용으로, 또는 볼루스 투약 및/또는 연속 주입식 투여용으로 제제화될 수 있다. 임의적으로, 다른 제제화 작용제, 예컨대, 현탁화제, 안정화제, 및/또는 분산제를 함유하는 오일성 또는 수성 비히클 중 현탁제, 액제, 또는 에멀젼이 사용될 수 있다.
폐 투여
본 발명의 제약 조성물은 협측 강을 통한 폐 투여에 적합한 제제로 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 상기 제제는 활성 성분을 포함하고, 직경이 약 0.5 내지 약 7 ㎛, 및 바람직하게, 약 1 내지 약 6 ㎛인 건식 입자를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 추진제의 스트림이 분말을 분산시키도록 유도될 수 있는 건조 분말 저장소를 포함하는 장치를 사용하거나, 또는 자가-추진 용매/분말-분배 용기, 예컨대, 밀봉된 용기에서 저비등점 추진제 중에 용해되거나, 또는 현탁된 활성 성분을 포함하는 장치를 사용하는 투여의 경우, 건조 분말 형태인 것이 편리하다. 바람직하게, 상기 분말은, 적어도 98중량%의 입자의 직경이 0.5 ㎛ 초과이고, 적어도 95수(number)%의 입자의 직경이 7 ㎛ 미만인 것인 입자를 포함한다. 더욱 바람직하게, 적어도 95중량%의 입자의 직경은 1 나노미터 초과이고, 적어도 90수%의 입자의 직경은 6 ㎛ 미만이다. 건조 분말 조성물은 바람직하게는 예컨대, 당과 같은 고체 미세 분말 희석제를 포함하고, 편리하게는 단위 투약 형태로 제공된다.
저비등점 추진제는 일반적으로 주변 압력에서 65°F 미만의 비등점을 가지는 액체 추진제를 포함한다. 일반적으로, 추진제는 조성물의 50 내지 99.9% (w/w)를 구성할 수 있으며, 활성 성분은 조성물의 0.1 내지 20% (w/w)를 구성할 수 있다. 추진제는 예컨대, 액체 비이온성 또는 고체 음이온성 계면활성제 또는 고체 희석제 (바람직하게, 활성 성분을 포함하는 입자와 동일한 차원의 입자 크기를 갖는 것)와 같은 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
폐 전달용으로 제제화된 본 발명의 제약 조성물은 또한 액제 또는 현탁제의 소적 형태로 활성 성분을 제공할 수 있다. 상기 제제는 활성 성분을 포함하는, 임의적으로, 주사 투여용으로 멸균된, 수성 또는 희석 알콜 액제 또는 현탁제로 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있으며, 편리하게는 임의의 분무 또는 미립자화 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 대상체에게 투여되기 이전에 멸균 여과된다. 상기 제제는 향미제, 예컨대, 사카린 소듐, 휘발성 오일, 완충화제, 계면활성제, 또는 보존제, 예컨대, 메틸히드록시벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 상기 투여 경로에 의해 제공되는 소적은 평균 직경이 바람직하게는 약 0.1 내지 약 200 ㎛ 범위이다.
비내 전달
폐 전달용으로 유용한 본원에 기술된 제제는 또한 본 발명의 제약 조성물을 비내 전달하는 데에도 유용하다.
비내 투여용으로 적합한 또 다른 제제는 활성 성분을 포함하고, 평균 입자가 약 0.2 내지 500 ㎛인 조(coarse) 분말이다. 상기 제제는 호흡 방식, 즉, 비공(nare) 가까이에 유지된 분말의 용기로부터 코를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여된다.
비강 투여에 적합한 제제는 예를 들어, 약 0.1% (w/w) 만큼 적고, 75% (w/w) 만큼 많은 활성 성분을 포함할 수 있으며, 본원에 기술된 추가 성분 중 하나 이상의 것을 추가로 포함할 수 있다.
추가의 투여 형태
본 발명의 추가의 투여 형태는 미국 특허 번호 6,340,475; 6,488,962; 6,451,808; 5,972,389; 5,582,837; 및 5,007,790에 기술되어 있는 것과 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 투여 형태는 또한 미국 특허 출원 번호 20030147952; 20030104062; 20030104053; 20030044466; 20030039688; 및 20020051820에 기술되어 있는 것과 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 투여 형태는 또한 PCT 출원 번호 WO 03/35041; WO 03/35040; WO 03/35029; WO 03/35177; WO 03/35039; WO 02/96404; WO 02/32416; WO 01/97783; WO 01/56544; WO 01/32217; WO 98/55107; WO 98/11879; WO 97/47285; WO 93/18755; 및 WO 90/11757에 기술되어 있는 것과 같은 투여 형태를 포함한다.
방출 조절형 제제 및 약물 전달 시스템
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 제한하는 것은 아니지만, 단기간, 빠른 오프셋형 뿐만 아니라, 방출 조절형 제제, 예를 들어, 지효성 방출, 방출 지연형 및 박동성 방출 제제일 수 있다.
지효성 방출이라는 용어는 그의 통상적인 의미로 약물 제제가 약물을 장기간 동안에 걸쳐 점진적으로 방출하고, 비록 반드시 그러한 것은 아니지만, 장기간 동안에 걸쳐 혈중 약물 수준을 실질적으로 일정하게 유지시킬 수 있는 것을 지칭하는 것으로 사용된다. 상기 기간은 1개월 이상으로 장기간일 수 있고, 볼루스 형태로 투여되는 동일한 양의 작용제의 기간보다는 더욱 장시간의 방출이어야 한다.
지효성 방출을 위해, 조성물은 화합물 및/또는 조성물에 지효성 방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질을 이용하여 제제화될 수 있다. 따라서, 조성물 및/또는 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 조성물은 예를 들어, 주사에 의한 미세입자의 형태로, 또는 이식에 의한 웨이퍼(wafer) 또는 디스크(disc) 형태로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 지효성 방출 제제를 사용하여 단독으로, 또는 또 다른 제약 제제와 함께 조합하여 환자에게 투여된다.
방출 지연형이라는 용어는 그의 통상적인 의미로 약물 제제가 약물 투여 후 얼마간의 지연 후에 약물 방출을 개시하고, 비록 반드시 그러한 것은 아니지만, 약 10분 내지 최대 약 12시간의 지연을 포함할 수 있는 것을 지칭하는 것으로 사용된다.
박동성 방출이라는 용어는 그의 통상적인 의미로 약물 제제가 약물 투여 후 약물의 박동성 혈장 프로파일을 생성하도록 하는 방식으로 약물을 방출하는 지칭하는 것으로 사용된다.
즉시 방출이라는 용어는 그의 통상적인 의미로 약물 제제가 약물 투여 후 즉시 약물을 방출하는 지칭하는 것으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바, 단기간이란 약물 투여 후, 약물 투여 후, 최대 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분, 및 그의 임의의 또는 모든 전체 또는 부분 증분값 및 그를 포함하는 임의 기간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 빠른 오프셋형이란, 약물 투여 후, 최대 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분, 및 그의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 증분값 및 그를 포함하는 임의 기간을 지칭한다.
투약
본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 치료학상 유효량 또는 유효 용량은 환자의 연령, 성별, 및 체중, 환자의 현재 의학적 상태, 및 치료받는 환자에서의 본원에서 고려되는 질환 또는 장애의 진행에 따라 달라진다. 당업자는 상기 인자 및 다른 인자에 의존하여 적절한 투여량을 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 적합한 용량은 약 0.01 mg/일 내지 약 5,000 mg/일, 예컨대, 예컨대 약 0.1 mg/일 내지 약 1,000 mg/일, 예를 들어, 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일, 예컨대, 약 5 mg/일 내지 약 250 mg/일 범위일 수 있다. 용량은 단일 투여량으로 또는 다회 투여량으로, 예를 들어, 1일 1 내지 4회 이상으로 투여될 수 있다. 다회 투여가 사용될 때, 각 투여량은 동일하거나, 또는 상이할 수 있다. 예를 들어, 1 mg/일인 용량은 투약 사이에 약 12시간의 간격을 두고 0.5 mg씩 2개 용량으로 투여될 수 있다.
1일 투약되는 화합물 및/또는 조성물의 양은 비제한적인 예에서, 매일, 격일로, 매 2일마다, 매 3일마다, 매 4일마다, 또는 매 5일마다 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 격일 투여인 경우, 5 mg/일인 용량은 월요일 시작하여 첫 번째 후속 5 mg/일 용량은 수요일 투여되고, 두 번째 후속 5 mg/일 용량은 금요일 투여되는 등 이러한 방식으로 이루어질 수 있다.
환자의 상태가 개선된 경우, 의사 재량에 따라, 본 발명의 억제제의 투여는 임의적으로 계속 제공되거나; 대안적으로, 투여되는 약물의 용량을 일시적으로 감량하거나, 또는 특정 기간 (즉, "휴약기") 동안 일시적으로 중단한다. 휴약기 기간은 임의적으로 2일 내지 1년으로 다양하며, 이는 단지 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일을 포함한다. 휴약기 동안 용량 감소는 단지 예로서, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%를 비롯한, 10%-100%를 포함한다.
일단 환자의 병태가 개선되었다면, 필요할 경우, 유지 용량이 투여된다. 이어서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 그 둘 모두는 바이러스 로드의 함수로서, 개선된 질환이 유지되는 수준으로 감소된다. 특정 실시양태에서, 환자는 증상 및/또는 감염의 임의의 재발시 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 한다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화합물 및/또는 조성물은 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다. "단위 투여 형태"란, 치료받는 환자를 위한 단위 투여량으로서 적합화된 물리적으로 분리된 단위로서, 각 단위는 임의적으로, 적합한 제약 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 단위 투여 형태는 단일의 1일 1회 투약용 또는 1일 다회 투약용 (예컨대, 1일 약 1 내지 4회 이상)일 수 있다. 1일 다회 투약이 사용되는 경우, 단위 투여 형태는 각 용량이 동일하거나, 또는 상이할 수 있다.
상기 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 임의적으로, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 측정되며, 이는 LD50 (집단 중 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50 (집단 중 50%에서 치료학상 효과적인 용량)을 측정하는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량비가 치료 지수이며, 이는 LD50과 ED50 사이의 비로서 표시된다. 세포 배양 검정법 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 임의적으로, 인간에서 사용하기 위해 다양한 투여량으로 제제화하는 데 사용된다. 상기 화합물 및/또는 조성물의 투여량은 바람직하게, 독성이 최소인 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 임의적으로, 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 의존하여 상기 범위 내에 달라질 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가가 통상적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로, 본원에서 사용된 명칭 및 유기 화학 및 단백질 화학 실험 절차는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 통상적으로 이용되는 것들이다.
"하나("a" 및 "an")라는 관사가 본원에서 사용되며, 이는 상기 관사의 문법상의 개체가 하나, 또는 1개 초과 (즉, 적어도 하나)인 것을 지칭한다. 예로서, "한 요소"는 1개의 요소, 또는 1개 초과의 요소를 의미한다.
"A1c" 또는 "A1C" 또는 "HbA1C" 또는 "헤모글로빈(hemoglobin) A1c" 또는 "HBA1C" 또는 "HgbA1c" 또는 "헤모글로빈(haemoglobin) A1c" 또는 "HbA1c" 또는 "Hb1c"라는 용어는 포도당에 공유 결합된 형태의 헤모글로빈을 지칭한다. A1c는 비효소적 당화 경로에서 헤모글로빈의 혈장 포도당에의 노출에 의해 형성된다. A1c는 주로 3개월 동안의 평균 혈장 포도당 농도를 확인하는 데 측정되며, 따라서, 당뇨병에 대한 진단 검사로서 및 당뇨병을 앓는 사람에서 혈당 조절을 위한 사정 검사로서 사용될 수 있다. 전체 헤모글로빈 대비 A1c의 비 (% A1c) (일반적으로 질량/질량으로 측정)는 (1993년 당뇨 관리 및 합병증 시험(Diabetes Control and Complications Trial) 또는 DCCT에 따라) 당뇨병을 진단하는 데 사용되고: 정상인 개체는 5.7% 미만의 A1을 갖고, 당뇨전단계인 개체는 5-7-6.4% A1c을 갖고, 당뇨병을 앓는 개체는 6.5% 초과의 A1c를 갖는다. DCCT % A1c 값은 하기 공식을 사용하여 국제 임상 화학 및 실험실 의학 연맹(IFCC: International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) 단위로 변환될 수 있다:
IFCC HbA1c (mmol/mol) = [DCCT HbA1c (%) - 2.14] x 10.929.
본원에서 사용되는 바, "약"이라는 용어는 당업자에 의해 이해되고, 이는 그가 사용되는 상황에 따라 어느 정도 달라진다. 본원에서 사용되는 바, 측정가능한 값, 예컨대, 양, 시간적 지속 기간 등을 지칭할 때, "약"이라는 용어는 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 더욱 바람직하게, ±5%, 더욱더 바람직하게, ±1%, 및 추가로 더욱 바람직하게, ±0.1%의 변동량을 포함하는 것으로 의도되며, 이는 상기 변동량이 개시된 방법을 수행하는 데 적절하기 때문이다.
본원에서 사용되는 바, "활성 성분"이라는 용어는 대상체에서 치료 효과를 얻기 위해 대상체에게 전달하고자 하는 치료제를 지칭한다. 본 발명에서 고려되는 활성 성분의 비제한적인 예로는 인슐린, 인터페론, 부갑상선 호르몬, 칼시토닌, 세로토닌, 세로토닌 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 인간 성장 호르몬, GIP, 항-GIP 모노클로날 항체, 메트포르민, 브로모크립틴, 도파민, 글루카곤 및/또는 GLP-1이 있다.
"양친매성 지질"이라는 용어는 극성 및 비극성 말단을 가지는 지질 분자를 의미한다.
"수성 매질"이란, 물 또는 완충제 또는 염을 함유하는 물을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "기저 인슐린" 또는 "배경 인슐린"이라는 용어는 혈당 수준이 공복 기간 동안 일정한 수준으로 유지되는 것으로 간주되는 인슐린이다. 따라서, 기저 인슐린은 혈당 수준을 조절하고, 세포가 에너지를 위해 포도당을 흡수할 수 있도록 하기 위해 요구된다. 기저 인슐린은 보통 인슐린에 따라 1일 1회 또는 2회 섭취된다. 기저 인슐린은 비교적 장기간 동안에 걸쳐 작용하는 것을 요구하고, 따라서, 장기 작용성 인슐린 또는 중간 정도의 기간 동안 작용하는 인슐린이다.
본원에서 사용되는 바, "기저 포도당 조절"은 기저 인슐린, 또는 그의 등가물 사용에 의해 제공되는 포도당 조절을 지칭한다.
"생체이용률"이라는 용어는 인슐린이 전신 순환에 도달하고, 작용 부위에서 이용가능하게 되는 비율 및 정도의 척도를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "볼루스 인슐린"이라는 용어는 식사 후 혈당 수준을 조절하기 위해 식사 시간 직전, 그 시점에, 또는 그 직후에 특별히 섭취되는 인슐린을 지칭한다. 볼루스 인슐린은 빠르게 작용하여야 하고, 일반적으로 단기 작용성 인슐린 또는 속효성 인슐린이다.
본원에서 사용되는 바, "볼루스 포도당 조절"이라는 용어는 볼루스 인슐린, 또는 그의 등가물 사용에 의해 제공되는 포도당 조절을 지칭한다.
한 측면에서, 대상체와 관련하여 "공동 투여된" 및 "공동 투여"라는 용어는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 염을, 이 또한 본원에서 고려되는 임의의 질환 또는 장애를 치료할 수 있는 화합물, 및/또는 다른 의학적 병태를 치료하는 데 유용하지만, 그 자체는 본원에서 고려되는 임의의 질환 또는 장애를 유발 또는 촉진시킬 수 있는 화합물과 함께 투여하는 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 공동 투여되는 화합물은 별개로, 또는 단일 치료 접근법의 일부로서 임의 종류의 조합으로 투여된다. 공동 투여되는 화합물은 다양한 고체, 겔, 및 액체 제제하의 고체 및 액체의 혼합물로서, 및 용액으로서 임의 종류의 조합으로 제제화될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "질환"은 대상체가 항상성을 유지할 수 없으며, 질환이 개선되지 않을 경우, 이때, 대상체의 건강은 계속해서 악화되는 것인, 대상체의 건강 상태이다.
본원에서 사용되는 바, 대상체에서 "장애"는 대상체가 항상성을 유지할 수는 있지만, 대상체의 건강 상태가 장애가 없을 때보다는 좋지 않은 대상체의 건강 상태이다. 치료하지 않고 방치할 경우, 장애가 반드시 대상체의 건강 상태를 추가로 감소시키는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바, "ED50"이라는 용어는 제제를 투여받은 대상체에서 최대 효과의 50%를 일으키는 제제의 유효 용량을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 화합물의 "유효량," "치료학상 유효량" 또는 "제약상 유효량"은 화합물을 투여받은 대상체에게 유익한 효과를 제공하는 데 충분한 화합물의 양이다.
"유리 활성 성분" 또는 "유리 치료제"라는 용어는 지질 입자 내에 분산되어 있지 않은 (즉, 지질 입자 막 내에 위치, 그 위에 흡착 및/또는 그에 결합되어 있지 않은) 활성 성분 또는 치료제를 지칭한다.
"글라르긴" 및 "글라르긴 인슐린"이라는 두 용어는 모두 A21번 위치의 아미노산인 아스파라긴이 글리신으로 치환되고, 2개의 아르기닌이 B-쇄의 C-말단에 부가된 것이라는 점에서 인간 인슐린과 상이한 재조합 인간 인슐린 유사체를 지칭한다. 화학적으로는 이는 21A- Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-인간 인슐린이고, 그의 실험식은 C267H404N72O78S6이고, 분자량은 6063이다.
본원에서 사용되는 바, "고인슐린혈증"이라는 용어는 포도당 대비 혈중 순환 인슐린의 수준이 과도한 것인 병태를 지칭한다. 고인슐린혈증은 당뇨병 환자에게 외인성 인슐린을 투여함으로써 유발되는 원치않는 부작용일 수 있고 (따라서, 의인성 고인슐린혈증 형태일 수 있음; 문헌 [Cryer, 2008, Diabetes 57(12):3169-76], [McCrinson & Sherwin, 2010, Diabetes 59(10):2333-9]; [Wang, et al., 2013, J. Diab. & Its Compl. 27(1):70-74] (상기 문헌은 모두 그의 전문이 본원에서 참조로 포함된다) 참조). 상기 병태는 합병증, 예컨대, 대사 질환, 저혈당증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 위험 증가, VLDL 합성 증가 (고중성지질혈증), 고혈압 (인슐린이 세뇨관에 의한 나트륨 저류를 증가시킨다), 관상 동맥 질환 (CAD; 인슐린 증가가 내피 세포를 손상시킨다), 심혈관 질환의 위험 증가, 및/또는 체중 증가 및 기면을 유발할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "사용 설명서"라는 용어는 키트 중 본 발명의 조성물 및/또는 화합물의 유용성을 전달하는 데 사용될 수 있는 간행물, 기록, 다이어그램, 또는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 키트의 사용 설명서는 예를 들어, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 함유하는 용기에 부착될 수 있거나, 또는 화합물 및/또는 조성물을 함유하는 용기와 함께 넣어 운송될 수 있다. 대안적으로, 사용 설명서는 수령자가 사용 설명서 및 화합물을 협동적으로 사용할 수 있도록 하는 의도로 용기와 따로 넣어 운송될 수 있다. 사용 설명서의 전달은 예를 들어, 키트의 유용성을 전달하는 간행물, 또는 임의의 표현 매체의 물리적 전달에 의해 이루어질 수 있거나, 또는 대안적으로, 예를 들어, 컴퓨터에 의한, 예컨대, 전자 우편, 또는 웹사이트로부터의 다운로드와 같은 전자 전송에 의해 달성될 수 있다.
"인슐린"이라는 용어는 천연 또는 재조합 형태의 인슐린, 및 상기 언급한 인슐린의 유도체를 의미한다. 인슐린의 예로는 인슐린 리스프로 (예컨대, 예를 들어, ADMELOG®, 사노피(Sanofi)), 인슐린 아스파르트 (예컨대, 예를 들어, FIASP®, 노보 노르디스크(Novo Nordisk)), 속효성 인슐린, 인슐린 글라르긴 (예컨대, 예를 들어, BASAGLAR®, 릴리(Lilly)), 인슐린 아연, 연장된 인간 인슐린 아연, 이소판 인슐린, 인간 완충처리된 속효성 인슐린, 인슐린 글루리신, 재조합 인간 속효성 인슐린, 및 재조합 인간 인슐린 이소판을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 동물 인슐린, 예컨대, 소 또는 돼지 인슐린도 포함된다.
본원에서 사용되는 바, "의인성"이라는 용어는 임의의 질병이 의학적 검사 또는 치료에 의해 유발되었다는 것을 지칭한다.
"등전점"이라는 용어는 단백질상의 양전하 및 음전하의 농도가 동일하게 되어, 그 결과, 단백질이 0인 순전하를 나타내게 되는 pH를 지칭한다. 등전점에서, 단백질은 거의 완전히 쯔비터 이온의 형태 또는 단백질 형태 사이의 하이브리드로 존재할 것이다. 단백질은 등전점에서 최소한 안정적이며, 이 pH에서 더욱 쉽게 응집 또는 침전된다. 그러나, 이 프로세스는 본질적으로 가역적이기 때문에, 등전점 침전시에 단백질이 변성되지는 않는다.
"지질 구축물"이라는 용어는 개별 지질 분자들이 상호작용하여 지질 구축물의 경계를 정의하는 양극성 지질 막을 생성하는 지질 및/또는 인지질 입자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 생물학적 또는 화학적 프로세스 또는 상태를 "조정"하거나, 또는 상기 프로세스 또는 상태의 "조정"이라는 용어는 생물학적 또는 화학적 프로세스의 정상적인 진행 과정의 변경, 또는 생물학적 또는 화학적 프로세스의 상태의 기존의 상태와 다른 새로운 상태로의 변화를 지칭한다. 예를 들어, 폴리펩티드의 등전점 조정은 폴리펩티드의 등전점을 증가시키는 변화를 포함할 수 있다. 대안적으로, 폴리펩티드의 등전점 조정은 폴리펩티드의 등전점을 감소시키는 변화를 포함할 수 있다.
"비-글라르긴 인슐린"이라는 용어는 글라르긴 인슐린이 아닌 모든 천연 또는 재조합 인슐린을 지칭한다. 상기 용어는 인슐린의 생물학적 활성을 가지는, 인슐린 분자의 단편을 비롯한, 인슐린-유사 모이어티를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "제약 조성물" 또는 "조성물"이라는 용어는 본 발명에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 제약상 허용되는 담체의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 화합물의 대상체에게로의 투여를 용이하게 한다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는"이라는 용어는 물질, 예컨대, 담체 또는 희석제가 본 발명에서 유용한 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 방해하지 않고, 비교적 비독성이라는 것, 즉, 물질이, 바람직하지 못한 생물학적 효과를 유발하지 않거나, 또는 조성물 중에 함유되어 있는 조성물의 성분들 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서, 대상체에게 투여될 수 있다는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 담체"라는 용어는 제약상 허용되는 물질, 조성물, 또는 담체, 예컨대, 본 발명에서 유용한 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 상기 화합물을 대상체 내에서 또는 그에게로 운반 또는 수송하는 데 관여하는, 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산화제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 상기 구축물은 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송된다. 각 담체는 본 발명에서 유용한 화합물을 포함하는, 제제의 다른 성분과 상용성이고, 대상체에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예로서 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대, 글리세린, 소르비톨, 만닛톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충화제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 계면활성제; 알긴산; 발열원 무함유 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충제 용액; 및 제약 제제에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 담체"는 또한 본 발명에서 유용한 화합물의 활성과 상용성을 띠고, 대상체에게 생리적으로 허용가능한, 임의의 모든 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충 활성 화합물 또한 조성물에 포함될 수 있다. "제약상 허용되는 담체"는 본 발명에서 유용한 화합물의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에서 사용되는 제약 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)] (상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 염"이라는 표현은 그의 무기 산, 무기 염기, 유기 산, 무기 염기, 용매화물, 수화물 및 클라트레이트를 비롯한, 제약상 허용되는 비독성 산 및/또는 염기로부터 제조된, 투여되는 화합물의 염을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "예방하다," "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 작용제 또는 화합물의 투여를 개시하는 시점에는 질환 또는 병태와 연관된 증상이 발생하지 않은 대상체에서 상기 증상의 발병을 막거나, 또는 지연시키는 것을 의미한다. 질환, 병태, 및 장애는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바, "특이적으로 결합한다"("specifically bind" 또는 "specifically binds")라는 용어는 제1 분자는 제2 분자 (예컨대, 특정 수용체 또는 효소)에 우선적으로 결합하지만, 반드시 오직 상기 제2 분자에만 결합하여야 하는 것은 아님을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "대상체"는 인간 또는 인간이 아닌 포유동물 또는 조류일 수 있다. 인간이 아닌 포유동물은 예를 들어, 가축 및 애완동물, 예컨대, 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 뮤린 동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바, "치료하다," 치료하는," 및 "치료"라는 용어는 작용제 또는 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체가 경험한 질환 또는 병태의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 의미한다.
본 개시내용 전역에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면은 범위 포맷으로 제시될 수 있다. 범위 포맷으로 기술되는 것은 단지 편의상 및 간략하게 하기 위한 것이며, 본 발명의 범주에 대한 변경이 불가능한 제한으로서 해석되지 않아야 함을 이해하여야 한다. 따라서, 범위로 기술된 것은 모든 가능한 하위 범위 뿐만 아니라, 상기 범위 내의 개별 수치값, 및 적절한 경우, 상기 범위 내의 수치값의 부분 정수도 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 예컨대, 1 내지 6과 같은 범위로 기술된 것은 하위 범위, 예컨대, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등 뿐만 아니라, 상기 범위 내의 개별 수치, 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6도 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위 폭과는 상관없이 적용된다.
당업자는 더 이상 통상적인 실험을 사용하지 않고도 본원에 기술된 구체적인 방법, 실시양태, 청구범위, 및 실시예에 대한 다수의 등가물을 인지하거나, 확인할 수 있을 것이다. 상기 등가물은 본 발명의 범주 내에 포함되고, 여기 첨부된 청구범위에 포괄되는 것으로 간주된다. 당업계에서 인정되는 대안을 사용하고, 더 이상 통상적인 실험을 사용하지 않고도 이루어지는, 예를 들어, 반응 시간, 반응 크기/부피, 및 실험 시약, 예컨대, 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예컨대, 질소 대기, 및 환원제/산화제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 반응 조건에서의 변형은 본 출원의 범주 내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
본원에서 값 및 범위가 제공되는 경우에는 상기 값 및 범위에 의해 포함되는 모든 값 및 범위가 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 상기 범위 내에 포함되는 모든 값 뿐만 아니라, 상기 값의 범위의 상한 또는 하한도 본 출원에 의해 고려된다.
하기 실시예는 추가로 본 발명의 측면을 예시한다. 그러나, 본원에 기술된 본 발명의 교시 또는 개시내용을 어느 방식으로든 제한하지는 않는다.
실험 실시예
이제, 본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 기술된다. 본 실시예는 단지 예시의 목적으로만 제공되며, 본 발명이 어느 방식으로든 본 실시예로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 하고, 오히려 본원에 제공된 교시에 따라 명백해지는 임의의 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
추가 설명 없이, 당업계의 숙련가는 상기 설명과 하기의 예시적인 실시예를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조및 사용할 수 있고, 청구되는 방법을 수행할 수 있을 것으로 간주된다. 그러므로, 하기 실험 실시예는 본 발명의 구체적인 실시양태를 언급하고, 그가 본 개시내용의 나머지 부분을 어느 방식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
이제, 본 실험 실시예에서 제시된 실험에 사용된 물질 및 방법을 기술한다.
실시예 1: 간 지정 식사시 인슐린의 다양한 저혈당 효과 - 제1형 당뇨병 ( T1DM )에서의 6개월 연구
한 측면에서, HDV-I는 인슐린을 간으로 표적화하는, 인지질 매트릭스 중 비오틴을 함유하는 지질 (예컨대 제한하는 것은 아니지만, 비오틴-포스파티딜에탄올아민)을 이용하는 인슐린 효능작용 전달 시스템이다. 간문맥 전달을 모방함으로써, HDV-I의 피하 (SC) 주사는 더 많은 생리적 치료 패러다임을 제공한다. SC HDV-인간 속효성 인슐린 (RHI)을 이용한 치료는 SC RHI와 비교하여 식후 포도당 변동을 감소시킨다. 어떤 이론으로도 제한하고자 하지 않으면서, 임상전 연구에서 HDV-I가 간 포도당 균형에 미치는 평편 용량-반응 효과가 치료를 위한 고정 조합을 뒷받침한다.
본 연구에서는 제1형 당뇨병 (T1DM) 치료에서 인슐린 리스프로 (LIS) 대비로 HDV-인슐린 리스프로 (HDV-L)를 사용하는 것에 대해 사정하였다. 본 연구에서 HDV-L은 1% HDV 결합 LIS 및 99% 비결합 LIS를 함유하였다.
ISLE-1은 26주, 2b상, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 비열등성 시험이었다. 176명의 무작위화된 환자 (HDV-L, n=118; LIS, n=58) 중, 26주째 기준선 A1c로부터의 변화 차이는 +0.09% (95% CI -0.18% 내지 0.35%)였고, 비열등성 (사전에 명시된 한계 0.4%)도 확인되었다. 기준선 A1c는 저혈당증 위험에 미치는 처리군 효과를 변형시켰고 (교호작용 p 값 <0.001), 여기서, A1c가 더 높은 LIS와 비교하였을 때, HDV-L의 경우, 저혈당증의 위험은 더 작지만 (더 낮은 저용량의 인슐린 투약시, A1c 결과는 유사하지만), (A1c 및 인슐린 투약은 유사함에도 불구하고) 더 낮은 A1c에서 반대되는 저혈당증 효과가 나타났다. 어떤 안전 신호도 확인되지 않았다. 본 결과는 T1DM에서 HDV-L의 간 생체분포가 인슐린 효과를 강화시키는 것처럼 보인다는 것을 시사하는 것이다.
a. 디자인 및 방법
디자인 및 참가자
ISLE-1는 인슐린의 1일 다회 주사 (MDI)로 치료된 T1DM에서의 26주, 2b상, 다기관, 무작위, 이중 맹검 시험이었다. 1차 목적은 LIS 대비 HDV-L의 26주 사용시 A1c 비열등성이었다.
주요 포함 기준은 하기와 같았다: 연령 ≥ 18세; ≥12개월 동안 T1D; A1c ≥ 7.0 (≥58 mmol/mol) 내지 ≤10.5% (≤91 mmol/mol); 기저 커버리지를 위해 데테미르 또는 인슐린 글라르긴으로 치료. 주요 배제 기준은 전체 인슐린 용량 ≥ 1.5 IU/kg/일 또는 NPH 인슐린 (기저로서)이었다.
절차
참가자를 2:1 ([HDV-L:LIS)로 무작위화하고, A1c를 스크리닝하여 계층화하였다 (<8.5% [69 mmol/L] 대 ≥8.5%). 연구 약물은 HDV-L (10 ml 시판용 LIS 중 0.8 ml HDV 용액) 및 대조약인 (유사하게 물로 희석된) LIS였다.
HDV-리스프로 또는 대조군 리스프로의 식사시 투약은 식사 15분 전에 이루어졌고, 기저 인슐린을 단일 1일 용량으로, 또는 매 12시간마다 일 2회로 분할된 투약으로 투여하였다.
희석률이 ~10%임을 안 상태에서, 참가자는 그의 현 인슐린 파라미터를 계속 유지하였다. 대상체의 일지와 SMBG 기록에 기초하여 사례 보고서 양식(Case Report Form: CRF) 상에 저혈당증을 기록하고, 연구원은 주관적으로 "경미," "중간," " 중증," 또는 "생명 위협"인 것으로 판단하였다. 5-7일 동안 맹검화된 연속 포도당 모니터링 (CGM) (덱스콤(Dexcom) G4)을 이용하여 기준선, 13주째 및 26주째 포도당을 사정하였다. A1c, 지질, 및 간 효소를 대략 매달 측정하였다. 서브세트에서 간 지방 함량 MRI를 수행하였다.
통계 분석
치료 의도 (ITT) 집단은 연구 치료를 적어도 1회의 투약을 받은 무작위화된 모든 대상체를 포함하였다. 안전 분석은 무작위화된 모든 대상체를 포함하였다. 가정 A1c SD는 0.8%이고, 가정 A1c 처리 차이는 0.4%인, 150명으로 이루어진 샘플 크기는 비열등성 사전에 명시된 0.4% 한계에 대해 99.9%의 검정력을 가졌다. 매회 방문시 치료 의도 (ITT) 코호트 내에서 ANCOVA를 이용하여 평균 A1c 변화를 분석하였다. 사후 하위군 분석 (기준선 A1c <8.5% 대 ≥8.5%)을 수행하였고, 상기 구분점은 사전에 명시된 무작위화 계층에 상응하는 것이었다. 2개의 A1c 하위군 내에서 처리 아암 A1c 비교, % 시간 <54 mg/dL, 볼루스 인슐린, 및 기저 인슐린을 위해 직접 우도 모델을 사용하였다. 처리군 교호작용에 의해 기준선 A1c에 대해 검정하면서, 사이트에 대해 랜덤 효과로서 조정하는 포아송 회귀 모델은 A1c 군 내에서 "중증" 저혈당증 발병률을 비교하였다. 이벤트 수/대상체는 극단 이상치를 설명하는 15에서 절사되었다.
b. 고찰
대상체를 무작위로 HDV-L (n = 118) 또는 LIS (n = 58)로 배정하였다. HDV-L 환자 중 62%는 남성이었고, LIS 환자 중 72%는 남성이었다. 평균 (±SD) 기준선 연령은 46.7±14.4 (HDV-L) 및 44.1±15.7 (LIS)이었다. 평균 (±SD) 기준선 HbA1c는 8.12±0.79 (HDV-L) 및 8.22±0.90 (LIS)이었다.
A1c 기준선에서 26주째로의 평균 변화는 (HDV-L)의 경우, -0.09%이고, (LIS)의 경우, -0.16% (LIS)였고 (추정된 처리 차이 [ETD], HDV-L - LIS: +0.09% [95% CI -0.18 내지 0.35]), HDV-L 비열등성도 확인되었다. 저혈당증 결과 분석시, 기준선 A1c 상태가 "중증" 저혈당증 발병률에 미치는 처리군 효과를 변형시켰고 (교호작용 p 값 <0.001), 여기서, 조절이 잘 이루어지지 않는 경우에는 LIS와 비교하였을 때, HDV-L에서 저혈당증이 더 적었지만, 조절이 더욱 잘 이루어진 경우에는 HDV-L에서 그 위험이 더 높은 것으로 나타났다.
추가 분석은 하위군 (A1c ≥8.5% 대 <8.5%)에 기초하여 이루어졌다. 기준선 A1c ≥8.5%인 HDV-L 처리 대상체는 LIS보다 유의적으로 더 낮은 CRF 기록 발병률의 "중증" 저혈당증을 보였고 (연간 69건 대 97건 이벤트/100명, p=0.03), 26주째 동안의 그의 % 시간 <54 mg/dL (도 1a)은 감소 추세를 보였다 (HDV-L 및 LIS에 대한 중간값은 각각 0.7% 대 2.6%, p=0.09). 반대로, 기준선 A1c <8.5%인 경우, CRF에는 LIS보다 HDV-L인 경우에 "중증" 저혈당증의 발병이 더 높은 것으로 기록되었고 (191건 대 21건, p=0.001), 26주째 동안의 시간 <54 mg/dL (도 1b)은 더 높은 경향을 보였다 (중간값 2.0% 대 0.6%, p=0.16). 보고된 "생명 위협" 이벤트는 없었다.
상기와 같은 다양한 저혈당증 관찰결과를 조사하면서, 인슐린 투약을 분석하였다. A1c ≥8.5%인 대상체는 26주째 두 처리 모두 유사한 A1c 감소를 보였다 (p=0.35) (도 1c). 그러나, HDV-L로 처리된 대상체는 LIS 대상체보다 ~25% 더 적은 볼루스 인슐린으로 A1c 감소를 달성하였고 (각각, 평균 0.29 U*kg-1 *일-1 대 0.38 U*kg-1 *일-1, p=0.02), 연구 종료시 기저 용량은 유사하였다 (평균 0.38 U*kg-1 *일-1 대 0.45 U*kg-1 *일-1, p=0.37) (도 1e). 기준선 A1c <8.5%인 HDV-L 대상체 및 LIS 대상체, 둘 모두 시간 경과에 따른 A1c의 변화는 거의 없는 것으로 나타났고 (도 1d), 종점에서의 볼루스/기저 인슐린 투여량에 있어서도 차이는 없었다 (기저 및 볼루스에 대해 각각 p=0.86 및 0.90) (도 1f).
지질은 연구 전 기간 동안에 걸쳐 거의 안정적으로 그대로 유지되었지만; LIS (7.3 mg/dL) 대비 HDV-L (-6.5 mg/dL)의 경우, 전체 콜레스테롤이 유의적으로 감소된 것으로 관찰되었다 (ETD: HDV-L - LIS: -12.0 mg/dL [95% CI -21.1 대비 -2.9, p=0.01). 5주 및 19주째 간 기능 검사에서는 두 처리군 모두 ALT/AST 및 빌리루빈 수준이 안정적인 것으로 나타났다. MRI로 연구된 21명의 대상체 중 4명은 측정가능한 기준선 간 지방을 보였고; (HDV-L로 처리된) 대상체 1명은 간 기능 장애에 대해서는 어떤 증거도 없이, 측정가능한 간 지방 증가를 보였다 (3.1% 기준선; 11.4% 종점). 처리와 관련된 중증 유해 사례 보고는 없었다.
이는 T1DM에서의 간 표적화 속효성 인슐린 제제의 효능 및 안전성을 입증한 최초의 6개월 연구이다. HDV-L은 A1c 변화에 있어 LIS에 대해 비열등성이었고, 유의적인 전체 콜레스테롤 감소를 보였고, 처리와 관련된 중증 유해 사례는 없었다. 페글리스프로 안전성 결과와 달리 (문헌 [Jacober, et al., 2016, Diabetes Obes Metab. 18(Suppl 2):3-16]), 본 연구에서는 ALT에 있어 군 간 차이는 없는 것으로 나타났다.
특정 실시양태에서, 유리 인슐린 투여보다 HDV-L 투여가 더욱 생리학적인 인슐린 분포를 제공한다. 다른 실시양태에서, SC 용량의 일부를 간으로 직접 전달함으로써 경구 탄수화물의 ~30-60%는 간 글리코겐으로 격리되고, 말초 포도당 노출은 감소되고, 말초 인슐린 노출 감소가 요구된다.
어떤 이론으로도 제한하고자 하지 않으면서, 더 적은 수준으로 조절이 잘 이루어진 HDV-L 대상체는 시간 경과에 따라 HDV-L 용량을 의미있게 변경시키지는 않았지만 (반면, LIS는 ~25%만큼 증가되었다), 처리 사이에 또는 처리 내에서 어떤 A1c의 차이도 없이, LIS와 비교하여 더 적은 CRF 기록된 중증 저혈당증 및 더 적은 시간 <54 mg/dL을 경험하였다. 어떤 이론으로도 제한하고자 하지 않으면서, 조절이 더욱 잘 이루어진 HDV-L 대상체는 인슐린 효력의 기능적 증가를 인식하지 못했고, 그의 인슐린 투약 또는 A1c 결과에 있어서 어떤 차이도 없었음에도 불구하고, 소요 시간 <54 mg/dL은 증가하고, CRF 기록된 저혈당증은 유의적으로 증가하는 경향을 보였다. 조절이 잘 이루어지지 않는 하위군 대 조절이 더욱 잘 이루어진 하위군에서 관찰된, 현저히 다양한 저혈당증 위험 관찰결과 및 상이한 인슐린 용량 조정은, 간을 더욱 잘 포함시키도록 하기 위해 SC 인슐린의 생체분포를 변경시킴으로써 HDV가 높은 A1c 하위군 및 더 낮은 A1c 하위군, 둘 모두에서 인슐린의 기능적 효력을 증가시킨다는 가설에 의해 통일될 수 있다.
글리코겐 보관 증가에 따른 하류 결과는 저혈당증을 중화시키기 위해서는 간 포도당의 이용가능성 개선이어야 하고; 이는 기준선 A1c ≥8.5%일 때, HDV-L인 경우에 발생할 수 있으며, 시간 <54 mg/dL의 (LIS 대비의) 상대적 감소 및 절대적 감소를 보였다 (도 1a). 그에 반해, 더 낮은 A1c 하위군은 HDV-L의 기능적 효력의 증가, 및 절대 저혈당 위험을 제한하는 고혈당 "완충제" 결핍에 기인하여 겉보기상 과량의 인슐린으로 처리되었다.
본 결과는 HDV-L의 것이 LIS에 대해 비열등성이고, 그의 간 표적화된 성분이 인슐린 효과를 강화시킨다는 것을 시사한다. HDV는 리스프로 인슐린에 첨가되었을 때, 식사 시간 포도당을 간으로 분포시키고, 그 결과, 말초 혈당을 저하시킨다. HbA1c >8.5%인, 조절이 잘 이루어지지 않는 T1D 대상체에서, 더욱 우수한 혈당 조절 및 저혈당증 감소가 관찰되었고, 심지어는 연구가 진행됨에 따라 HDV-리스프로 인슐린 용량은 저하된 것으로 나타났다. 그러나, HbA1c <8.5%인, 조절이 더욱 잘 이루어진 대상체에서, 말초 포도당 부하 감소는 저혈당증 발병 및 중증도를 증가시켰고, 이는 그의 기저 (비 HDV) 인슐린 용량을 감소시키지 않는 환자에 기인하는 것으로 간주되었다. 특정 실시양태에서, HDV의 인슐린에의 첨가를 통해 인슐린의 효력은 더 강력해진 것으로 보여지며, 이는 식사 시간 (HDV-리스프로)과 기저 인슐린 투약 사이의 관계 재평가를 필요로 하며, 공복 시간, 특히, 밤사이의 시간을 커버한다.
실시예 2: 펌프 연구
펌프에 의해 투여되었을 때의, 성인 제1형 당뇨병을 치료하는 HDV 리스프로 대 리스프로의 효능을 비교하는 연구를 수행하였다. 연구는 7명의 대상체를 포함하였고, 무작위, 이중 맹검화된 2원 교차 연구였다. 투약 지속 기간은 표준 인슐린으로 3주 x HDV-인슐린으로 3주였고, 여기서, 주입은 표준 시판용 인슐린 펌프로 이루어졌고, 혼합식사 검사가 사용되었으며; 연속 포도당 모니터링은 맹검화된 덱스콤 G4 플래티넘 컨티뉴어스 글루코스 모니터(Dexcom G4 Platinum Continuous Glucose Monitor)를 통해 달성되었다. 기준선 HbA1c는 7.19였고, 종료시 HbA1c는 7.21 (HDV 군의 경우) 및 7.08 (리스프로 군의 경우)이었다.
평균 주간 포도당 값 (2주 동안에 걸친 절대값)은 도 2a에 도시되어 있다. 평균 야간 포도당 (mg/dL)의 2주 절대 변화는 도 2b에 도시되어 있다. 도 2c는 혼합식사 부하 검사에서의 기준선 혈당으로부터의 변화를 도시한 것이다. 연구 결과, 펌프로 HDV-인슐린을 사용하였을 때, 평균 주간 혈당 수준 및 평균 야간 혈당 수준은 감소된 것으로 나타났다.
본 연구는 HDV와 함께 제제화되지 않은 대조군 인슐린과 비교하였을 때, HDV-인슐린이 평균 주간 혈당 수준 및 평균 야간 혈당 수준을 저하시키는 데 있어서 더욱 우수한 결과를 달성한다는 것을 시사하는 것이다 (예를 들어, 도 2b 참조). 특정 실시양태에서, HDV를 포함하지 않은 대조군 인슐린 (유리 인슐린)과 비교하였을 때, 상기 결과는 24시간 동안에 걸쳐 전체 인슐린 수준은 변화시키지 않으면서 수득된다. 다른 실시양태에서, HDV를 포함하지 않은 대조군 인슐린 (유리 인슐린)과 비교하였을 때, 상기 결과는 24시간 동안에 걸쳐 더 낮은 수준의 전체 인슐린을 사용하여 수득된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 HDV-인슐린을 연속 투여함으로써 밤사이 기간 동안 포도당 조절 (기저 포도당 조절)을 우수하게 잘 수행할 수 있다.
실시예 3:
성인 제1형 당뇨병을 치료하는 HDV 리스프로 대 리스프로의 효능을 비교하는 이중 맹검화된, 무작위 연구를 수행하였다. 본 연구는 43명 (1:1) 대상체를 포함하였고 (상기 대상체는 조절이 잘 이루어진 것으로 간주되었고, HbA1c 수준은 7-8%였다), 1일 다회 주사가 진행된, 6주 평행 디자인 연구였다. 기준선 HbA1c는 7.35 (HDV 군) 및 7.39 (리스프로 군)였다. 1차 종점은 포도당이 범위를 벗어난 시간이 2시간 감소되는 것이었다.
도 3a는 1주째에서 6-7주째로의 평균 변화율(%) 면에서, 연속 포도당 모니터링 (CGM)에 의한 적정 혈당 유지 시간을 도시한 것이다. 도 3b는 70 mg/dL 이하 및 54 mg/dL 이하인 포도당 AUC의 평균 변화율(%) 면에서, HDV 리스프로가 저혈당증에 미치는 효과를 도시한 것이다. 도 3c는 6-7주째 동안의 평균 혈당 값의 차이를 도시한 것이다. 본 결과는 평균 주간 포도당 감소 및 저혈당증의 빈도 및 중증도가 감소하는 추세를 나타내며, 이는 전반적으로 당뇨병이 더욱 잘 조절되었음을 의미하는 것이다.
하기 표 1은 실시예 2-3에 대한, HDV가 적정 혈당 유지 시간, 및 목표 혈당 유지 시간(time in target)에 미치는 효과를 예시한 것이다.
실시예 2 실시예 3
적정 혈당 (70-180 mg/dL)유지 시간 1시간 증가 0.78시간 증가*
목표 혈당 (70-140 mg/dL) 유지 시간 1.5시간 증가 0.72시간 증가*
시간 < 54 mg/dL 40% 감소 38% 감소**
면적 < 54 mg/dL 39% 감소 47% 감소***
시간 ≤ 70 mg/dL 24% 감소 22% 감소****
면적 ≤ 70 mg/dL 34% 감소 35% 감소*****
포도당 AUC (MMTT) 30% 감소
(1 시간; 75 g CHO)		 33.5% 감소
(0-5 hr; 100 g CHO)
* 리스프로 군에서는 변화 없음
** 리스프로 군에서는 2% 증가
*** 리스프로 군에서는 7% 증가
**** 리스프로 군에서는 16% 감소
***** 리스프로 군에서는 7% 증가
본원에서 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원, 및 공개문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 본 발명은 구체적인 실시양태를 참조로 하여 개시되었지만, 본 발명의 참된 정신 및 범주로부터 벗어남 없이, 본 발명의 다른 실시양태 및 변형이 당업자에 의해 고안될 수 있다는 것은 자명하다. 첨부된 청구 범위는 상기 실시양태 및 등가 변형 모두를 포함한다고 해석되어야 하는 것으로 의도된다.

Claims (37)

  1. 당뇨병을 앓는 대상체에게 지질 기반 나노입자를 포함하는 조성물을 투여하는 단계로서, 상기 나노입자 내에 인슐린이 분산되어 있는 것인 단계를 포함하는, 당뇨병을 앓는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    여기서, 조성물 중 인슐린의 양은 대상체에서 당뇨병을 치료하기 위해 투여되는 유리 인슐린의 양(free insulin)보다 더 낮고;
    여기서, 투여 결과, 대상체에서 당뇨병을 치료하기 위해 투여되는 유리 인슐린의 양에 의해 제공되는 혈당 조절(glucose control)과 대략적으로 등가이거나, 또는 이보다 우수한 혈당 조절이 이루어지고, 투여는 대상체에서 유의적인 저혈당증을 유발하지 않고;
    여기서, 나노입자는, 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, 양친매성 지질, 및 간세포 수용체 결합 분자를 포함하는 양극성 지질 막에 의해 의해 봉입(enclosing)되어 있고;
    여기서, 양친매성 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세롤-[3-포스포-rac-(1-글리세롤)], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함하고;
    여기서, 적어도 하나의 간세포 수용체 결합 분자는 나노입자로부터 바깥으로 연장되어 있고;
    여기서, 나노입자의 크기는 약 10 nm 내지 약 150 nm 범위인 것인, 당뇨병을 앓는 대상체를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 조성물 중의 인슐린의 양이 대상체에서 유의적인 의인성 고인슐린혈증(significant iatrogenic hyperinsulinemia)을 유발하지 않는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 대상체에서 당뇨병을 치료하기 위해 투여되는 유리 인슐린의 양이 대상체에서 유의적인 의인성 고인슐린혈증을 유발하는 것인 방법.
  4. 대상체에게 지질 기반 나노입자를 포함하는 조성물을 투여하는 단계로서, 상기 나노입자 내에 인슐린이 분산되어 있는 것인 단계를 포함하는, 대상체에게 투여된 인슐린의 분포 부피를 증가시키는 방법으로서,
    여기서, 나노입자는, 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, 양친매성 지질, 및 간세포 수용체 결합 분자를 포함하는 양극성 지질 막에 의해 의해 봉입되어 있고;
    여기서, 양친매성 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세롤-[3-포스포-rac-(1-글리세롤)], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함하고;
    여기서, 적어도 하나의 간세포 수용체 결합 분자는 나노입자로부터 바깥으로 연장되어 있고;
    여기서, 나노입자의 크기는 약 10 nm 내지 약 150 nm 범위인 것인, 대상체에게 투여된 인슐린의 분포 부피를 증가시키는 방법.
  5. 대상체에게 지질 기반 나노입자를 포함하는 조성물을 투여하는 단계로서, 상기 나노입자 내에 인슐린이 분산되어 있는 것인 단계를 포함하는, 인슐린을 투여받는 대상체에서 혈당 조절을 증가 또는 개선시키는 방법으로서,
    여기서, 나노입자는, 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, 양친매성 지질, 및 간세포 수용체 결합 분자를 포함하는 양극성 지질 막에 의해 의해 봉입되어 있고;
    여기서, 양친매성 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세롤-[3-포스포-rac-(1-글리세롤)], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함하고;
    여기서, 적어도 하나의 간세포 수용체 결합 분자는 나노입자로부터 바깥으로 연장되어 있고;
    여기서, 나노입자의 크기는 약 10 nm 내지 약 150 nm 범위인 것인, 인슐린을 투여받는 대상체에서 혈당 조절을 증가 또는 개선시키는 방법.
  6. 대상체에게 지질 기반 나노입자를 포함하는 조성물을 투여하는 단계로서, 상기 나노입자 내에 인슐린이 분산되어 있는 것인 단계를 포함하는, 인슐린을 투여받는 대상체에서 기저 포도당 조절(basal glucose control)을 증가 또는 개선시키는 방법으로서,
    여기서, 나노입자는, 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, 양친매성 지질, 및 간세포 수용체 결합 분자를 포함하는 양극성 지질 막에 의해 의해 봉입되어 있고;
    여기서, 양친매성 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세롤-[3-포스포-rac-(1-글리세롤)], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함하고;
    여기서, 적어도 하나의 간세포 수용체 결합 분자는 나노입자로부터 바깥으로 연장되어 있고;
    여기서, 나노입자의 크기는 약 10 nm 내지 약 150 nm 범위인 것인, 인슐린을 투여받는 대상체에서 기저 포도당 조절을 증가 또는 개선시키는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 인슐린이 볼루스 인슐린(bolus insulin)을 포함하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 대상체가 기저 인슐린을 추가로 투여받는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 기저 인슐린이 지질 기반 나노입자를 포함하는 조성물로 제제화되고, 여기서, 기저 인슐린은 나노입자 내에 분산되어 있고;
    여기서, 나노입자는, 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, 양친매성 지질, 및 간세포 수용체 결합 분자를 포함하는 양극성 지질 막에 의해 의해 봉입되어 있고;
    여기서, 양친매성 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세롤-[3-포스포-rac-(1-글리세롤)], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함하고;
    여기서, 적어도 하나의 간세포 수용체 결합 분자는 나노입자로부터 바깥으로 연장되어 있고;
    여기서, 나노입자의 크기는 약 10 nm 내지 약 150 nm 범위인 것인 방법.
  10. 대상체에게 지질 기반 나노입자를 포함하는 조성물을 연속 방식으로 투여하는 단계로서, 상기 나노입자 내에 인슐린이 분산되어 있는 것인 단계를 포함하는, 인슐린을 투여받는 대상체에서 기저 포도당 조절을 증가 또는 개선시키는 방법으로서,
    여기서, 나노입자는, 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, 양친매성 지질, 및 간세포 수용체 결합 분자를 포함하는 양극성 지질 막에 의해 의해 봉입되어 있고;
    여기서, 양친매성 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세롤-[3-포스포-rac-(1-글리세롤)], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함하고;
    여기서, 적어도 하나의 간세포 수용체 결합 분자는 나노입자로부터 바깥으로 연장되어 있고;
    여기서, 나노입자의 크기는 약 10 nm 내지 약 150 nm 범위인 것인, 인슐린을 투여받는 대상체에서 기저 포도당 조절을 증가 또는 개선시키는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 조성물이 적어도 24시간의 기간 동안에 걸쳐 대상체에게 연속 투여되는 것인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 조성물이 펌프를 사용하여 대상체에게 연속 투여되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준이 8.5% 이상인 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준이 8.5% 미만이고, 임의적으로, 여기서, 대상체의 헤모글로빈 A1c 수준이 6.5% 이상인 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 막이 안정화제 및 스테아로일 리소포스파티딜콜린으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 작용제(agent)를 추가로 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 안정화제가 m-크레졸, 벤질 알콜, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 티오메르살, 및 부틸화된 히드록시톨루엔 (2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 안정화제가 막 중 약 10% (w/w) 내지 약 25% (w/w) 범위인 것인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 스테아로일 리소포스파티딜콜린이 막 중 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w) 범위인 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린이 나노입자에 공유 결합되어 있는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린이 나노입자에 공유 결합되어 있지 않은 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린이 나노입자 내에 분산되어 있지 않은 유리 용해된 인슐린(free dissolved insulin)을 포함하는 수용액 중에 현탁되어 있는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 나노입자에 분산되어 있는 인슐린 및 유리 용해된 인슐린이 독립적으로 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 속효성 인슐린(regular insulin), 인슐린 글라르긴, 인슐린 아연, 연장된 인간 인슐린 아연 현탁액, 이소판 인슐린, 인간 완충처리된 속효성 인슐린, 인슐린 글루리신, 재조합 인간 속효성 인슐린, 재조합 인간 인슐린 이소판, 및 이의 임의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 양친매성 지질이 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐)로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함하는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 간세포 수용체 결합 분자가 비오틴을 포함하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 비오틴을 함유하는 간세포 수용체 결합 분자가 N-히드록시숙신이미드 (NHS) 비오틴; 술포-NHS-비오틴; N-히드록시숙신이미드 장쇄 비오틴; 술포-N-히드록시숙신이미드 장쇄 비오틴; D-비오틴; 비오시틴; 술포-N-히드록시숙신이미드-S-S-비오틴; 비오틴-BMCC; 비오틴-HPDP; 아이오도아세틸-LC-비오틴; 비오틴-히드라지드; 비오틴-LC-히드라지드; 비오시틴 히드라지드; 비오틴 카다베린; 카르복시비오틴; 포토비오틴; ρ-아미노벤조일 비오시틴 트리플루오로아세테이트; ρ-디아조벤조일 비오시틴; 비오틴 DHPE (2,3-디아세톡시프로필 2-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에틸 포스페이트); 비오틴-X-DHPE (2,3-디아세톡시프로필 2-(6-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)헥산아미도) 에틸 포스페이트); 12-((비오티닐)아미노)도데칸산; 12-((비오티닐)아미노)도데칸산 숙신이미딜 에스테르; S-비오티닐 호모시스테인; 비오시틴-X; 비오시틴 x-히드라지드; 비오틴에틸렌디아민; 비오틴-XL; 비오틴-X-에틸렌디아민; 비오틴-XX 히드라지드; 비오틴-XX-SE; 비오틴-XX, SSE; 비오틴-X-카다베린; α-(t-BOC)비오시틴; N-(비오티닐)-N'-(아이오도아세틸) 에틸렌디아민; DNP-X-비오시틴-X-SE; 비오틴-X-히드라지드; 노르비오틴아민 히드로클로라이드; 3-(N-말레이미딜프로피오닐)비오시틴; ARP; 비오틴-1-술폭시드; 비오틴 메틸 에스테르; 비오틴-말레이미드; 비오틴-폴리(에틸렌글리콜) 아민; (+) 비오틴 4-아미도벤조산 나트륨 염; 비오틴 2-N-아세틸아미노-2-데옥시-β-D-글루코피라노시드; 비오틴-α-D-N-아세틸뉴라미니드; 비오틴-α-L-푸코시드; 비오틴 락토-N-비오시드; 비오틴-루이스-A 트리사카라이드; 비오틴-루이스-Y 테트라사카라이드; 비오틴-α-D-만노피라노시드; 및 비오틴 6-O-포스포-α-D-만노피라노시드로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함하는 것인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 비오틴을 함유하는 간세포 수용체 결합 분자가 비오틴 DHPE 및 비오틴-X-DHPE로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함하는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 나노입자 내에 분산되어 있는 치료제에 적어도 부분적으로 결합되어 있는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 추가로 포함하는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 나노입자 내에 분산되어 있는 치료제에 결합된 적어도 하나의 하전된 유기 분자를 추가로 포함하고, 여기서, 하전된 유기 분자는 프로타민, 폴리리신, 1:1:1 몰비의 폴리(arg-pro-thr) n , 6:1 몰비의 폴리(DL-Ala-폴리-L-lys) n , 히스톤, 1급 아미노 기를 포함하는 당 중합체, 1급 아미노 기를 포함하는 폴리뉴클레오티드, 카르복실 (COO-) 또는 술프히드랄 (S-) 작용기를 가지는 아미노산 잔기를 포함하는 단백질, 및 산성 중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 콜레스테롤이 막 중 약 5% (w/w) 내지 약 25% (w/w) 범위인 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 디세틸 포스페이트가 막 중 약 10% (w/w) 내지 약 25% (w/w) 범위인 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, DSPC가 막 중 약 40% (w/w) 내지 약 75% (w/w) 범위인 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 간세포 수용체 결합 분자가 막 중 약 0.5% (w/w) 내지 약 10% (w/w) 범위인 것인 방법.
  33. 제15항에 있어서, 막 중 스테아로일 리소포스파티딜콜린의 양이 막 중 DSPC의 양의 약 5% (w/w)-30% (w/w)인 것인 방법.
  34. 제15항에 있어서, 막이 하기 성분 중 하나를 포함하는 방법:
    (a) 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE 및 비오틴-X-DHPE로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나;
    (b) 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE 및 비오틴-X-DHPE로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나; 및
    (c) 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, 및 비오틴 DHPE 및 비오틴-X-DHPE로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나.
  35. 제15항에 있어서, 막이 콜레스테롤, 디세틸 포스페이트, DSPC, 스테아로일 리소포스파티딜콜린, m-크레졸, 및 비오틴 DHPE를
    (a) 약 9.4 : 18.1 : 56.8 : 14.1 : 0.0 : 1.5;
    (b) 약 7.7 : 15.0 : 58.6 : 0.0 : 17.4 : 1.3; 및
    (c) 약 8.4 : 16.2 : 47.5 : 7.6 : 19.0 : 1.3으로 구성된 군으로부터 선택되는 % (w/w) 비로 포함하는 것인 방법.
  36. 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 당뇨병을 앓는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 앓는 것인 방법.
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